CH449652A - Procédé de préparation de nouvelles hydroxydiamines - Google Patents

Procédé de préparation de nouvelles hydroxydiamines

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CH449652A
CH449652A CH233761A CH233761A CH449652A CH 449652 A CH449652 A CH 449652A CH 233761 A CH233761 A CH 233761A CH 233761 A CH233761 A CH 233761A CH 449652 A CH449652 A CH 449652A
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mole
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George Wilkinson Raymond
Gordon Shepherd Robert
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American Cyanamid Co
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Description


  



  Procédé de préparation de nouvelles   hydroxydiamines   
 La présente invention concerne la préparation de nouvelles   hydroxydiamines    de formule
EMI1.1     
 dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur,   R2    et   R3    sont identiques ou non et sont des atomes   d'hydro-    gène, des groupes alcoyles inférieurs ou   hydroxy-alcoy-    les inférieurs, R4 est un groupe alcoyle inférieur ou hydroxy-alcoyle,   X est-(CH2) n-,    n étant égal à 2 ou 3, ainsi que celle des sels d'addition non toxiques de ces composés.



   Les groupes alkyle inférieurs appropriés peuvent être par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-prop, yle, isopropyle, n-butyle, etc. Les groupes hydroxy-alkyle inférieurs peuvent être par exemple les groupes   ss-hydroxyéthyle, a-méthyle < -hydroxyéthyle, a-éthyle- ss-hydroxyéthyle, a-n-propyl-ss-hydroxyétyhle, a-isopr      pyl--hydroxyéthylo,    etc. Les nouvelles   hydroxydiami-    nes de formule I ou leurs sels d'addition d'acide non toxiques sont utiles comme ingrédients actifs dans les compositions pour le traitement de la tuberculose.



   Il est bien connu que la tuberculose est une maladie contagieuse qui dure habituellement très longtemps, souvent pendant des années avant la mort ou la guérison.



   Les rechutes sont fréquentes. C'est l'une des causes les plus importantes de l'invalidité prolongée et de la mauvaise santé chronique. Elle est provoquée par les bacilles tubercules Mycobacterium   tuberculosis.    La tuberculose humaine est habituellement provoquée soit par la souche humaine, soit par la souche bovine de bacilles. Les bacilles sont comparativement résistants.



  La tuberculose sattrape habituellement soit par inhalation des gouttelettes de crachats porteurs de germes   frais ou sèches, soit par consommation du lait prove-    nant des vaches tuberculeuses.



   Jusqu'à la découverte de la streptomycine, il était impossible d'attaquer directement les bacilles tubercules. Le traitement était basé sur le repos, la nutrition, l'air frais, les bons repas et la thérapie par effondrement, en d'autres termes, sur la puissance de récupération du corps. La découverte de la streptomycine inaugure une nouvelle ère dans le traitement de la   tubercu-      lose.    La streptomycine, toutefois, présente un certain nombre d'inconvénients gênants, tels que le fait qu'elle n'est pas toujours bien tolérée, et qu'elle doit être administrée par injection. De plus, les bacilles peuvent devenir résistants à la streptomycine de sorte que celle-ci perd de sa valeur thérapeutique. L'acide paraaminosalycilique a également été trouvé comme étant un faible agent   anti-tuberculose.

   Toutefois, lorsqu'il    est utilisé avec la streptomycine, il renforce l'action de celle-ci et retarde l'apparition des souches de bacilles résistants. La   nicotinamide et    la pyrazinamide ont été également essayées, mais ces deux composés présentent également de graves inconvénients.



   Les nouvelles hydroxydiamines substituées de formule I et leurs sels d'addition d'acide non toxiques résultant de la présente invention peuvent être très utiles dans le traitement des infections causées, par les bacilles tubercules, lorsqu'on les administre en quantité comprise dans l'intervalle allant de 10 mg environ à 500 mg environ par kilogramme de poids du patient, par jour. Il est surprenant que le 2,   2'- (éthylènediimi-    no)-di-l-éthanol et le 2, 2,   2',      2'-(éthylènediimino)-tétra-      l-méthanol    connus sont absolument dépourvus de cette activité thérapeutique.



   Les nouveaux composés obtenus selon la présente invention sont an général des solides cristallins blancs, solubles dans l'eau et dans les   alcanols    inférieurs, moins solubles dans l'acétone, le chloroforme, et d'autres matières analogues, et modérément solubles dans l'éther, le benzène, l'éther de pétrole et analogues. Les sels   dichlorhydrates    des nouveaux composés obtenus selon la présente invention sont en général solubles dans l'eau et dans les alkanols chauds et relativement insolubles dans les solvants organiques non polaires, tels que le benzène, l'éther, et analogues.



   Les nouvelles   hydroxydiamines    obtenues selon la présente invention qui sont les ingrédients   thérapeuti-    quement actifs des nouvelles compositions précitées peuvent être administrées soit sous la forme de base libre, soit sous la forme des sels d'addition d'acide non toxiques. Les acides inorganiques qui peuvent être employés pour préparer ces sels d'addition d'acide peuvent être par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, ou nitrique. Les acides organiques qui peuvent être employés pour préparer ces sels d'addition d'acide peuvent être par exemple l'acide benzoique, acétique, tartrique, citrique, lactique, ou para-ami  nosalycilique.   



   Une unité de dosage des nouvelles   hydroxydiami-    nes de formule   I,    ou de leurs sels d'addition d'acide non toxiques comprend de   10 mg    environ à 500 mg environ par kg de poids du patient, par jour. Dans le traitement de la tuberculose, on emploie des unités de dosage telles qu'un total de 0, 6 g à 30 g de   l'hydroxy-    diamine de formule   I,    ou de son sel d'addition d'acide, pour un patient adulte, soit administré par voie orale pendant une période de 24 h.

   L'intervalle préféré pour les patients adultes est de 1, 25 à 10 g de la nouvelle hydroxydiamine de formule I ou de son sel d'addition d'acide pendant une période de 24 h, donné sous la forme d'unités de dosage de 0, 5 à   2 g.    Par exemple, cinq comprimés comprenant chacun 0, 25 g, ou cinq comprimés contenant chacun 2 g peuvent être employés pendant chaque période de   24 h    avec des résultats bénéfiques.



   Une forme préférée d'unité de dosage est un comprimé contenant la nouvelle hydroxydiamine de formule I ou son sel d'addition d'acide non toxique    e    comme ingrédient thérapeutiquement actif. Pour les adultes, ces comprimés peuvent contenir de 0, 5 à 2 g d'hydroxydiamine de formule I ou de son sel d'addition d'acide. Bien entendu, un comprimé rainure de  stiné    à être cassé en unités de dosage telles que   décri-    tes précédemment, ou bien un certain nombre de comprimés à prendre en une seule fois pour constituer une unité de dosage, peut également être employé.

   Une seconde forme préférée d'unité de dosage est une capsule contenant comme ingrédient   thérapeutiquement    actif de 0, 5 à 2 g de la nouvelle hydroxydiamine de formule I ou de son sel d'addition   d'acide.    La capsule peut être du type dur ou mou, et peut être fabriquée en une matière appropriée quelconque pour capsule, qui se désintègre dans les voies digestives pendant une période de 1 à 4 h environ. Les exemples de matière pour capsule sont la gélatine et la   méthylcellulose.   



   Bien entendu, les formes d'unité de dosage des nouvelles   hydroxydiamines    de formule I ou de leurs sels d'addition d'acide non toxiques obtenus selon la présente invention peuvent également contenir des    s    matières inertes ou médicalement actives. Par exemple lorsque la forme d'unité de dosage est un comprimé ou des granulés, elle peut également contenir divers liants diverses charges de remplissage, ou divers diluants solides. Elle peut également contenir diverses matières médicalement actives telles que par exemple l'acide para-aminosalicylique, ou   l'hydrazide    de l'acide isonicotinique. Lorsque la forme d'unité de dosage est une capsule, elle peut contenir en plus des matières du type précité, un véhicule solide tel qu'une huile grasse.

   Indépendamment de la forme de l'unité de dosage, il peut y avoir divers composants aromatisants et divers excipients. Bien entendu, les matières utilisées pour préparer les formes d'unités de dosage doivent être pratiquement pures et pratiquement non toxiques en quantité employée.



   Le procédé selon la présente invention consiste à condenser une ou deux moles de
EMI2.1     
 avec une mole de
EMI2.2     
 dans lesquelles Y est un halogène, un groupe sulfate   (OSOSH) ou sulfonate (SOSH),    m est égal à 2 ou 3, et
B est un groupe hydroxyle qui peut être estérifié avec un acide carboxylique ou éthérifié, et dans ces derniers cas, on libère le groupe hydroxyle.



   La condensation est conduite de préférence dans un solvant inerte et de préférence en présence d'une base inorganique ou organique servant d'accepteur d'acide.



   Les   alkylènediamines à    substitution alcoxy ou alcyloxy peuvent être soumises à l'hydrolyse acide et alcaline respectivement, habituellement sans nécessiter l'isolement du produit intermédiaire.



   Les exemples qui suivent illustrent la préparation.



   Exemple   1   
 N-   [N'-(alpha-méthyl-bêta-hydroxyéthyl)-bêta-ami-      noéthyl]-bêta-méthyl-bêta-aminoéthanol.   



   On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 37, 7 g (0, 50 mole) de   2-amino-l-propanol    et 12, 4 g (0, 125 mole) de   dichlorure    d'éthylène. Au mélange refroidi, on ajoute une solution de 30 g (0, 55 mole) de   méthoxyde    de sodium dans 75 cm3 de méthanol, et le chlorure de sodium précipité est séparé par filtration.



  La distillation donne   llg (49"/o    de la quantité   théori-    que) d'une huile visqueuse jaune : point d'ébullition   150-170  C/0, 2mm.    Ce produit se cristallise dans   1e    récipient et est recristallisé dans   l'éthanol    (6, 8   cm3/g)    pour donner 2, 6 g de base   méso    sous la forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de   137-145  C.   



   La cristallisation fractionnée du filtrat donne une quantité supplémentaire de produit dans lequel   prédo-    mine la base   méso    la base   dl    ne se cristallisant pas facilement. L'addition de HCI   éthanolique    au filtrat suivie d'une cristallisation fractionnée dans du   métha-    nol donne 2 g de dl dichlorhydrate sous la forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 184-186,   5     C.



   La base   méso    est convertie en son dichlorhydrate qui, après recristallisation dans du méthanol, pèse 3, 5 g et a un point de fusion de 201, 5-204,   5     C.



   Exemple 2
 N-   [N'-(alpha-éthyl-bêta-hydroxyéthyl)-betaami-      noéthyl]-bêta-éthyl-bêta-aminoéthanol.   



   A 227   g (2,    55 moles) de   2-amino-l-butanol,    on ajoute 1-00 g   (1    mole) de dichlorure d'éthylène. Le mélange est chauffé au reflux et, au bout de quelques minutes, la réaction exothermique nécessite l'arrêt du chauffage extérieur. Au bout de 10 minutes, le chauffage extérieur est remis en marche pendant 20 minutes supplémentaires. Le mélange chaud est alors versé dans un ballon, avec un lavage au méthanol et une addition de   300 cm3 de méthanol.    On y ajoute avec précaution   84 g    (2, 1 moles) de soude dans   80 cms    d'eau. Le chlorure de sodium précipité est séparé par filtration.

   L'excès de   2-amino-l-butanol distille    sous la forme d'une huile jaune clair à   83-87  CJ13    mm. Le résidu visqueux distille à   165-170     C/0, 6 mm sous la forme d'une huile jaune clair qui tend se solidifier dans le condenseur à air ; rendement : 108 g   (58"/o de    la quantité théorique).



   La recristallisation. par dissolution dans 80   cms      d'éthanol    chaud, addition de   150cm3 environ d'éther      de pétrole (point d'ébullition 90-100  C)    et refroidissement à   5'C pendant une nuit,    donne 64 g de cristaux blancs fondant à 128-132, 5  C. Après recristallisation dans 100 cm3   d'éthanol à 95  /o, on obtient 35 g    de cristaux blancs fondant à 134,   5-136     C et une seconde rÚcolte de 10 g fondant Ó 13,5-134¯C. (Rendement total 45g, 22% de la quantitÚ thÚorique) qui est la base mÚso. Son dichlorhydrate fond Ó 202-203¯C.



   A partir des filtrats éthanoliques, après addition de   130cm3    d'acide chlorhydrique éthanolique 4 N environ et   refroidissirnent,    on obtient 55 g de cristaux blancs fondant à 176,   5-178     C et une seconde récolte de   10g fondant à    171, 5-174,   5     C. C'est le racémate   dl    dichlorhydrate.



   Exemple 3    N-[N'-(isopropyl)-bêta-aminoéthyl]-bêta-éthyl-bêta-
 aminoéthanol.   



   Un mélange de 15, 8 g (0, 1 mole) de chlorhydrate de chlorure de bêta-isopropylaminoéthyle et de 35, 6 g (0, 4 mole) de   2-aminobutanol    est chauffé au reflux pendant 4 heures. L'huile visqueuse refroidie est traitée par   100    cm3 de   NaOH    10 N, et la couche organique est extraite par du benzène. On procède à plusieurs extractions supplémentaires au benzène et les extraits   combi, nés sont séchés sur du Na2CO3    anhydre, puis concentrés et le résidu est distillé. La première fraction recueillie consiste en 2-amino-butanol ayant un point d'ébullition de 80-85  C/15 mm.

   Une distillation plus poussée donne   11 g (rendement 63  /o)    de produit sous la forme d'une huile jaune clair ayant un point d'ébullition de   85-86  C/0,    005 mm.



   Exemple 4    N-éthyl-N-[N'-(isopropyl)-bêta-aminoéthyl]-bêta-
 éthyl-bêta-aminoéthanol.   



   Un mélange de 25 g (0, 21 mole) de   2-éthylamino-   
 1-butanol et de 11, 1 g (0, 07 mole) de chlorhydrate de   chlorure de bêta-isopropylaminoéthyle    est chauffé à
   180  C.    Au bout de 20 minutes de chauffage, une réaction violente   a    lieu et la solution vire au rouge foncé. Le mélange est chauffé au reflux pendant 18 heures supplémentaires, après quoi, le liquide visqueux refroidi est traité par 30   cms    environ de   NaOH    10 N.



  L'huile insoluble est extraite par du benzène, et cette extraction est suivie de plusieurs extractions   successi-    ves de la couche aqueuse par du benzène. Les extraits combinés sont   séchés    sur du   Na2COs    anhydre. La solution benzénique est concentrée et le résidu est distillé sous pression réduite pour éliminer l'excès de 2-éthyl-amino-1-butanol ; point   d'ébullition 75-85  C/   
 15 mm. Une distillation plus poussée à 0, 03 mm donne 7 g de produit désiré sous la forme d'un liquide jaune pâle ayant un point d'ébullition de   82-83  C.   



   Exemple   5       N- [N'- (alpha-6thyl-bêta-hydroxyethyl)-gamma-ami- nopropyl]-bêta-éthyl-bêba-aminoéthanol.   



   20, 2 g (0, 1 mole) de 1,   3-dibromopropane    sont mélangés à 44, 57 g (0, 5 mole) de   2-amino-1-butanol    et dès que l'on chauffe légèrement, une réaction violente a lieu. Des fumées blanches denses sont libérées et la solution incolore vire au rouge foncé. La solution est chauffée pendant 2 heures supplémentaires puis refroidie pour donne un liquide visqueux. Le mélange est neutralisé par traitement par-un excès de   NaOH    10 N et la base insoluble est extraite par de l'acétate   d'é-    thyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont sèches sur du   Na2COs    anhydre.

   L'extrait est concentré et le résidu résultant est distillé sous une pression de 15 mm,   pour-éliminer 1'excès de 2-amino-1-butanol    ; point d'ébullition   80-85  C.    Par distillation plus poussée du résidu, on recueille une huile visqueuse jaune bouillant à   130-170  C/0,    08 mm. L'huile est dissoute dans   l'éthanol    et de l'acide HC1   éthanolique    est ajouté jusqu'à l'obtention   d'un    pH de 1.

   L'addition d'acétone à la solution acide provoque la précipitation de 9, 4 g d'un sel dichlorhydrate qui, après recristallisation dans un mélange à 1 : 4   d'éthanol-acétone,    donne 8, 8 g de cristaux blancs ayant un point de fusion de
 139-142  C auxquels on attribue la configuration   méso.    La concentration de la liqueur-mère acide donne un sel dichlorhydrate gommeux, à bas point de fusion, qui ne peut pas être purifié. Le sel dichlorhydrate est converti en base correspondante par traitement par un excès d'alcali aqueux. Une huile jaune (1, 7 g) est isolée par distillation et présente un point d'ébullition de
   150-170  C/0,    3 mm. Ce produit est probablement le racémate dl.



   Exemple 6    N-éthyl-N-[N'-éthyl-N'-(alpha-éthyl-bêta-hydro-
 xyéthyl)-bêta-aminoéthyl]-bêta-éthyl-bêta-aminoéthanol.   



   Un mélange de 33 g (0, 28 mole) de   2-éthylamino-   
 1-butanol et 13, 2 g (0, 07 mole) de   dibromure      d'éthy-    lène est chauffé au reflux pendant 2 heures avec une réaction initiale violente. Au mélange refroidi, on
 ajoute 30   cm3 de NaOH    10 N et la couche d'huile résultante est extraite par du benzène. Après séchage
   sur du Na2CDo3 anhydre,    le benzène et l'excès de
 2-éthylamino-1-butanol sont chassés par distillation et le résidu (12 g) distille à   90-130  C/0,    02 mm.



   Par   nedistillation,    le produit est obtenu à 125
   140  C/0,    07 mm.



   Exemple 7    N-[N'-(alpha-éthyl-bêta-hydroxyéthyl)-bêta-amino- éthylj-bêta-éthyl-bêta-aminoéthanol   
EMI3.1     
 
 Un mélange de 25 g (0, 068 mole) de   ditosyl-glycol    et 24, 24 g (0, 272 mole) de   2-aminobutanol    est chauffé au reflux pendant 18 heures donnant une huile rouge visqueuse. Les isomères dl (dichlorhydrate), point de fusion 176,   5-178 )    et   méso    (base, point de fusion 132,   5-134 )    du 2,   2'-(éthylènediimino)-di-1-butanol    sont isolés du mélange réactionnel refroidi par un procédé similaire à celui décrit précédemment.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation d'hydroxy-diamines de formule EMI4.1 dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, R2 et R, sont identiques ou non et sont des atomes d'hydrogène, des groupes alcoyles inférieurs ou hydroxy-alcoy- les inférieurs, R4 est un groupe alcoyle inférieur ou hydroxy-alcoyle, X est-(CH2) n-, n étant égal à 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on condense une ou deux moles de EMI4.2 avec une mole de EMI4.3 dans lesquelles Y est un halogène, un groupe sulfate (OSOSH) ou sulfonate (SOgH), m est égal à 2 ou 3, et B est un groupe hydroxyle qui peut être estérifié avec un acide carboxylique ou éthérifié, et dans ces derniers cas,
    on libère le groupe hydroxyle.
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