DE2123319A1 - S-sulfonamido ^ -hydroxyphenyl ^ piperidylcarbinols, process for their production and medicinal preparations - Google Patents
S-sulfonamido ^ -hydroxyphenyl ^ piperidylcarbinols, process for their production and medicinal preparationsInfo
- Publication number
- DE2123319A1 DE2123319A1 DE19712123319 DE2123319A DE2123319A1 DE 2123319 A1 DE2123319 A1 DE 2123319A1 DE 19712123319 DE19712123319 DE 19712123319 DE 2123319 A DE2123319 A DE 2123319A DE 2123319 A1 DE2123319 A1 DE 2123319A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydroxyphenyl
- acid
- sulfonamido
- mixture
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
" 3-Sulfonamido-4-hydroxyphenyl-2~piperidylcarMnole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate ""3-Sulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarminole, Method for their production and medicinal products "
Priorität: 21. Mai 1970, V.St.A., Nr. 39 561Priority: May 21, 1970, V.St.A., No. 39 561
Die Erfindung betrifft neue 3-Sulfonamido-4~hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinole der allgemeinen Formel IThe invention relates to new 3-sulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinols of the general formula I.
(D(D
HOHO
in der R einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Tolyl-, Chlorphenyl-, Methoxyphenyl- oder Hydroxyphenylgruppe und R-· ein Wasserstoffatom, einen unverzv/eigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-^-, Benzyl- oder Phenoxy gruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren. Vin which R is an unbranched or branched alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a phenyl, tolyl, chlorophenyl, Methoxyphenyl or hydroxyphenyl group and R- a hydrogen atom, an unbranched or branched alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms, a phenyl - ^ -, benzyl or phenoxy group means and their salts with acids. V
109849/1980109849/1980
In den "bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R einen Alkylrest, vorzugsweise die Methylgruppe und R, ein Was s er st off atom. Die Verbindungen der Erfindung können als Diastereoisomere vorliegen und werden als erythro- und fchreo-Isomere bezeichnet, die in die d, 1-Isomeren gespalten v/erden können. Die Erfindung umfasst sämtliche Isomeren und deren Geraische. In the "preferred compounds of the general formula I means R is an alkyl radical, preferably the methyl group and R, a what s he st off atom. The compounds of the invention can be used as Diastereoisomers exist and are called erythro and fchreo isomers denotes which are split into the d, 1-isomers can. The invention includes all isomers and their devices.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoinsäure, Bernsteinsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Glueonsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaeonsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Phosphor- > säure und Salpetersäure.The salts of the compounds of the general formula I are derived from inorganic or organic acids, such as maleic acid, fumaric acid, benzoic acid, ascorbic acid, pamoic acid, succinic acid, bismethylene salicylic acid, methanesulphonic acid, ethane disulphonic acid, acetic acid, oxalic acid, propionic acid, tartaric acid, salicylic acid, citric acid, lactic, malic, mandelic, cinnamic, citraconic, aspartic acid, stearic acid, palmitic acid, Itaeonsäure, glycolic acid, p-amino benzoic acid, glutamic acid, benzene sulfonic acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide acid, acid-sulfuric acid, Cyclohexylsulphamic, phosphorus> and nitric acid.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der 3-Sulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinole der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man nach bekannten MethodenThe invention also relates to a process for the preparation of the 3-sulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinols in general Formula I, which is characterized in that one according to known methods
(a) zur Herstellung der Verbindungen, in denen R1 ein Wasserst offatöm bedeutet- einen niederen " ~ p-Alkoxybenzaldehyd mit einem 2-Metallopyridin (hergestellt aus einem 2-Halogenpyridin, vorzugsweise dem 2-Broinpyridin, und einer metallorganischen Verbindung, vorzugsweise Butyllithium, oder aus 2-Chlorpyridin und Magnesium) in einem(A) for the preparation of the compounds in which R 1 is a hydrogen offatöm - a lower "~ p-alkoxybenzaldehyde with a 2-metallopyridine (prepared from a 2-halopyridine, preferably 2-bromopyridine, and an organometallic compound, preferably butyllithium , or from 2-chloropyridine and magnesium) in one
109849/1980109849/1980
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
inerten organischen Lösungsmittel kondensiert, das erhaltene p-Alkoxyphenyl-2-pyridylcarbinol mittels eines Oxy-. dationsmittels, z.B. Kaliumpermanganat, zum entsprechenden p-Alkoxyphenyl-2-pyridylketon oxydiert, diese Verbindung mit Salpetersäure oder einem Gemisch aus Salpetersäure und Schwefelsäure bei Temperaturen von etwa -15 bis +150C nitriert, das erhaltene 3-Nitro-4-alkoxyphenyl-2-pyridylketon katalytisch, z.B. an Palladium-auf-Kohlenstoff, mit Wasserstoff oder mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium- " sulfhydrat (NaSh.2H2O) in wässrigem Methanol, zum 3-Amino-4-alkoxyphen3Tl-2-pyridylketon reduziert, hierauf mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen FormelInert organic solvent condenses, the resulting p-alkoxyphenyl-2-pyridylcarbinol by means of an oxy-. dation means, e.g. potassium permanganate, oxidized to the corresponding p-alkoxyphenyl-2-pyridyl ketone, this compound is nitrated with nitric acid or a mixture of nitric acid and sulfuric acid at temperatures from about -15 to +15 0 C, the resulting 3-nitro-4-alkoxyphenyl 2-pyridyl ketone catalytically, for example on palladium-on-carbon, with hydrogen or with a reducing agent such as sodium sulfhydrate (NaSh.2H 2 O) in aqueous methanol, to form 3-amino-4-alkoxyphen3 T l-2-pyridyl ketone reduced, then with a sulfonyl halide of the general formula
R-SO2-XR-SO 2 -X
in der R die vorstehende Bedeutung hat und X ein Halogenatora, vorzugsweise ein Ghloratom ist, kondensiert, das erhaltene 3-Sulfonamido-4-alkoxyphenyl-2-pyridylketon entalkyliert, z.B. mit BortribroEiid oder liatriumsulfhydrat in Dimethylformamid, -und hierauf reduziert, z.B. mit Platinoxid und Wasserstoff, oderin which R has the above meaning and X is a halogenator, preferably a chlorine atom, condenses the resulting 3-sulfonamido-4-alkoxyphenyl-2-pyridyl ketone dealkylated, e.g. with boron triboic acid or liatrium sulfhydrate in Dimethylformamide, and reduced to it, e.g. with platinum oxide and hydrogen, or
(b) zur Herstellung der Verbindungen, in denen R-, den Alkylrest, die Phenyl-, Benzyl- oder Phenoxygruppe bedeutet« einen 3-Sulfonanido-4-benzyloxybenzaldehyd der allgemeinen Formel II(b) for the preparation of the compounds in which R-, the alkyl radical, the phenyl, benzyl or phenoxy group means «one 3-sulfonanido-4-benzyloxybenzaldehyde of the general formula II
GHOGHO
in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit einer substitu ierten 2-Picolinsäure der allgemeinen Formel IIIin which R has the above meaning with a substituted 2-picolinic acid of the general formula III
109849/1980109849/1980
DR. ELISABETH JUNG DR. VClKiü VOS SIUS DR. 3OrMV; : ''υ,: ".ν AHN PA, itJ ,,,.,',V.AI.TE DR. ELISABETH JUNG DR. VClKiü VOS SIUS DR. 3OrMV; : '' υ ,: ".ν AHN PA, itJ ,,,., ', V.AI.TE
8 München 23, C'smsnsitr. 538 Munich 23, C'smsnsitr. 53 Telefon: 345067Phone: 345067
HOOC-HOOC-
(Y 4 - (Y 4 -
G 148 CG 148 C
Sraith Kline A French LaboratoriesSraith Kline A French Laboratories
2 8. MAI 197! 21233192 MAY 8, 197! 2123319
(in)(in)
in dor R, die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel "bei Temperaturen von etwa 125 bis 200 C, vorzugsweise bei der Eückflusstonperatur des Lösungsmittels, kondensiert, das erhaltene 3-Sulfonamido-4-benzyloxyphenyl-2-pyridylearbinol an Platinoxid mat Wasserstoff zum entsprechenden 3-Sulfonamido-4~benzyloxyphenyl-2-piperidylcarbinol hydriert und entbenzyliert, vorzugsweise mittels Palladium-auf-Kohlenstoff und Wasserstoff, und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.in dor R, which has the meaning given above, in one inert organic solvents "at temperatures of about 125 to 200 C, preferably at the reflux temperature of the Solvent, condensed, the 3-sulfonamido-4-benzyloxyphenyl-2-pyridylearbinol obtained on platinum oxide with hydrogen to give the corresponding 3-sulfonamido-4-benzyloxyphenyl-2-piperidylcarbinol hydrogenated and debenzylated, preferably using palladium-on-carbon and hydrogen, and optionally the compound obtained according to (a) or (b) by reacting with an inorganic or organic acid in a salt transferred.
Die Verfahrensweise (a) wird nachstehend anhand der Umsetzung von p-Methoxybenzaldehyd durch folgendes Reaktionsschema erläutert ίThe procedure (a) will be described below based on the implementation of p-methoxybenzaldehyde illustrated by the following reaction scheme ί
Reduktionreduction
109849/1980109849/1980
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
G 148 CG 148 C
•■p. p..· vifi.H 5iii*fc ρ 21 25 5x9.2• ■ pp. · Vifi.H 5iii * fc ρ 21 25 5x9.2
."■·■..■", -Smith Kline & French Laboratories. "■ · ■ .. ■", - Smith Kline & French Laboratories
Q^- 2 8. MAI „ 2123319 Q ^ - 2 May 8 "2123319
A 4 A 4
RSO^KHRSO ^ KH
R hat die vorstehend angegebene Bedeutung und X ist ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom. R has the meaning given above and X is a halogen atom, preferably a chlorine atom.
i)ie verfahrensgemäss eingesetzten 3-Sulfonamido-4-benzyloxybenzaldehyde der allgemeinen Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Pormel I und bilden als solche einen Teil der Erfindung.Diese Verbindungen werden folgenderraassen hergestellt:i) The 3-sulfonamido-4-benzyloxybenzaldehydes used according to the process of the general formula II are valuable intermediates for the preparation of the compounds of the general formula I and as such form part of the invention. These compounds are produced as follows:
3~Nitro-4-hydroxybenzaldehyd wird mit Äthylenglykol und p~Toluolsulfonsäure als Katalysator in das entsprechende Ithylenacetal umgewandelt, das anschliessend mit BenzylChlorid in Dimethylformamid zum 3-Nitro-4~benzyloxybenzaldehydäthylenacetal kondensiert wird. Diese Verbindung wird an Platinoxid mit Viasserstoff zum 3-Amino-4~benzyloxybenzaldehydäthylenacetal reduziert und anschliessend mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel3 ~ Nitro-4-hydroxybenzaldehyde is made with ethylene glycol and p ~ toluenesulfonic acid as a catalyst in the corresponding ethylene acetal which is then converted into dimethylformamide with benzyl chloride to the 3-nitro-4-benzyloxybenzaldehyde-ethylene acetal is condensed. This compound is reduced on platinum oxide with hydrogen to the 3-amino-4-benzyloxybenzaldehyde-ethylene acetal and then with a sulfonyl halide of the general formula
R- SO2 - XR- SO 2 - X
10984 9/198010984 9/1980
in dor R die vorstehende Bedeutung hat und X ein Halogenatoia, vorzugsweise ein Chloratom ist? kondensiert. Das erhaltenc-3-Sulfonamido-4-benzyloxybenzaldehydätl2ylenaeetal wird anschliessend mit wässriger Essigsäure zum freien Aldehyd verseifte in which R has the above meaning and X is a halogen atom, preferably a chlorine atom ? condensed. The c-3-sulfonamido-4-benzyloxybenzaldehydätl2ylenaeetal is then saponified with aqueous acetic acid to give the free aldehyde
Die verfahrensgemäss eingesetzten substituierten 2-Picolinsäuren werden nach, an sich bekannten Verfahren hergestellt, z-3. durch Oxydation eines substituierten 2-Picolins mit Kaliumpermanganate The substituted 2-picolinic acids used according to the process are prepared by processes known per se, z-3. by oxidation of a substituted 2-picoline with potassium permanganate e
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel, insbesondere sind sie ß-Reζeptorstimulatoren mit vernaltnismässig grösserer Aktivität auf die glatte Muskulatur des Atmungstraktes als auf den Herzmuskel. Die Verbindungen haben daher eine bronchiolytische Wirkung mit minimaler Wirkung auf den Herzmuskel, was durch übliche piiarmakologisehe Erüfmethoden nachgewiesen wurde,The compounds of the invention are valuable medicaments, in particular they are ß-Reζeptorstimulatoren with negligible greater activity on the smooth muscles of the respiratory tract than on the heart muscle. Have the connections hence a bronchiolytic effect with minimal effect the myocardium, which can be determined by the usual piiarmakologisehe has been proven
Zur Prüfung der stimulierenden Wirkung auf die ß-Rezeptoren wurden zwei Methoden angewandt % To test the stimulating effect on the ß-receptors, two methods were used %
(1) In-vitro-Prüfung an der isolierten trachealschraube von Meerschweinchen;(1) In vitro test on the isolated tracheal screw of Guinea pig;
(2) In-vitro-Prüfung am isolierten rechten Vorhof von Meerschweinchen. (2) In vitro test on the isolated right atrium of guinea pigs.
Man registriert die Kontrakt ion skr aft; vergl. Ehrhardt-Ruschig, Arzneimittel, Verlag Chemie, 1968, S. 148 bis 149.The contracting force is recorded; compare Ehrhardt-Ruschig, Arzneimittel, Verlag Chemie, 1968, pp. 148 to 149.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen selektive bronchiolytische Wirkungen, da sie in der Methode (1) bei einer Dosis ak-The compounds of the invention exhibit selective bronchiolytic ones Effects, since in method (1) they are ac-
109849/1980109849/1980
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
_ 7__ 7_
tiv sind, die niedriger ist, als die für die Methode (2) erforderliche Dosis. Dies hat ein positives Trennungsveriialtnis zur Folge.that is lower than that required for method (2) Dose. This has a positive separation ratio result.
Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist das 3-Methansulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinol, das den spontanen Tonus der Meerschweinchen-Traehealsehraube bei einer EDcr. vonA preferred compound of the invention is 3-methanesulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinol, which increases the spontaneous tone of guinea pig traeheal incense in an ED cr . from
• 50• 50
0,012 //ml erschlafft, während es die Kontraktionskraft des rechten Vorhofes bei einer SDpc von 0,11 y/τΑΐ erhöht. Diese Aktivitäten geben ein absolutes Trennungsverhältnis von 10, d.h. eine 2Ofache Verbesserung im Vergleich sar entsprechenden Aktivität von d, 1-Isoproterenol (Aludrin), bei dem dan absolute Trennungsverhältnis unter den gleichen Versuchsbedingungen den Wert 0,5 hat.0.012 // ml relaxes, while it increases the force of contraction of the right atrium at an SDpc of 0.11 y / τΑΐ . These activities give an absolute separation ratio of 10, ie a 20-fold improvement in comparison with the corresponding activity of d, 1-isoproterenol (Aludrin), in which the absolute separation ratio under the same test conditions is 0.5.
Die Verbindungen der Erfindung können als Arzneistoffe oral oder parenteral in üblichen Dosierungseinheiten, z.B. als Tabletten, Kapseln, Injektionspräparate oder Inhalationspräparate, zusammen mit üblichen pharmakologiseh verträglichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und Hilfsstoffen, verabfolgt werden. Besonders brauchbar sind Aerosolpräparate, bei denen der Arzneistoff einem niedrig siedenden Treibmittel, z.B. einem Pluorkohlenwasserstoff, in einer Sprühdose einverleibt ist.The compounds of the invention can be used as medicaments orally or parenterally in customary dosage units, e.g. as tablets, Capsules, injection preparations or inhalation preparations, administered together with customary pharmacologically acceptable carriers and / or diluents and auxiliaries will. Particularly useful are aerosol preparations in which the drug is a low boiling propellant, e.g. a fluorocarbon, incorporated in an aerosol is.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
109849/1980109849/1980
Beispiel 1example 1
Eine 15prozentige Lösung von 1 Mol But3rllithium in Hexan wird ' tiei -4O0G unter Stickstoff allmählich mit einer Lösung von 142 g (0,9 Mol) 2-Brompyridin in 340 ml Äther versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur unter -400C gehalten. Nach 15minütigem Rühren bei dieser Temperatur wird eine Lösung von Ί22 g (0,9 Mol) 4-Methoxybenzaldehyd in 250 ml Äther bei einer Temperatur unterhalb -15 C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, danach in 150 ml Eis " und V/asser eingegossen, das 250 ml konzentriert3 Salzsäure enthält. Hierauf wird die organische Lösung abgetrennt und mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Lösungen v/erden mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Hierbei scheidet sich das 4-Methoxyphenyl-2-pyridylcarbinol aus. P. 126 bis 130°G.A 15 per cent solution of 1 mole But3 r llithium in hexane is' tiei -4o gradually offset G 0 under nitrogen with a solution of 142 g (0.9 mol) of 2-bromopyridine in 340 ml of ether. During the addition the temperature is kept below -40 0 C. After stirring for 15 minutes at this temperature, a solution of Ί22 g (0.9 mol) of 4-methoxybenzaldehyde in 250 ml of ether at a temperature below -15 ° C. is added. The reaction mixture is stirred for 40 minutes at this temperature, then poured into 150 ml of ice and water containing 250 ml of concentrated hydrochloric acid. The organic solution is then separated off and extracted with water. The combined aqueous solutions are grounded with concentrated ammonia solution made alkaline, where 4-methoxyphenyl-2-pyridylcarbinol separates out, P. 126 to 130 ° G.
78 g der erhaltenen Verbindung werden unter Rühren in eine 70 C heisse Lösung von 90 g Kaliumpermanganat in 1100 ml V/asser eingetragen. Das Eeaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 900C gehalten und allmählich mit überschüssigem Äthylacetat versetzt. Das Gemisch wird filtriert und der Filterrückstand mit siedendem Äthylacetat ausgewaschen. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das 4~Kethoxyphenyl-2~pyridylketon vom P. 93 bis 960C.78 g of the compound obtained are introduced into a 70 ° C. solution of 90 g of potassium permanganate in 1100 ml of v / water with stirring. The Eeaktionsgemisch is maintained for 1 hour at 90 0 C and gradually added with excess ethyl acetate. The mixture is filtered and the filter residue is washed out with boiling ethyl acetate. The combined ethyl acetate solutions are dried and evaporated under reduced pressure. There remains behind the Kethoxyphenyl 4 ~ 2 ~ pyridyl ketone from P. 93 to 96 0 C.
In 1 Liter konzentrierte Schwefelsäure, die 19,5 ml (0,312 Mol) 77prozentige Salpetersäure enthält, werden bei -15°C allmählich 65,0 g (0,305 Mol) 4-Methoxypheny!-2-pyridylketon unter RührenIn 1 liter of concentrated sulfuric acid, which contains 19.5 ml (0.312 mol) of 77 percent nitric acid, gradually become at -15 ° C 65.0 g (0.305 mol) of 4-methoxyphenyl -2-pyridyl ketone with stirring
109849/1980109849/1980
eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten bei -5 bis -8 C gehalten und anschliessend auf überschüssiges Eis gegossen. Das Gemisch wird unter Kühlung mit 40prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und filtriert. Man erhält das 3-liitro-4-methoxyphenyl-2-pyridylketon vom ]?. 121 bis 123°C.registered. The reaction mixture is kept at -5 to -8 C for 40 minutes and then poured onto excess ice. The mixture becomes alkaline while cooling with 40 percent sodium hydroxide solution made and filtered. The 3-nitro-4-methoxyphenyl-2-pyridyl ketone is obtained from the ]?. 121 to 123 ° C.
Ein Gemisch aus 5 g (0,0194 Mol) des erhaltenen Produktes und 0,6 g lOprozentigeitt Palladium-auf-Kohlenstoff in 200 ml Methanol wird in einer Hydrierapparatur in Y/asserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen ist. Dies dauert etwa 60 M ^ 90 Minuten. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das. Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhaltene 3-Amino~4-methoxyphenyl-2-pyridylketon wird in 20 ml Pyridin gelöst und mit 2,5 g Methansulfonylchlorid versetzt» Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und danach in überschüssiges V/asser eingegossen. Man erhält das ^-Methansulfonamido^-methoxyphenyl-2-pyridylketon vom F. 159 bis 160°C.A mixture of 5 g (0.0194 mol) of the product obtained and 0.6 g of 10 percent palladium-on-carbon in 200 ml of methanol is shaken in a hydrogenation apparatus in a hydrogen atmosphere, until the theoretical amount of hydrogen has been absorbed. This takes about 60 M ^ 90 minutes. Thereafter, the reaction mixture filtered and the filtrate evaporated under reduced pressure. The 3-amino-4-methoxyphenyl-2-pyridyl ketone obtained as residue is dissolved in 20 ml of pyridine and treated with 2.5 g of methanesulfonyl chloride »The mixture is 16 to 18 hours at Let stand room temperature and then poured into excess water. The ^ -methanesulfonamido ^ -methoxyphenyl-2-pyridyl ketone is obtained from 159 to 160 ° C.
Eine Suspension von 8,9 g des erhaltenen Produktes in 45 ml Methylenchlorid wird allmählich mit 9,0 ml Bortribromid unter Rühren und Eiskühlung versetzt. Danach wird das Eisbad entfernt, das Gemisch 1 Stunde gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird langsam mit überschüssigemA suspension of 8.9 g of the product obtained in 45 ml of methylene chloride is gradually mixed with 9.0 ml of boron tribromide Stirring and ice cooling added. The ice bath is then removed and the mixture is stirred for 1 hour and then under reduced pressure Evaporated pressure. The residue slowly becomes with excess
unter vermindertem Druck Methanol versetzt und die Lösung/zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung angerieben. Man erhält das 4-Hydroxy-3-methansulfonamidophenyl-2-pyridylketon vom P. 101 bis 103°C. 2,85 g des Sulfats des Ketons vom P. 222 bis 223°C werden mit 2,6 g Platinoxid in 100 ml Methanolmethanol is added under reduced pressure and the solution / evaporated to dryness. Of the The residue is rubbed with aqueous sodium bicarbonate solution. The 4-hydroxy-3-methanesulfonamidophenyl-2-pyridyl ketone is obtained from P. 101 to 103 ° C. 2.85 g of the sulfate of the ketone from P. 222 to 223 ° C are mixed with 2.6 g of platinum oxide in 100 ml of methanol
109 849/198 0109 849/198 0
in Wasserstoffatmosphäre 75 Minuten reduziert. Dann sind 91 Prozent der theoretischen Wasserstoffmenge aufgenommen. Das Produkt wird, aus möglichst wenig Wasser und Äthanol umkri3tallisiert. Man erhält das 3-Methansulfonamido-^hydroxyphenyl-^-piperidylcarMnol-sulfat vom F. 204°C (Zersetzung).reduced in a hydrogen atmosphere for 75 minutes. Then 91 percent is the theoretical amount of hydrogen added. The product is recrystallized from as little water and ethanol as possible. The 3-methanesulfonamido- ^ hydroxyphenyl- ^ - piperidylcarMnol-sulfate is obtained with a melting point of 204 ° C (decomposition).
Gemäss Beispiel 1 wird eine Lösung von 3-Amino~4-iaethoxyphenyl-2-pyridylketon in Pyridin mit einem geringen Überschuss von BenzolsulfonylChlorid versetzt und 18 Stunden "bei Raumtemperatur stehengelassen. Man erhält das 3-Benzolsulfonamido-4-methoxyphenyl-2-pyridy!keton, das mit Bortribromid in Methylenchlorid en tine thy Ii ert wird. Das erhaltene Hydroxyphenylketon wird mit Platinoxid und Wasserstoff in Methanol zum 3-Benzolsulfonamido~4~hydroxyphenyl-2~piperidylcarbinol reduziert.According to Example 1, a solution of 3-amino-4-ethoxyphenyl-2-pyridyl ketone is used in pyridine with a small excess of benzenesulfonyl chloride and 18 hours "at room temperature ditched. The 3-benzenesulfonamido-4-methoxyphenyl-2-pyridy! Ketone is obtained, which is en tine thy Ii ert with boron tribromide in methylene chloride. The obtained hydroxyphenyl ketone becomes 3-benzenesulfonamido ~ 4 ~ hydroxyphenyl-2 ~ piperidylcarbinol with platinum oxide and hydrogen in methanol reduced.
In ähnlicher liaise erhält man bei der Umsetzung von 3-Amino-4-methoxyphenyl-2~pyridylketon mit Butansulfonylchlorid oder Isopropansulfonylchlorid die entsprechenden Butansulfonamido- oder Isopropansulfonajaidoderivate und nach der Entmethylierung und Hydrierung das entsprechende 3~Butansulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarMnol bzw. das 3-IsQpropansulfonamido-4-hydroxyphenyl-2~piperidylcarbinol. In a similar manner, the reaction of 3-amino-4-methoxyphenyl-2-pyridyl ketone is obtained with butanesulfonyl chloride or isopropanesulfonyl chloride the corresponding butanesulfonamido or Isopropanesulfonajaido derivatives and after demethylation and Hydrogenation of the corresponding 3-butanesulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarMnol or the 3-isopropanesulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinol.
BeispieExample
Gemäss Beispiel 1 wird eine lösung von 3-Amino-4-methoxyphenyl 2-pyridylketon in Pyridin mit p-!Eoluolaulfonylchlorid 12 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur zui? "Umsetzung gebracht. Das erhaltene 3- (p-Soluolsulf onamido )«4~aetiioxyphenyl-2-pyridylketonAccording to Example 1, a solution of 3-amino-4-methoxyphenyl 2-pyridyl ketone in pyridine with p-! Eoluolaulfonylchlorid 12 bis 18 hours at room temperature "Implementation brought about. The obtained 3- (p-Soluenesulfonamido) «4-acetiioxyphenyl-2-pyridyl ketone
1Q9849/T88G"1Q9849 / T88G "
wird mit Bortribromid entmethyliert und das erhaltene Hydroxyphenylketon mit Platinoxid und Wasserstoff zum 3-(p-Toluolsulfonamiäo~4-hydroxyphenyl-2~piperidylcarbinol katalytisch hydriert. is demethylated with boron tribromide and the hydroxyphenyl ketone obtained with platinum oxide and hydrogen to give 3- (p-toluenesulfonamiäo ~ 4-hydroxyphenyl-2 ~ piperidylcarbinol catalytically hydrogenated.
In ähnlicher V/eise erhält man bei der Umsetzung des 3-Amino-4~methoxyphenyl-2-pyridylketons mit 2-Methox3'benzolsulfonylchlorid oder 4-Chlorbenzolsu-ifonylchlorid und anschliessende Entmethylierung und katalytische Hydrierung das 3-(2-Methoxybenzolsulfonaraido)-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinol bzw. das 3-(p-Cnlorbenzolnulfonamido)-4-hydroxyphenyl~2-piperidylcarbinol, The conversion of 3-amino-4-methoxyphenyl-2-pyridyl ketone is obtained in a similar manner with 2-methox3'benzenesulfonyl chloride or 4-chlorobenzenesulfonyl chloride and then Demethylation and catalytic hydrogenation of 3- (2-methoxybenzenesulfonaraido) -4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinol or 3- (p-chlorobenzenesulfonamido) -4-hydroxyphenyl ~ 2-piperidylcarbinol,
Gemäss Beispiel 1 wird eine lösung von 3-Amino-4-methoxyphenyl-2-pyridylketon in Pyridin mit 4-Benzyloxybenzolsulfonylchlorid 12 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das erhaltene 3_(41-Benzyloxybenzolsulfonamido)-4-methoxyphenyl--2-pyridylketon wird mit Bortribromid entmethyliert und die erhaltene Verbindung an Platinoxid in Methanol zum 3-(4'-Hydroxybenzolsulfonamido)-4-hydroxyphenyl-2~piperidylcarbinol katalytisch hydriert.According to Example 1, a solution of 3-amino-4-methoxyphenyl-2-pyridyl ketone is used in pyridine with 4-benzyloxybenzenesulfonyl chloride Reacted 12 to 18 hours at room temperature. The 3_ (41-benzyloxybenzenesulfonamido) -4-methoxyphenyl-2-pyridyl ketone obtained is demethylated with boron tribromide and the resulting compound on platinum oxide in methanol to give 3- (4'-hydroxybenzenesulfonamido) -4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinol catalytically hydrogenated.
48,2 g (1,98 Grammatome) Magnesiumspäne und 360 ml Tetrahydrofuran werden innerhalb von 3 Stunden bei 30 bis 350C mit einer Lösung von 102 g (C,9 KoI) 2-Chlorpyridin und 169 g (0,9 Hol) Äthylendibromid in 860 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Grignard-Reaktion wird durch Zugabe von 1,0 ml Äthylendibromid48.2 g (1.98 gram atoms) of magnesium turnings and 360 ml of tetrahydrofuran over 3 hours at 30 to 35 0 C with a solution of 102 g (C, 9 koi) 2-chloropyridine and 169 g (0.9 Hol) Ethylene dibromide is added to 860 ml of tetrahydrofuran. The Grignard reaction is activated by adding 1.0 ml of ethylene dibromide
1 098A9/19801 098A9 / 1980
und einem Jodkristall zu den Magnesiumspänen in Gang gesetzt". Das erhaltene Gemisch wird etwa 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach innerhalb eines Zeitraumes von 1 Stunde bei einer Temperatur unterhalb 400C mit 123 g (0,9 Hol) p-Methoxybenzaldehyd versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt, danach in ein Gemisch aus 169 al konzentrierte 'Salzsäure und 1,2 kg Eis eingegossen und mit 1,6 Liter Cyclohexan extrahiert. Der Cyclohexanextrakt wird mit 300 ml V/asser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Lösungen v/erden mit ™ konzentrierter Ammoniaklösung auf einen p„-Wert von 8 bis 9 eingestellt und filtriert. Man erhält das 4-Methoxyphenyl-2-pyridylcarbinol. The resulting mixture is stirred for about 17 hours at room temperature and then 123 g (0.9 Hol) p-methoxybenzaldehyde are added at a temperature below 40 ° C. over a period of 1 hour. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature, then poured into a mixture of 169 ml of concentrated hydrochloric acid and 1.2 kg of ice and extracted with 1.6 liters of cyclohexane. The cyclohexane extract is extracted with 300 ml v / ater. The combined aqueous solutions are adjusted to a p "value of 8 to 9 with concentrated ammonia solution and filtered. 4-Methoxyphenyl-2-pyridylcarbinol is obtained.
Das erhaltene Produkt wird mit 1 Liter V/asser versetzt und auf 70 C erwärmt. Danach wird innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde eine Lösung von 14-2,4 g (0,9 Mol) Kaliumpermanganat in 600 ml Wasser eingetropft. Das erhaltene Gemisch v/ird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, anschliessend auf 60 bis 70°C abgekühlt und mit 600 ml Äthylacetat versetzt. Das Gemisch wird filtriert, der PiIterrückstand mit Äthylaeetat ausgewaschen,und die vereinigten Äthylacetatlösungen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das 4-Methoxyphenyl-2-pyridy!keton vom F. 92 bis 95°C. .. 'The product obtained is mixed with 1 liter v / ater and heated to 70.degree. Thereafter, within a period of 1 hour a solution of 14-2.4 g (0.9 mol) potassium permanganate in 600 ml Dripped in water. The mixture obtained is heated under reflux for 1 hour, then cooled to 60 to 70 ° C. and mixed with 600 ml of ethyl acetate. The mixture is filtered, the residue is washed out with ethyl acetate, and the combined Ethyl acetate solutions are dried and evaporated under reduced pressure. The 4-methoxyphenyl-2-pyridy! Ketone remains from 92 to 95 ° C. .. '
153 ml 9Öprozentige rauchenie Salpetersäure werden auf 100C abgekühlt und innerhalb eines Zeitraumes von 1 Stunde bei einer Temperatur von 10 bis 15 C mit 49,0 g (0,23 Mol) 4-Methoxyphenyl-2-pyridylketon versetzt. Das Gemisch v/ird eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt, danach in ein Gemisch aus153 ml 9Öprozentige rauchenie nitric acid are cooled to 10 0 C and 4-methoxyphenyl-2-pyridyl ketone were added over a period of 1 hour at a temperature of 10 to 15 carbon atoms with 49.0 g (0.23 mol). The mixture is stirred for a further hour at the same temperature, then in a mixture of
103849/1980"103849/1980 "
320 ml 40prozentige Natronlauge und 135 g ^is eingegossen und filtriert. Han erhält das 3-l'iitro~4-methoxyphenyl-2-pyridylke.tün vom .1». 120 bis 122°C.320 ml of 40 percent sodium hydroxide solution and 135 g ^ is poured in and filtered. Han receives the 3-l'iitro ~ 4-methoxyphenyl-2-pyridylke.tün from .1 ». 120 to 122 ° C.
Ein Gemisch aus 60,0 g (0,232 Mol) der Hitroverbindung, 64,0 g (0,49 Hol) 70prozentigem Natriumsulfnydrat, 600 ml Methanol, 550 ml V/asser und 20,0 g 50prozentigernatronlauge wird 15 Hinuten unter Rückfluss erhitzt. Danach v/erden 300 ml Rethanoi abdestilliert, und der Rückstand wird auf 5°C abgekühlt und filtriert. Man erhält das 3-Aπlino-4-raethoxyphenyl-2-pyridylke-· ton vom P, 87 bio 89°C. 22,8 g (0,1 Mol) dieser Verbindung und 100 ml Pyridin werden auf 10 C abgekühlt und bei einer Temperatur unterhalb 200C mit 12,6 g (8,4 ml, 0,11 Mol) Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in 600 ml Wasser eingegossen und filtriert. Man erhält das 3-Methansulfonamido-4-methoxyphenyl~2-pyridylketon vom p. 158 bis 159°CA mixture of 60.0 g (0.232 mol) of the nitro compound, 64.0 g (0.49 Hol) of 70 percent sodium sulfnydrate, 600 ml of methanol, 550 ml of v / water and 20.0 g of 50 percent sodium hydroxide solution is refluxed for 15 minutes. Then 300 ml of Rethanoi are distilled off, and the residue is cooled to 5 ° C. and filtered. The 3-Aπlino-4-raethoxyphenyl-2-pyridylketon from P, 87 to 89 ° C is obtained. 22.8 g (0.1 mol) of this compound and 100 ml of pyridine are cooled to 10 ° C. and 12.6 g (8.4 ml, 0.11 mol) of methanesulfonyl chloride are added at a temperature below 20 ° C. The mixture is stirred for 6 hours at room temperature, then poured into 600 ml of water and filtered. The 3-methanesulfonamido-4-methoxyphenyl ~ 2-pyridyl ketone from p. 158 to 159 ° C
Ein Gemisch aus 63,7 g (0,208 Mol) des erhaltenen SuIf onainids, 95,7 g (0,73 Hol) 70prosentigem Natriumsulfhydrat-dihydrat und 600 ml Dimethylformamid wird allmählich bis zur Rückflusstemperatur (130 bis 135 C) erhitzt und bei dieser Temperatur 2 Stunden gehalten. Nach dem Abkühlen auf 30 bis 35°C werden 33,4 g 50prozentige Natronlauge und 300 ml Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt und gekühlt. Hierauf wird das Gemisch filtriert, die Feststoffe werden in 500 ml Wasser gelöst und mit 100 ml Eisessig angesäuert. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Kühlung gerührt. Danach wird das ausgeschiedene 3-Hethansulfonamido-4-hydroxy-A mixture of 63.7 g (0.208 mol) of the sulfonainide obtained, 95.7 g (0.73 Hol) 70prostigem sodium sulfhydrate dihydrate and 600 ml of dimethylformamide is gradually increased to reflux temperature (130 to 135 C) heated and held at this temperature for 2 hours. After cooling down to 30 to 35 ° C 33.4 g of 50 percent sodium hydroxide solution and 300 ml of dimethylformamide are added, and the mixture is stirred and cooled for an additional hour. The mixture is then filtered, the solids become dissolved in 500 ml of water and acidified with 100 ml of glacial acetic acid. The mixture is stirred for 1 hour with cooling. Thereafter the precipitated 3-Hethanesulfonamido-4-hydroxy-
109849/198 0"109849/198 0 "
phenyl-2-pyridylketon abfiltriert.phenyl-2-pyridyl ketone filtered off.
Sin Gemisch aus 29,1 g (O5I Mol) der erhaltenen Verbindung, 8 g (0,133 Mol) Äthylenglykol, 25,3 g (0,133 KoI) p-2oluolsulfonsäure-hydrat und 500 ml Toluol wird 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Gleichzeitig wird mit einem Wasserabscheider das bei der Umsetzung entstehende Wasser abgetrennt. !lach Zusatz von weiteren 8 g Äthylenglykol wird das Gemisch v/eitere 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 400C wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt, die wässrige Lösung abgetrennt und die Toluollösung mit 200 ml V/asser extrahiert. Me vereinigten wässrigen Lösungen werden mit konzentrierter v/ässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und filtriert. Das filtrat wird mit Essigsäure auf einen -p„-Wert von 5 bis 6 angesäuert . Das ausgeschiedene 2-(3'-Kethansulfonamido-4'-hydrcxypllenyl)-2~(2l-pyridyl)~ls;3~-ö-iα:xαlan wird abfiltriert. P. 183 bis 0 A mixture of 29.1 g (O 5 I mol) of the compound obtained, 8 g (0.133 mol) of ethylene glycol, 25.3 g (0.133 col) of p-2oluenesulfonic acid hydrate and 500 ml of toluene is refluxed for 6 hours. At the same time, the water formed during the reaction is separated off with a water separator. After adding a further 8 g of ethylene glycol, the mixture is refluxed for a further 16 hours. After cooling to 40 0 C, the reaction mixture is treated with 200 ml water, separated, the aqueous solution and the toluene solution with 200 ml of v / ater extracted. The combined aqueous solutions are made alkaline with concentrated aqueous ammonia solution and filtered. The filtrate is acidified to a value of 5 to 6 with acetic acid. The precipitated 2- (3'-kethanesulfonamido-4'-hydroxypllenyl) -2 ~ (2 l -pyridyl) ~ 1 s ; 3 ~ -ö-iα: xαlan is filtered off. P. 183 to 0
Eine Suspension von 17 g (0,05 Mol) des 1,3-Dioxolans in 75 ml Wasser wird mit 2,1 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert, mit 0,5 g Platinoxid versetzt und ±n einer Hydrierschüttelapparatur in Wasserstoffatmosphäre 90 Minuten hydriert. Danach wird das Eeaktionsgemisch filtriert und das saure Filtrat 6 Stunden ■· unter Rückfluss erhitzt. Mach dem Abkühlen wird das auskristallisierte 3-Methansulfonamido-4-hyclroxyphenyl-2-piperidyl]cetonsulfat abfiltriert. F. 268 bis 2720C.A suspension of 17 g (0.05 mol) of 1,3-dioxolane in 75 ml of water acidified with 2.1 ml of concentrated sulfuric acid, treated with 0.5 g of platinum oxide and an n ± Hydrierschüttelapparatur in a hydrogen atmosphere hydrogenated 90 minutes. Thereafter, the Eeaktionsgemisch is filtered and heated, the acidic filtrate 6 hours ■ · under reflux. After cooling, the 3-methanesulfonamido-4-hyclroxyphenyl-2-piperidyl] cetone sulfate which has crystallized out is filtered off. F. 268 to 272 0 C.
13 g (Ο,Ο37β Hol) des erhaltenen Ketone werden in 40 ral Wasser suspendiert, mit 4 g 5prosentig3m Palladium-auf-Holzkohle ver-13 g (Ο, Ο37β Hol) of the ketones obtained are in 40 ral water suspended, with 4 g of 5prosentig3m palladium-on-charcoal
* setzt und in einer Hydrierschüttelapparatur 3 Stunden in Wasser-* sets and in a hydrogenation shaker for 3 hours in water
1098 4 9/198 01098 4 9/198 0
stoffatmosphäre hydriert, Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 200 ml Isopropanol versetzt. Das.erhaltene Gemisch wird abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält dass erythro-3-Hethansulfonamido-4-hydroxyphenyl~2-piperidylcarbinol-sulfat vom F. 208 bis 210°G, das mit der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch ist.hydrogenated substance atmosphere, then the catalyst is filtered off and 200 ml of isopropanol are added to the filtrate. The mixture obtained is cooled and the crystals separated out are filtered off and dried. Erythro-3-Hethanesulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinol sulfate is obtained from the F. 208 to 210 ° G, the one prepared according to Example 1 Connection is identical.
Eine Lösung von 5,0 g 3-Methan8ulfonamido-4-hydroxjrphenyl-2-piperidylcarbinol-sulfat (ein Gemisch der erythro- und threo-Isomeren, die aus der Mutterlauge nach der Umkristallisation aus Wasser und Isopropanol gemäss Beispiel 5 erhalten wurden) in 50 ml Wasser wird mit 0,91 ml (0f014 Mol) konzentrierter wässriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit 1,7 (0,0147 Mol) Fumarsäure versetzt. Das Gemisch wird gelinde erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Fumarat abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 100 ml V/asser umkristallisiert. Das Fumarat wird nochmals aus 80 ml sowie aus 60 ml Wasser umkristallisiert.A solution of 5.0 g of 3-Methan8ulfonamido-4-phenyl-2-r hydroxj piperidylcarbinol-sulfate (a mixture obtained the erythro and threo-isomers, according to from the mother liquor after recrystallization from water and isopropanol Example 5) in 50 ml of water, 0.91 ml (0 f 014 mol) of concentrated aqueous ammonia solution is neutralized and 1.7 (0.0147 mol) of fumaric acid is added. The mixture is warmed gently until everything has gone into solution. After cooling, the precipitated fumarate is filtered off, washed with water and recrystallized from 100 ml v / water. The fumarate is recrystallized again from 80 ml and from 60 ml of water.
5,0 g (0,014 Mol) des gereinigten Fumarats werden in 50 ml Methanol suspendiert. Danach werden 2,5 g (0,0146 Mol) wasser- I freies Bariumhydroxid zugegeben, und das Gemisch wird 15 bie 20 Minuten gerührt. Nach Zusatz von 2,5 g Filtrierhilfe wird das Gemisch 5 bis 10 Minuten gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst, filtriert und das Filtrat mit 60 ml5.0 g (0.014 mol) of the purified fumarate are in 50 ml Suspended methanol. Then 2.5 g (0.0146 mol) of anhydrous barium hydroxide are added and the mixture is 15 bie Stirred for 20 minutes. After adding 2.5 g of filter aid, the mixture is stirred for 5 to 10 minutes and then filtered. That The filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid, filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is in Dissolved 30 ml of methanol, filtered and the filtrate with 60 ml
109849/1980109849/1980
Äthylacetat versetzt. Das Gemisch wird abgekühlt und das ausgeschiedene Hydrochlorid abfiltriert und getrocknet. 2,5 g des Hydrochlorids werden in 12,5 ml Methanol suspendiert und mit O>75 g Triäthylamin versetzt. Es scheidet sich rasch die freie Base aus, die nach dem Abkühlen des Gemisches abfiltriert und getrocknet wird. P. 205 G (Zersetzung).Ethyl acetate added. The mixture is cooled and the precipitated The hydrochloride was filtered off and dried. 2.5 g of the hydrochloride are suspended in 12.5 ml of methanol and mixed with O> 75 g of triethylamine are added. The free one quickly separates Base, which, after the mixture has cooled, is filtered off and dried. P. 205 G (decomposition).
1,5 g eier freien Base werden in 15 ml Methanol suspendiert und mit 0,14- ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluss erhitzt, danach filtriert und das Piltrat abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und aus wässrigem Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das threo-3-Methansulfonylamido-4~hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinol-sulfat vom P. 215 bis 2160C.1.5 g of egg free base are suspended in 15 ml of methanol and mixed with 0.14 ml of concentrated sulfuric acid. The mixture is heated to reflux, then filtered and the piltrate is cooled. The precipitated crystals are filtered off, dried and recrystallized from aqueous isopropanol. The threo-3-methanesulfonylamido-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinol sulfate from P. 215 to 216 ° C. is obtained.
Eine Aufschlämmung von 200 g (1,64 Mol) p-Hydroxybenzaldehyd in 800 ml Essigsäure wird bei 0 bis 5 C tropfenweise mit 102 ml (1,64 Mol) 71prozentiger Salpetersäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, danach filtriert und der Filterrückstand mit V/asser gewaschen. Man erhält 3-Nitro~4-hydroxybenzaldehyd vom P. 146 bis 148 G.A slurry of 200 g (1.64 moles) of p-hydroxybenzaldehyde in 800 ml of acetic acid is added dropwise at 0 to 5 C with 102 ml (1.64 mol) 71 percent nitric acid added. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature, then filtered and the filter residue was washed with water. 3-Nitro-4-hydroxybenzaldehyde is obtained from P. 146 to 148 G.
Ein Gemisch aus 5,0 g (0,03 Mol) der erhaltenen Verbindung, 3,5 g (3,2 ml, 0,059 Mol) Äthylenglykol und 0,25 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Toluol wird unter Rückfluss gekocht. Hit Hilfe eines Wasserabscheiders wird das bei der Umsetzung entstehende Wasser abgetrennt. Iiach etwa 90 Minuten werden nochmals 3,2 nl Äthylenglykol zugegeben, und nach etwa 3 Stunden wird das ToluolA mixture of 5.0 g (0.03 mol) of the compound obtained, 3.5 g (3.2 ml, 0.059 mol) of ethylene glycol and 0.25 g of p-toluenesulfonic acid in 150 ml of toluene is refluxed. Hit the help of a water separator that is created during the implementation Separated water. After about 90 minutes another 3.2 nl Ethylene glycol was added, and after about 3 hours the toluene
1Q38A9/19801Q38A9 / 1980
dekantiert, mit Chloroform verdünnt und mit V/asser extrahiert. Die organische Lösung v/ird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das 4-Hydrox.y-3~nitrobe2.iZ-aldeliyd-äthylenaeetal vom F. 110 bis 1120C.decanted, diluted with chloroform and extracted with water. The organic solution is dried and evaporated under reduced pressure. There remains behind the 4-Hydrox.y-3 ~ nitrobe2.iZ-aldeliyd-äthylenaeetal mp 110 to 112 0 C.
Ein Gemisch aus 0,55 g (0,013 Mol) einer 57p^ozentigen liatriumhydriddispersion in Mineralöl in 25 ml Dimethylformamid v/ird mit einer Lösung von 2,1 g (0,01 Mol) 4-Hydroxy~3-nitrobenzaldehydäthylenacetal in 25 ml Dimethylformamid versetzt. Hach einigen Minuten Hühren bei Raumtemperatur werden 1,5 ml (0,013 Mol) Benzylehlorid zugegeben. Die Temperatur wird aaf 1000C erhöht und die Umsetzung 16 bis 18 Stunden durchgeführt. Hierauf v/ird das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser eingegossen, das v/ässrige Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit V/asser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das 4-Benzyloxy-3-nitrobenzaldehydäthylenaeetal als Öl.A mixture of 0.55 g (0.013 mol) of a 57% liatrium hydride dispersion in mineral oil in 25 ml of dimethylformamide with a solution of 2.1 g (0.01 mol) of 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde-ethylene acetal in 25 ml of dimethylformamide offset. After stirring for a few minutes at room temperature, 1.5 ml (0.013 mol) of benzyl chloride are added. The temperature is increased AAF 100 0 C and the reaction carried out for 16 to 18 hours. The reaction mixture is then poured into cold water, the aqueous mixture is extracted with chloroform, the chloroform extract is washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. The 4-benzyloxy-3-nitrobenzaldehydäthylenaeetal remains as an oil.
5,9 g (0,02 Mol) der erhaltenen Benzyloxyverbindung werden in 125 ml Methanol gelöst und an 1,0 g Platinoxid bei einem an-5.9 g (0.02 mol) of the benzyloxy compound obtained are in Dissolve 125 ml of methanol and add 1.0 g of platinum oxide to
fänglichen Druck von 4»2 kg/cm hydriert". Sobald die Wasserst offaufnähme vollständig ist, wird das Gemisch abfiltriert und das ültrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man er- '■ hält das 3-Amino~4-benzyloxybenzaldehyd-äthylenacetal. '5,4 g (0,02 Mol) dieser Verbindung werden in Pyridin gelöst und rasch mit 2,5 g (1,7 ml, 0,022 Mol) Methansulfonylchlorid unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, danach in Eiswasser eingegossen und fil-.triert. Der Peststoff wird mit Isopropanol digeriert. Man erhältfänglichen pressure of 4 »2 kg / cm hydrogenated". Once the Wasserst offaufnähme completely is, the mixture is filtered and the ültrat under reduced pressure evaporated. One ER '■ holding the 3-amino ~ 4-benzyloxybenzaldehyde-ethyleneacetal.' 5 , 4 g (0.02 mol) of this compound are dissolved in pyridine, 2.5 g (1.7 ml, 0.022 mol) of methanesulfonyl chloride are quickly added with stirring.The mixture is left to stand at room temperature for 16 to 18 hours, then in ice water Poured in and filtered. The pesticide is digested with isopropanol
109849/1980109849/1980
das 4-Benzyloxy~3-methansulfonainido'benzaldehyd-äthylenacotal von F. 145 bis 146°C.the 4-benzyloxy ~ 3-methanesulfonainido'benzaldehyde-ethylenacotal of M.p. 145 to 146 ° C.
3,0 g (0,0086 Mol) des erhaltenen Äthylenacetals werden 2 Stunden in 30 ml 50prozentiger Essigsäure unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch rasch in einem Eisbad abgekühlt, in. I50 ml wässrige Hatriumchlorialösung eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit V/asser, wässriger Iiatriumbicarbonatlö'sung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält den 4-Benzyloxy-3-methansulfonamidobenzaldehyd vom F. 148 bis 1510C.3.0 g (0.0086 mol) of the ethylene acetals obtained are heated under reflux in 30 ml of 50 percent acetic acid for 2 hours. The reaction mixture is then rapidly cooled in an ice bath, poured into 150 ml of aqueous sodium chloride solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is washed with v / water, aqueous Iiatriumbicarbonatlö'sung and again with water, dried and evaporated under reduced pressure. The 4-benzyloxy-3-methanesulfonamidobenzaldehyde with a melting point of 148 to 151 ° C. is obtained.
Sine siedende lösung von 92 g 4-Benzyloxy~3~methansulfonainidobenzaldehyd in 100 ml p-Cymol wird innerhalb eines Zeitraumes von 3 Stunden mit 11 g 6-=Methylpicolinsäure versetzt. Kaeh beendeter Zugabe v/ird das Gemisch abkühlen gelassen und hierauf mit 2 21 Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird mit Äther extrahiert, mit wässriger Ammoniaklösung neutralisiert und anschliessend mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden zu einem Öl eingedampft, das kristallisiert. Man erhält das 4-Benzyloxy-3-methansulfonamidophenyl-2-(6-methylpyridyl)-carbinol. A boiling solution of 92 g of 4-Benzyloxy ~ 3 ~ methanesulfonainidobenzaldehyde in 100 ml of p-cymene, 11 g of 6- = methylpicolinic acid are added over a period of 3 hours. Kaeh finished Addition v / the mixture is allowed to cool and then extracted with 2 21 hydrochloric acid. The hydrochloric acid extract is extracted with ether and neutralized with aqueous ammonia solution and then extracted several times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are evaporated to an oil, that crystallizes. 4-Benzyloxy-3-methanesulfonamidophenyl-2- (6-methylpyridyl) carbinol is obtained.
Ein Gemisch aus 2,65 g des Hydrochlorids des erhaltenen Carbinols, 0,7 g Platinoxid und ICO ml Methanol v/ird bei 25°C in einer Hydrier-Schüttelvorrichtung hydriert. Nach beendeter Wasser st off aufnähme wird das Geraisch filtriert und das Piltrat eingedampft. Es hinterbleibt das 4-Benzyloxy-3-methansulfonamidophenyl-2-(6-methylpiperidyl)^carbinol-hydrochlorid. A mixture of 2.65 g of the hydrochloride of the carbinol obtained, 0.7 g of platinum oxide and ICO ml of methanol are hydrogenated at 25 ° C. in a hydrogenation shaker. After finished water The Geraisch is filtered off and the Piltrat evaporated. What remains is the 4-benzyloxy-3-methanesulfonamidophenyl-2- (6-methylpiperidyl) ^ carbinol hydrochloride.
109849/1980109849/1980
2 g des erhaltenen Produktes werden rait 0,6 g lOprozentigeia Palladiuin-auf-Kohlenstoff in 100 ml Methanol bei 250C in einer Hydrier-Schüttelvorriehtung hydriert. Kach beendeter Wasserstoff aufnahme wird das Gemisch filtriert und das Piltrat eingedampft. Es hint er bleibt daß 4~Hydroxy-3~methansulfonaiaidophenyl-2-(6-niethylpipei^idyl)-carbinol-hydrochlorid. 2 g of the product obtained are Rait 0.6 g lOprozentigeia Palladiuin-on-carbon is hydrogenated in 100 ml of methanol at 25 0 C in a hydrogenation Schüttelvorriehtung. After the uptake of hydrogen has ended, the mixture is filtered and the piltrate is evaporated. It remains that 4 ~ hydroxy-3 ~ methanesulfonaiaidophenyl-2- (6-niethylpipei ^ idyl) carbinol hydrochloride.
Genäss Beispiel 7 wird eine lösung von 4-Ben2yloxy-3-methansulfonamidobenzaldehyd in p-Cymol mit 5-Butylpicolinsäure etwaAccording to Example 7, a solution of 4-ben2yloxy-3-methanesulfonamidobenzaldehyde is used in p-cymene with 5-butylpicolinic acid about
3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man erhält das 4-Benzyloxy-3~methansulfonamidophenyl-2-(5-butylpyridyl)-carbinol. Diese Verbindung wird an Platinoxid mit V/asserstoff reduziert und das erhaltene Piperidylcarbinol mit Palladiuin-auf-Kohlenstoff und Wasserstoff entbenzyliert. Man erhält das 4-Hydroxy-3-methansulfonamidophenyl-2-(5-butylpiperidyl)-carbinol. Boiled under reflux for 3 hours. 4-Benzyloxy-3-methanesulfonamidophenyl-2- (5-butylpyridyl) carbinol is obtained. This compound is reduced on platinum oxide with hydrogen and the piperidylcarbinol obtained with palladium-on-carbon and Debenzylated hydrogen. 4-Hydroxy-3-methanesulfonamidophenyl-2- (5-butylpiperidyl) carbinol is obtained.
In ähnlicher Weise erhält man bei der Umsetzung von 4-Benzyloxy-3-methansulfonamidobenzaldehyd mit 4-Phenoxypicolinsäure das entsprechende 4-Phenoxypyridylderivat, das nach Reduktion und Entbenzylierung das 4-Hydroxy~3-methansulfonainidophenyl-2-(4-phenoxypiperidyl)-carbinol liefert.In a similar manner, the reaction of 4-benzyloxy-3-methanesulfonamidobenzaldehyde is obtained with 4-phenoxypicolinic acid the corresponding 4-phenoxypyridyl derivative, which after reduction and debenzylating the 4-hydroxy-3-methanesulfonainidophenyl-2- (4-phenoxypiperidyl) carbinol supplies.
Gemäss Beispiel 7 wird eine Lösung von ^-Benzyloxy-^-methansulfonamidobenzaldehyd in p-Cymol mit 6-Phenylpicolinsäure 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man erhält das 4-Benzyloxy-3-methansulfonamidophenyl-2-(6-phenylpyridyl)-carbinol, das an Platinoxid mit Wasserstoff zum entsprechenden PiperidylderivatAccording to Example 7, a solution of ^ -Benzyloxy - ^ - methanesulfonamidobenzaldehyde heated under reflux for 3 hours in p-cymene with 6-phenylpicolinic acid. 4-Benzyloxy-3-methanesulfonamidophenyl-2- (6-phenylpyridyl) -carbinol is obtained, that of platinum oxide with hydrogen to the corresponding piperidyl derivative
109849/1980109849/1980
reduziert wird. Diese Verbindung wird mit Pail adium-auf-Kohlenstoff und Wasserstoff entbenzyliert. Man erhält do,s 4-Hydroxy-3-methansulfonamidophenyl-2-(6-phenylpiperidyl)-carbinol. is reduced. This compound is made with Pail adium-on-carbon and hydrogen is debenzylated. Do, s 4-hydroxy-3-methanesulfonamidophenyl-2- (6-phenylpiperidyl) carbinol is obtained.
In ähnlicher Weise erhält man bei der Umsetzung mit 4-Benzylpicolinsäure (hergestellt durch partielle Oxydation von 4-Benzyl-2-picolin mit Kaliumpermanganat), Reduktion und Entbenzylierung das 4-Hydroxy-3-methansulfönamidophenyl~2-(4-benzylpiperidyl)-earbinol. The reaction with 4-benzylpicolinic acid gives in a similar manner (produced by partial oxidation of 4-benzyl-2-picoline with potassium permanganate), reduction and debenzylation 4-hydroxy-3-methanesulfonamidophenyl-2- (4-benzylpiperidyl) -earbinol.
B e i s ρ i e 1' 10B e i s ρ i e 1 '10
Herstellung von Tabletten aus folgenden Bestandteilen: Bestandteile mg/(Tablette Manufacture of tablets from the following ingredients: Ingredients mg / (tablet
4-Hydroxy-3-inethan.sulfonam.ido-4-hydroxy-3-ynethane.sulfonam.ido-
phenyl-2-piperidylearbinol-. 1,19 * 11,93 ** sulfat-mononydratphenyl-2-piperidylearbinol-. 1.19 * 11.93 ** sulfate mononydrate
!Lactose 63 100! Lactose 63 100
Stärke 4,9 9Magnitude 4.9 9
Magnesiumsteaxat 0,35 0,6Magnesium steaxate 0.35 0.6
* Entspricht 1 mg der freien Base ** Mitspricht 10 mg der freien Base* Corresponds to 1 mg of the free base ** Corresponds to 10 mg of the free base
Aus den vorgenannten Bestandteilen wird ein Granulat hergestellt, aus dem mit Stempeln mit einem Durchmesser von 5,5 mm bzw. 7,14 pm Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 1 bzw, 10 mg hergestellt werden.A granulate is produced from the above-mentioned components, from which punches with a diameter of 5.5 mm or 7.14 pm tablets with an active ingredient content of 1 or 10 mg getting produced.
109 849/ 19 80109 849/19 80
— PI „- PI "
Beispiel 11Example 11
Herstellung eines Aerosolpräparates aus folgenden Bestandteilen:
Bestandteile mg/Dosis Production of an aerosol preparation from the following components:
Components mg / dose
4-Hydroxy-3~methansulfonamido-4-hydroxy-3-methanesulfonamido-
phenyl-2-piperidylcar"binol~sulfat- 0,716 * monohydratphenyl-2-piperidylcar "binol ~ sulfate- 0.716 * monohydrate
Sorbitantrioleat 0,15Sorbitan trioleate 0.15
£ri chi ormono fluorine than 15£ ri chi ormono fluorine than 15
Dichlordifluormethan 30Dichlorodifluoromethane 30
Dichlortetrafluoräthan 15Dichlorotetrafluoroethane 15
* Entspricht 0,6 rag der freien Base.* Corresponds to 0.6 rag of the free base.
Die vorgenannten Bestandteile v/erden in eine Sprühdose mit Dosierventil abgefüllt, aus der die angegebene Menge pro Dosis abgegeben wird.The aforementioned ingredients are filled into a spray can with a metering valve, from which the specified amount per dose is delivered.
109849/1980109849/1980
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3956170A | 1970-05-21 | 1970-05-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2123319A1 true DE2123319A1 (en) | 1971-12-02 |
Family
ID=21906126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19712123319 Pending DE2123319A1 (en) | 1970-05-21 | 1971-05-11 | S-sulfonamido ^ -hydroxyphenyl ^ piperidylcarbinols, process for their production and medicinal preparations |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE766954A (en) |
| BR (1) | BR7103131D0 (en) |
| CA (1) | CA960676A (en) |
| CH (1) | CH563979A5 (en) |
| DE (1) | DE2123319A1 (en) |
| ES (1) | ES390952A1 (en) |
| FR (1) | FR2100670B1 (en) |
| GB (1) | GB1296504A (en) |
| IL (1) | IL36747A0 (en) |
| LU (1) | LU63187A1 (en) |
| NL (1) | NL7106991A (en) |
| SE (1) | SE382051B (en) |
| ZA (1) | ZA712876B (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0062238A1 (en) * | 1981-03-30 | 1982-10-13 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | 1,3-Dioxolane derivatives, their preparation, fungicidal agents containing those compounds as active agents and use of such compounds or agents in combating fungi in agriculture and in gardening |
| EP0375457A2 (en) * | 1988-12-23 | 1990-06-27 | Imperial Chemical Industries Plc | Cyclic ether derivatives |
| EP0375404A2 (en) * | 1988-12-23 | 1990-06-27 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic derivatives |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0129507B1 (en) * | 1983-05-19 | 1989-02-01 | Ciba-Geigy Ag | Microbicides |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE569836A (en) * | ||||
| GB1316424A (en) * | 1969-05-20 | 1973-05-09 | Minnesota 3M Lab Ltd | Alpha-hydroxy-substituted-phenyl-alpha-2-piperidyl-methanols and process for the preparation thereof |
| BE756973A (en) * | 1969-10-08 | 1971-04-02 | Smith Kline French Lab | HYDROXYPHENYL-2-PIPERIDINYLCARBINOLS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING |
| DE2546710C2 (en) * | 1975-10-17 | 1977-12-01 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Reader for ID cards |
-
1971
- 1971-04-28 CA CA111,602A patent/CA960676A/en not_active Expired
- 1971-04-30 IL IL36747A patent/IL36747A0/en unknown
- 1971-05-03 ZA ZA712876A patent/ZA712876B/en unknown
- 1971-05-07 ES ES390952A patent/ES390952A1/en not_active Expired
- 1971-05-10 BE BE766954A patent/BE766954A/en unknown
- 1971-05-11 DE DE19712123319 patent/DE2123319A1/en active Pending
- 1971-05-14 SE SE7106314A patent/SE382051B/en unknown
- 1971-05-14 CH CH712771A patent/CH563979A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-05-18 FR FR7118015A patent/FR2100670B1/fr not_active Expired
- 1971-05-19 LU LU63187D patent/LU63187A1/xx unknown
- 1971-05-20 GB GB1296504D patent/GB1296504A/en not_active Expired
- 1971-05-21 NL NL7106991A patent/NL7106991A/xx unknown
- 1971-05-21 BR BR3131/71A patent/BR7103131D0/en unknown
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0062238A1 (en) * | 1981-03-30 | 1982-10-13 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | 1,3-Dioxolane derivatives, their preparation, fungicidal agents containing those compounds as active agents and use of such compounds or agents in combating fungi in agriculture and in gardening |
| EP0375457A2 (en) * | 1988-12-23 | 1990-06-27 | Imperial Chemical Industries Plc | Cyclic ether derivatives |
| EP0375404A2 (en) * | 1988-12-23 | 1990-06-27 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic derivatives |
| EP0375457A3 (en) * | 1988-12-23 | 1991-01-09 | Imperial Chemical Industries Plc | Cyclic ether derivatives |
| EP0375404A3 (en) * | 1988-12-23 | 1991-01-16 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH563979A5 (en) | 1975-07-15 |
| ES390952A1 (en) | 1973-06-16 |
| NL7106991A (en) | 1971-11-23 |
| IL36747A0 (en) | 1971-06-23 |
| BE766954A (en) | 1971-11-10 |
| FR2100670A1 (en) | 1972-03-24 |
| LU63187A1 (en) | 1971-09-01 |
| CA960676A (en) | 1975-01-07 |
| SE382051B (en) | 1976-01-12 |
| ZA712876B (en) | 1972-01-26 |
| FR2100670B1 (en) | 1975-04-18 |
| GB1296504A (en) | 1972-11-15 |
| BR7103131D0 (en) | 1973-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2559755A1 (en) | SUBSTITUTED OXAZOLIDINS | |
| DE2403138A1 (en) | BENZYLAMINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
| DE2065636B2 (en) | Tricyclic compounds, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| EP0056956B1 (en) | Indanyl derivatives their preparation and their use | |
| DE3326164A1 (en) | NEW P-OXIBENZOESAEE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS | |
| DE2123319A1 (en) | S-sulfonamido ^ -hydroxyphenyl ^ piperidylcarbinols, process for their production and medicinal preparations | |
| DE1931240A1 (en) | Aminoalkanecarboxylic acids | |
| DE3119796A1 (en) | SUBSTITUTED TRYPTAMINE DERIVATIVES OF THIENYLOX PROPANOLAMINES, METHODS FOR THE PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS BASED ON THESE COMPOUNDS AND THEIR USE | |
| DE1470074C3 (en) | 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-l lbH-benzo square bracket on square bracket to quinolizine and their acetates and / or physiologically acceptable acid addition salts and processes for their production | |
| DE2364685A1 (en) | PHENOXY ALKYLAMINES AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
| DE10015866A1 (en) | Aryl and heteroaryl sulfonates | |
| CH636858A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW PHENYLAZACYCLOAL CHANES. | |
| DE1949987A1 (en) | New alpha-phenyl fatty acid compounds | |
| DE1952360A1 (en) | New beta phenyl fatty acid compounds | |
| AT256816B (en) | Process for the preparation of new substituted 1-phenyl-2-aminoalkanols and their acid addition salts | |
| DE2106620C3 (en) | ureidobenzyl alcohols and process for their preparation | |
| DD144764A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING R-N- (2-PHENYL-2-HYDROXYETHYL) -3-PHENYLPROPYLAMINES | |
| EP0000013A1 (en) | 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them and process for preparation of these compositions | |
| DD142875A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-AMINOAETHANOL DERIVATIVES | |
| DE1468283C (en) | ||
| DE1959562A1 (en) | New benzodioxane derivatives | |
| DE2501833A1 (en) | 4'-CHLORO-4-AETHINYLBIPHENYL, PROCESS FOR PREPARING THIS COMPOUND AND COMPOUNDS INCLUDING THIS COMPOUND | |
| DE2053192C3 (en) | l-Amino-3-phenoxy-propanol- (2) derivatives, their therapeutically acceptable salts and medicaments containing them | |
| AT281046B (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW BENZ-EPINE DERIVATIVES AND THEIR ACID ADDITIONAL SALTS | |
| AT263778B (en) | Process for the preparation of new cycloaliphatic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OHJ | Non-payment of the annual fee |