Verfahren zur Herstellung von neuen araliphatischen Aminen und deren Salzen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen araliphatischen Aminen und deren Salzen, die auf das Herz und den Ilreislauf wir ken.
Es wurde gefunden, dass man araliphatische Amine der Formel I
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worin R, ein Wasserstoff-oder Halogenatom7 R2 einen gegebenenfalls im Phenylkern durch eine niedrigmolekulare AIIcyI-oder Alkoxygruppe substituierten Benzylrest oder einen Cyclopentyl-bzw.
Cyclohexylrest bedeuten und X fur einen Cohlenwasserstoffrest mit 1 oder 2 C-Atomen steht, und deren Salze, erhält, wenn man Aldehyde der Formel II
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worin Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder die Methylengruppe bedeutet, in Gegenwart von l-Phenyl-2-amino-propan reduziert oder mit 1-Phenyl2-amino-propan umsetzt und die Kondensationsprodukte anschliessend reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Als Aldehyde kommen beispielsweise in Frage : α,ss-Diphenylpropionaldehyd, , y-Diphenyl-butyraldehyd,
Phenyl-cyclohexyl-acetaldehyd, ss-Phenyl-ss-cyclohexyl-propionaldehyd, a- (o, m, p)-Chlorphenyl-ss-phenyl-propionaldehyd, /3- (o, m, p)-Chlorphenyl-y-phenyl-butyraldehyd, a- (o, m, p)-Chlorphenyl-fl- (o, m, p)-tolyl-propionaldehyd, ss-(o,m,p)-Chlorphenyl-γ-(o, m, p)-tolyl-butyraldehyd und /3- (o, m, p)-Chlorphenyl-y- (o, m, p)-methoxyphenylbutyraldehyd.
Die Herstellung der Aldehyde kann durch Umlagerung der entsprechenden Diphenyl-dihydroxy-propane bzw.-butane analog der in Chem. Zentralblatt , 1932, II, 3704, angegebenen Vorschrift erfolgen.
Cyclo-alkyl-phenyl-acetaldehyde können aus den entsprechenden Säuren nach Chem. Zentralblatt , 1938, II, 3391, hergestelltwerden.
Die Umsetzung der Aldehyde wird vorzugsweise durch Hydrierung in Gegenwart von 1-Phenyl-2-amino-propan durchgefiihrt. Man reduziert zweckmassig katalytisch mit Hilfe von Metallen der 8. Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise mit Edelmetallen, wie Palladium oder Platin, in Gegenwart von hierfür übli- chen Lösungsmitteln, z. B. wässrigen Alkoholen, Alto- holen oder Wasser. Es können auch Raney-Eatalysato- ren verwendet werden. Ebenso kann man auch mit nascierendem Wasserstoff, z. B. Alumiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam, Lithium-aluminiumhydrid oder mit besonderem Vorteil, speziell bei halogensubstituierten Aldehyden, mit Natriumborhydrid reduzieren. Die Reduktion ist auch elektrolytisch durchfuhrbar.
In manchen Fällen kann es von Vorteil sein, das aus Aldehyd und 1-Phenyl-2-amino-propan erhaltene Kondensationsprodukt zunächst zu isolieren und erst in zweiter Reaktionsstufe zu reduzieren. Die in erster Stufe erfolgende Kondensation gelingt im allgemeinen bereits bei Zimmertemperatur oder mässig erhöhter Temperatur (Dampfbad). Man arbeitet zweckmässig in Gegenwart von indifferenten organischen Lösungsmit- teln, wie Benzol oder Toluol.
Zur Reduktion verwen- det man vorteilhaft eines der bereits genannten Lbsungsmittel und verfährt wie oben angogeben. lSei- spielsweise hann man mit Natriumborhydrid reduzie rein. lDie Yerfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze iibergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht:
Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoff säure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
Als organische Säuren seien beispielsweise genannt :
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, zitronensäure, Acetursäure, Oxäthansulfonsäure und Athylendiamintetraessigsdure. Man kann die Verfah renserzeugnisse auch mit hile von Alkylhalogeniden in entsprechende quaternäre Salze überführen, wenn der ibasische Rest ein tertiäres Stickstoffatom enthält.
Die Verfahrensprodukte weisen eine ausserordent liszh gute Herz-und Kreislaufwirkung auf. So führt z. B. die Verabreichung von 1-Phenyl-2-[1'-phenyl-1,1'cyclohexylpropyl-(3')]-amino-propan im Vergleich am isolierten Kaninchenherzen nach Langendorff bei einmaliger Injektion von nur 2, 5 y zu einer starken Coronal- gefässervweiterung die im Vergleich Zll dem norrnalen unbehandelten Herzen einer Zunahme der Coronar- durchströmung von ca. 50 % entspricht.
Die Verfahrenserzeugnisse sind den bereits bekann- ten Verbindungen ähnlicher Struktur erheblich iiberle- gen, so ist beispielsweise von dem bereits bekannten 1-Phenyl-2-[1',1'-diphenyl-propyl-(3')]-amino-propan die Applikation der doppelten dosis (5 y) erforderlich, wenn eine gleich starke coronargefässerweiternde Wirkung erreicht werden soll.
Beispiel
20, 2 g Phenyl-cyclohexyl-acetaldehyd werden mit 13,5 g 1-Phenyl-2-amino-propan in 50ccm Toluol ge- löst und auf dem lDampfbad erwärmt. Nach Abschei- dung der berechneten Menge Wasser werden 100 ccm Methanol und in Anteilen 1 g NABH,, zugegeben.
Nach 1-stündigem Stehen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wird in wenig Alkohol gelösí und mit der berechneten Venge alkoholischer Maleinsäurelösung versetzt. Nach Zusatz von Ather kristallisiert das Maleinat des l-Phen- yl-2-[1'-phenyl-1'-cyclohexyl(2')]-amino-propans aus, das bei 167-168 C schmilzt (aus Alkohol).
PATENTNASPRUCH
Verfahren zur Hersíellung von neuen araliphati- schen amine der Formel
EMI2.1
worin R, ein lassersoff-oderalogenaoyn, einen gegebenenfalls im Phenylkern durch eine niedrigmolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppe substituierten Benzylresí oder einen Cyclopentyl-oder Cyclohexylrest bedeuten und X für einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 oder 2 C-Atomen steht dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der Formel
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worin Y eine Kohlesntoff-Kohlenstoff-Bindung oder die Methylengruppe bedeutet,
in Gegenwart von 1-Phenyl-2-amino-propan reduziert oder mit l-lPhenyl- 2-aminopropan umsetzt und die Kondensationspro- dukte anschliessend reduziert.
Process for the production of new araliphatic amines and their salts
The invention relates to a process for the preparation of new araliphatic amines and their salts, which we ken on the heart and the circulatory system.
It has been found that araliphatic amines of the formula I
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wherein R, a hydrogen or halogen atom, R2 is a benzyl radical optionally substituted in the phenyl nucleus by a low molecular weight alkyl or alkoxy group, or a cyclopentyl or.
Cyclohexyl radical and X stands for a hydrocarbon radical with 1 or 2 carbon atoms, and their salts are obtained when aldehydes of the formula II
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wherein Y denotes a carbon-carbon bond or the methylene group, reduced in the presence of l-phenyl-2-aminopropane or reacted with 1-phenyl2-aminopropane and the condensation products then reduced and, if appropriate, the basic compounds obtained with inorganic or organic acids converted into the corresponding salts.
As aldehydes, for example: α, β-diphenylpropionaldehyde,, γ-diphenyl-butyraldehyde,
Phenyl-cyclohexyl-acetaldehyde, ss-phenyl-ss-cyclohexyl-propionaldehyde, a- (o, m, p) -chlorophenyl-ss-phenyl-propionaldehyde, / 3- (o, m, p) -chlorophenyl-y-phenyl -butyraldehyde, a- (o, m, p) -chlorophenyl-fl- (o, m, p) -tolyl-propionaldehyde, ss- (o, m, p) -chlorophenyl- γ- (o, m, p ) -tolyl-butyraldehyde and / 3- (o, m, p) -chlorophenyl-y- (o, m, p) -methoxyphenylbutyraldehyde.
The aldehydes can be prepared by rearrangement of the corresponding diphenyl-dihydroxy-propanes or -butanes analogously to the instructions given in Chem. Zentralblatt, 1932, II, 3704.
Cyclo-alkyl-phenyl-acetaldehydes can be prepared from the corresponding acids according to Chem. Zentralblatt, 1938, II, 3391.
The reaction of the aldehydes is preferably carried out by hydrogenation in the presence of 1-phenyl-2-aminopropane. It is expedient to reduce catalytically with the help of metals of group 8 of the periodic table, preferably with noble metals such as palladium or platinum, in the presence of solvents customary for this purpose, e.g. B. aqueous alcohols, Alto fetch or water. Raney catalysts can also be used. You can also use nascent hydrogen, e.g. B. aluminum amalgam and alcohol, sodium amalgam, lithium aluminum hydride or, with particular advantage, especially in the case of halogen-substituted aldehydes, reduce with sodium borohydride. The reduction can also be carried out electrolytically.
In some cases it can be advantageous to first isolate the condensation product obtained from aldehyde and 1-phenyl-2-aminopropane and only reduce it in the second reaction stage. The condensation that takes place in the first stage generally takes place at room temperature or at a moderately elevated temperature (steam bath). It is expedient to work in the presence of inert organic solvents, such as benzene or toluene.
One of the solvents already mentioned is advantageously used for the reduction and the procedure is as indicated above. For example, you can reduce pure with sodium borohydride. As basic compounds, the products of the process can be converted into the corresponding salts with the aid of inorganic or organic acids. Examples of inorganic acids are:
Hydrohalic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid as well as sulfuric acid, phosphoric acid and amidosulfonic acid.
Examples of organic acids are:
Formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, benzoic acid, salicylic acid, citric acid, aceturic acid, oxethanesulfonic acid and ethylenediaminetetraacetic acid. The products of the process can also be converted into corresponding quaternary salts with the help of alkyl halides if the ibasic radical contains a tertiary nitrogen atom.
The products of the process have an extraordinarily good cardiovascular effect. So z. B. the administration of 1-phenyl-2- [1'-phenyl-1,1'cyclohexylpropyl- (3 ')] - amino-propane compared to the isolated rabbit heart according to Langendorff with a single injection of only 2.5 y to one strong coronal vasodilatation which, in comparison to the normal, untreated heart, corresponds to an increase in coronary flow of approx. 50%.
The products of the process are considerably superior to the already known compounds of similar structure, for example from the already known 1-phenyl-2- [1 ', 1'-diphenyl-propyl- (3')] -amino-propane Application of the double dose (5 y) required if an equally strong coronary vasodilator effect is to be achieved.
example
20.2 g of phenyl-cyclohexyl-acetaldehyde are dissolved with 13.5 g of 1-phenyl-2-aminopropane in 50ccm of toluene and heated on the steam bath. After the calculated amount of water has been separated off, 100 cc of methanol and 1 g of NABH ,, are added in portions.
After standing for 1 hour, the solvent is removed under reduced pressure. The oily residue is dissolved in a little alcohol and mixed with the calculated amount of alcoholic maleic acid solution. After the addition of ether, the maleate of l-phenyl-2- [1'-phenyl-1'-cyclohexyl (2 ')] -amino-propane crystallizes out and melts at 167-168 ° C. (from alcohol).
PATENT CLAIM
Process for the preparation of new araliphatic amines of the formula
EMI2.1
where R, a Lassersoff- oderalogenaoyn, a benzyl radical optionally substituted in the phenyl nucleus by a low molecular weight alkyl or alkoxy group or a cyclopentyl or cyclohexyl radical and X stands for a hydrocarbon radical with 1 or 2 carbon atoms, characterized in that an aldehyde of the formula
EMI2.2
where Y is a carbon-carbon bond or the methylene group,
reduced in the presence of 1-phenyl-2-aminopropane or reacted with l-phenyl-2-aminopropane and the condensation products then reduced.