Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-Steroiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein beson deres Verfahren zur Herstellung von :@ 5" @s-3-Oxo-19- -nor-steroiddienen ausgehend von -A', -3-Oxo-19-hydroxy- steroidverbindungen.
Die nach diesem Verfahren erhaltenen Produkte stel len pharmakologisch hochwirksame Verbindungen oder Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen dar. So besitzen die A5(' ',"-3,20-Dioxo-17x-hydroxy-19- -nor-pregnadiene und ihre Ester progestative und anti- ovulatorische Wirkung, während die L\5(' '-3-Oxo-17#- -nor-androstadiene eine anabole und androgene Wirkung ausüben und Derivate der letztgenannten Verbindungen, welche zusätzlich in 17a-Stellung eine Alkylgruppe,
ins besondere eine Äthinylgruppe, aufweisen, auch eine pro aestative Wirkung haben.
Das Verfahren zur Darstellung der -\5" 'e-3-Oxo-19- -nor-steroiddiene gemäss der vorliegenden Anmeldung ist dadurch (,ekennzeichnet, dass man _\', -3-Oxo-steroid- -19-säuren unter neutralen bis schwach basischen Bedin gungen decarboxyliert.
Zur verfahrensgemässen Decarboxylierung werden die ,Ausgangsstoffe in einem geeigneten neutralen Lösungs mittel, wenn erwünscht, unter Zusatz von Basen erwärmt. Als neutrale Lösungsmittel finden Verwendung z.B. ali- phatische, araliphatische und aromatische Kohlenwasser- stoffe, wie z.B. Heptan, Oktan, Dimethylcyclohexan, De- calin, Xylol,
Cumol, p-Cymol und insbesondere Toluol. Die verfahrensgemässe Reaktion kann aber auch in an deren Lösungsmitteln, so z.B. in höher siedenden Äthern, wie z.B. in Dioxan, Methyläthern von Äthylenglykol oder Polyäthylenglykol, in substituierten Benzolen, wie Chlor benzol, Nitrobenzol, Anisol, in Dialkylamiden, wie Di- methylformamid oder Dimethylacetamid,
durchgeführt werden. Die Kohlensäureabspaltung erfolgt meist bei Temperaturen zwischen 90 und 150 C.
Wird die Decarboxylierung in schwach basischem Me dium ausgeführt, so kann man insbesondere tertiäre or ganische Basen, wie z.B. Pyridin, Collidin, Dialkyl, z.B. Dimethylanilin usw., zu den obengenannten Lösungsmit teln zusetzen. Man kann jedoch vorteilhaft die Basen selber als Lösungs- bzw. Suspensionsmittel verwenden. Die Abspaltung von Kohlensäure findet in diesem Falle bei ca. 50 bis 100 C statt.
Schliesslich können die Ausgangsstoffe verfahrensge mäss auch durch Erwärmen ohne Zuhilfenahme eines Lösungs- oder Suspensionsmittels in die .15""@e-3-Oxo- -19-nor-steroide umgewandelt werden.
Die verfahrensgemäss erhaltenen _\5" ),"-3-Oxo-191 -nor-steroiddiene können in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden 1',"'-3-Oxo-19-nor-steroiddienen iso- merisiert werden.
Besonders geeignet für die Isomerisie- rung sind saure Mittel, z.B. Mineralsäuren, wie Halogen wasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Perchlorsäure oder organische Säuren wie Ameisensäure oder p-Toluoisul- fonsäure. Die A'@5-3-Oxo-19-steroiddiene sind ebenfalls pharmakologisch wirksame Verbindungen, so insbeson dere die -\',6-3,20-Dioxo-17x-hydroxy-19-nor-pregnadiene und ihre Ester, z.B. das 17a-Acetat oder 17a-Capronat,
die sich durch eine hohe progestative Wirkung auszeich nen und die A'-s-3-Oxo-17@-hydroxy-19-nor-androstan- verbindungen und ihre in 17x-Stellung alkylierten Deri vate, welche anabol-androgene Wirkung zeigen.
Die zur .Ausführung des beanspruchten Verfahrens nötigen .Ausgangsstoffe können aus entsprechenden 19- -Hydroxy-verbindungen, also aus den -\',5-3-Oxo-19-hy- droxy-steroiden durch Oxydation in 19-Stellung erhalten werden.
Als Oxydationsmittel dienen insbesondere Ver bindungen des VI-wertigen Chroms, wie Chrom-VI- -oxyd, die in einem gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, z. B. Aceton, und vorteilhaft in Anwesenheit starker Säuren. wie Schwefelsäure, zur An wendung gelangen.
Die Oxydation der 19-Hydroxyverbindung zur 19- Säure kann auch stufenweise durchgeführt werden. So liefert die Oxydation mit Chrom-VI-oxyd in Pyridin als Lösungsmittel die neuen -\",'-3,19-Dioxo-steroiddiene. Diese werden z.B. in :Aceton mit Chrom-(VI)-oxyd- Schwefelsäure ebenfalls zu den Steroid-19-säuren oxy diert.
Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren eignen sich -\'-"-3-Oxo-steroid-19-sätiren der Androstan-, Pregnan-. Cholan-, Cholestan-. Spirostan- und Cardano-
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lidreihe, <SEP> welche <SEP> im <SEP> Ringsystem, <SEP> insbesondere <SEP> in <SEP> einer <SEP> oder
<tb> mehreren <SEP> der <SEP> Stellungen <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 4, <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9, <SEP> 11, <SEP> 12, <SEP> 14, <SEP> 15,
<tb> 16, <SEP> 17, <SEP> 20 <SEP> und <SEP> 21 <SEP> weitere <SEP> Substituenten <SEP> aufweisen <SEP> können,
<tb> wie <SEP> freie <SEP> oder <SEP> funktionell <SEP> abgewandelte <SEP> Oxogruppen,
<tb> veresterte <SEP> oder <SEP> verätherte <SEP> Hydroxygruppen, <SEP> Alkyl- <SEP> (z.B.
<tb> Nlethyl-)-Gruppen <SEP> und/oder <SEP> Halogenatome. <SEP> Unter <SEP> funk tionell <SEP> abgewandelten <SEP> Oxogruppen <SEP> werden <SEP> ketalisierte
<tb> oder <SEP> in <SEP> Enolderivate, <SEP> z.B. <SEP> Enoläther <SEP> oder <SEP> Enolester,
<tb> übergeführte <SEP> Oxogruppen <SEP> verstanden. <SEP> Ausserdem <SEP> kön nen <SEP> die <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> zusätzliche <SEP> Doppelbindungen <SEP> z.B.
<tb> in <SEP> Stellung <SEP> 16, <SEP> 17 <SEP> oder <SEP> in <SEP> der <SEP> Seitenkette, <SEP> oder <SEP> auch
<tb> Oxidogruppen <SEP> aufweisen.
<tb>
Besonders <SEP> wichtige <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> sind <SEP> '-3-Oxo -steroid-19-säuren <SEP> der <SEP> Androstan- <SEP> und <SEP> Pregnanreihe, <SEP> z.B.
<tb> :\',6-3,17-Dioxo-androstadien-19-säure, <SEP> ;\'- -3-Oxo- <SEP> 17@ -hydroxy-androstadien-19-säure <SEP> und <SEP> dessen <SEP> 17-Ester, <SEP> wie
<tb> z.B. <SEP> das <SEP> Acetat, <SEP> Propionat, <SEP> Trimethylacetat, <SEP> Phenylpro pionat, <SEP> Decanoat, <SEP> Trifluoacetat <SEP> usw. <SEP> _\'-6-17ü-Hydroxy -17ry-alky1-, <SEP> -17x-alkenyl-17x-alkinyl-androstadien-19 -säuren, <SEP> insbesondere <SEP> die <SEP> 17x-Methyl-, <SEP> 17x-Äthyl-, <SEP> 17a -Isobutyl-. <SEP> 17x-Allyl-, <SEP> 17a-Vinyl-, <SEP> 17a-Äthinyl-, <SEP> 17x-(2 -Methyl)-äthinylverbindungen <SEP> und <SEP> ihre <SEP> Ester.
<SEP> Ebenfalls
<tb> .@', -3,20-Dioxo-pregnadien-19-säure, <SEP> ,'-6-3,20-Dioxo -17a-hydroxy-pregnadien-19-säure <SEP> und <SEP> seine <SEP> 17-Ester <SEP> wie
<tb> das <SEP> Acetat, <SEP> Propionat, <SEP> Butyrat, <SEP> Capronat, <SEP> Decanoat <SEP> usw.
<tb> und <SEP> Alkyläther, <SEP> wie <SEP> z.B. <SEP> der <SEP> 17@-Methyl-, <SEP> Äthyl- <SEP> und
<tb> Benzyl-äther.
<tb>
Die <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> der <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> zu <SEP> verwen denden <SEP> .\"-19-Hydroxy-steroiddiene <SEP> können <SEP> nach <SEP> den
<tb> in <SEP> den <SEP> belgischen <SEP> Patenten <SEP> Nr. <SEP> 606 <SEP> 179 <SEP> vom. <SEP> 15. <SEP> Januar
<tb> 1962, <SEP> Nr. <SEP> 606 <SEP> 180 <SEP> vom <SEP> 15. <SEP> Januar <SEP> 1962 <SEP> und <SEP> Nr. <SEP> 620 <SEP> 225
<tb> vom <SEP> 14. <SEP> Januar <SEP> 1963 <SEP> beschriebenen <SEP> Verfahren <SEP> herge stellt <SEP> werden.
<tb>
Die <SEP> Erfindung <SEP> wird <SEP> in <SEP> den <SEP> nachfolgenden <SEP> Beispielen
<tb> näher <SEP> beschrieben. <SEP> Die <SEP> Temperaturen <SEP> sind <SEP> in <SEP> Celsius graden <SEP> angegeben.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> I</I>
<tb> 470 <SEP> mg <SEP> :\'-6-3,20-Dioxo-17a-acetoxy-19-hydroxy-pre gnadien <SEP> gelöst <SEP> in <SEP> 28 <SEP> ml <SEP> Aceton <SEP> werden <SEP> bei <SEP> 0 <SEP> mit <SEP> 2,8 <SEP> ml
<tb> Lösung <SEP> von <SEP> Chrom-VI-Oxyd <SEP> in <SEP> Schwefelsäure <SEP> versetzt
<tb> (13,26 <SEP> g <SEP> Chrom-VI-Oxyd <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> 11,5 <SEP> ml
<tb> konz. <SEP> Schwefelsäure <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> auffüllen).
<tb> Nach <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> bei <SEP> gleicher <SEP> Temperatur <SEP> werden <SEP> 28 <SEP> g <SEP> Na triumacetat <SEP> in <SEP> 45 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> zugegeben <SEP> und <SEP> die <SEP> Reak tionslösung <SEP> mit <SEP> Benzol <SEP> extrahiert.
<SEP> Die <SEP> nachfolgende <SEP> Auf trennun_ <SEP> in <SEP> neutrale <SEP> und <SEP> saure <SEP> Anteile <SEP> durch <SEP> Ausschüt teln <SEP> mit <SEP> Natriumbicarbonatlösung <SEP> unter <SEP> Eiskühlung, <SEP> An säuern <SEP> der <SEP> basischen <SEP> Auszüge <SEP> mit <SEP> verdünnter <SEP> Schwefel säure <SEP> und <SEP> deren <SEP> Extraktion <SEP> mit <SEP> Äther-Methylenchlorid
<tb> liefert <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Trocknen <SEP> und <SEP> Eindampfen <SEP> der <SEP> entspre chenden <SEP> Lösungen <SEP> neben <SEP> 137 <SEP> mg <SEP> Ausganesmaterial
<tb> 280 <SEP> mg <SEP> \',6-3,20-Dioxo-17x-acetoxy-pregnadien-19-säure.
<tb> Im <SEP> IR.-Spektrum <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> treten <SEP> u.a. <SEP> Absorp tionsbanden <SEP> bei <SEP> 2,86 <SEP> ; <SEP> 5.77 <SEP> Et; <SEP> 6,03 <SEP> 1t; <SEP> 6,19 <SEP> u;
<SEP> 6,30 <SEP> [,;
<tb> 7,03 <SEP> [t; <SEP> 7,40 <SEP> u; <SEP> 8,14 <SEP> f,; <SEP> 8,95 <SEP> t,; <SEP> 9,20 <SEP> 1t; <SEP> 9,54 <SEP> p; <SEP> 10,26 <SEP> 1t
<tb> und <SEP> 11,30 <SEP> 1t <SEP> auf. <SEP> Beim <SEP> langsamen <SEP> Erwärmen <SEP> geht <SEP> die
<tb> Verbindung <SEP> ohne <SEP> zu <SEP> schmelzen, <SEP> unter <SEP> Kohlensäureab spaltung <SEP> in <SEP> das <SEP> ''1'">,6-3,20-Dioxo-17a-acetoxy-pregna dien <SEP> über. <SEP> Im <SEP> auf <SEP> 140 <SEP> vorgeheizten <SEP> Bad <SEP> schmilzt <SEP> das
<tb> Präparat <SEP> unter <SEP> heftiger <SEP> Zersetzung.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> <B><I>1,50</I></B> <SEP> g <SEP> rohe <SEP> :\'-"-3,20-Dioxo-17x-acetoxy-pregnadien -19-säure <SEP> werden <SEP> in <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> Pyridin <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> 40 <SEP> Minu ten <SEP> auf <SEP> 75 <SEP> erwärmt. <SEP> Anschliessend <SEP> destilliert <SEP> man <SEP> das
<tb> Pyridin <SEP> im <SEP> Hochvakuum <SEP> ab, <SEP> nimmt <SEP> den <SEP> Rückstand <SEP> in
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Äther <SEP> auf, <SEP> wäscht <SEP> die <SEP> Lösung <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> Natrium hydrogencarbonatlösung <SEP> neutral, <SEP> trocknet <SEP> und <SEP> dampft <SEP> sie
<tb> im <SEP> Vakuum <SEP> ein. <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> neutrale <SEP> Rohprodukt
<tb> (1.05 <SEP> g) <SEP> wird <SEP> in <SEP> Benzol <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> an <SEP> Silicagel <SEP> chromato _graphiert.
<SEP> Mit <SEP> Benzol-Essigester-(9: <SEP> 1)-Gemisch <SEP> werden
<tb> 460 <SEP> mg <SEP> @#''@@@6-'t,20-Dioxo-177-acetoxy-l9-nor-pre@gna dien <SEP> erhalten. <SEP> Die <SEP> Verbindung <SEP> schmilzt <SEP> nach <SEP> Umkristalli sieren <SEP> aus <SEP> Methylenchlorid-Ä <SEP> ther-Petroläther <SEP> bei <SEP> 163 1 <SEP> < 5. <SEP> [7]-'r, <SEP> = <SEP> 161,4 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,853). <SEP> UV.-Maximum <SEP> bei
<tb> 268 <SEP> mu <SEP> (_ <SEP> = <SEP> 4800).
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Durch <SEP> kurzes <SEP> Erwärmen <SEP> des <SEP> oben <SEP> beschriebenen
<tb> \ <SEP> @""),6-3,?0-Dioxo-17x-acetoxy-19-nor-pregnadiens <SEP> (500
<tb> mg) <SEP> in <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> 66 <SEP> Eiger <SEP> Essigsäure, <SEP> oder <SEP> bereits <SEP> durch <SEP> des sen <SEP> Chromatographie <SEP> an <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das
<tb> ,'- -3,20-Dioxo-177.-acetoxy-19-nor-pregnadien <SEP> vom <SEP> F.
<tb> 227-229 C.
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<I>Beispiel</I>
<tb> 520 <SEP> mg <SEP> \',"-3-Oxo-173-acetoxy-androstadien-19-säure
<tb> werden <SEP> in <SEP> <B>15</B> <SEP> tnl <SEP> Toluol <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> am <SEP> Rück fluss <SEP> gekocht. <SEP> Die <SEP> abgekühlte <SEP> Lösung <SEP> verdünnt <SEP> man <SEP> mit
<tb> <B>100</B> <SEP> ml <SEP> Äther, <SEP> wäscht <SEP> sie <SEP> mit <SEP> Natriumhydrogencarbonat lösung <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> neutral, <SEP> trocknet <SEP> mit <SEP> Natriumsulfat
<tb> und <SEP> dampft <SEP> sie <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ein.
<SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> Roh produkt <SEP> (425 <SEP> mg) <SEP> liefert <SEP> nach <SEP> Chromatographie <SEP> an <SEP> Sili cagel <SEP> 115 <SEP> me <SEP> eines <SEP> Schaumes <SEP> aus <SEP> dem <SEP> durch <SEP> Kristalli sation <SEP> aus <SEP> Äther,..'Petroläther <SEP> reines <SEP> A5f'")@E-3-Oxo-17@ -acetoxy-19-nor-androstadien <SEP> (UV.-Maximum <SEP> bei <SEP> 226 <SEP> mu,
<tb> ,. <SEP> = <SEP> 4 <SEP> 600) <SEP> gewonnen <SEP> wird. <SEP> Durch <SEP> Erwärmen <SEP> mit <SEP> Essig säure <SEP> oder <SEP> Chromatographie <SEP> an <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> wird <SEP> die
<tb> genannte <SEP> Verbindung <SEP> zum <SEP> -14-6-3-Oxo-17@-acetoxy-19 -nor-androstadien <SEP> isomerisiert.
<tb>
Die <SEP> als <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> verwendete <SEP> ,'-6-3-Oxo-17@ -acetoxy-androstadien-19-säure <SEP> wird <SEP> aus <SEP> 19-Hydroxy testosteronacetat <SEP> durch <SEP> Dehydrierung <SEP> zum <SEP> entsprechen den <SEP> A1,9-Dienon <SEP> und <SEP> anschliessende <SEP> Oxydation <SEP> zur <SEP> 19 Säure <SEP> gewonnen.