Verfahren zur Herstellung von Phenylpropylamin-derivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenylpropan Derivaten der Formel
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worin R1 einen Phenyl-, Methoxyphenyl-oder 2-Pyridyl-rest, R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R2 und Rq Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Man erhält diese Herz- und Blutdruckwirksamen Verbindungen, indem man Verbindungen der Formel
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worin R Wasserstoff oder die Benzylgruppe bedeutet, mit Verbindungen der Formel
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worin X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe
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bedeutet, kondensiert und gleichzeitig oder anschliessend reduziert und anschliessend eine gegebenenfalls vorhandene N-Benzylgruppe abspaltet und die erhaltenen basischen Verbindungen gegebenenfalls durch Behandlung mit anorganischen. oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, dass man Amine der Formel
II mit Athylenoxyden de Formel III umsetzt, wobei die
Reaktion vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Äthanol, und bei erhöhter Temperatur durch geführt wird.
Als Äthylenoxyde kommen beispielsweise in Frage:
1-(3, 4-Dimethylphenyl)-äthylenoxyd, l-(3 ,4-Dimethylphenyl)-2-methyl-äthylenoxyd,
1-(3 ,4-Diäthylphenyl)-äthylenoxyd,
1-(3,4-Diäthylphenyl)-2-methyl-äthylenoxyd.
Eine weitere Herstellungsmöglichkeit für die bean spruchten Verbindungen, ausgehend von Aminen der
Formel II, besteht darin, dass man diese in Gegenwart von Ketonen oder Aldehyden der Formel IV der Re duktion unterwirft. Als solche Ketone bzw. Aldehyde kommen beispielsweise in Betracht: 1-(3 ,4-Dimethylphenyl)-1 ,2-dioxo-propan,
1 -(3 ,4Diäthylphenyl)-1 2-dioxo-propan,
1 -(3 ,4Dimethylphenyl)-1 2-dioxo-äthan,
1-(3 ,4-Diäthylphenyl)-1 2-dioxo-äthan,
1(3 ,4-Dimethylphenyl)-glykol-(2)-aldehyd,
1-(3,4-Dimethylphenyl)-1-hydroxy-2-oxo-propan,
1-(3,4-Diäthylphenyl)-glykol-(2)-aldehyd,
1-(3,4-Diäthylphenyl)-1-hydroxy-2-oxo-propan.
Die Reduktion erfolgt vorteilhaft durch katalytische Hydrierung äquimolarer Mengen beider Verbindungen in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels. Als Katalysatoren verwendet man Metalle der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise Edelmetalle.
Als Lösungsmittel eignen sich die für die Hydrierung üblichen Lösungsmittel, wie Alkohole, wässrige Alkohole oder Wasser. Es können auch Nickelkatalysatoren verwendet werden. Ebenso kann man auch zunächst die Oxo-verbindungen der Formel IV mit den Aminen der Formel II kondensieren und das Kondensat tionsprodukt anschliessend mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, reduzieren. Die Reduktion ist auch elektrolytisch durchführbar. Bei der Kondensation reagiert vorzugsweise die der Methylgruppe benachbarte Ketogruppe bzw. die Aldehydgruppe mit dem Amin; die andere Oxogruppe kann entweder gleichzeitig oder nachträglich in an sich bekannter Weise zur Hydroxylgruppe reduziert werden.
Als Amine, die als Ausgangsstoffe der Formel II für das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt werden können, kommen beispielsweise in Frage: 3, 3-Diphenylpropylamin,
3- (O-Methoxy-phenyl)-3 -phenyl-propylamin,
3-(O-Hydroxy-phenyl)-3 -phenyl-propylamin, 3-(m-Methoxy-phenyl)-3 -phenyl-propylamin,
3-(m-Hydroxy-phenyl)-3-phenyl-propylamin,
3-(p-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propylamin, 3-(p-Hydroxy-phenyl)-3-phenyl-propylanun,
3-Phenyl-3-pyridyl-(2)-propylamin.
Nach der gleichen Methode können auch solche -Hydroxyketone oder -aldehyde der Formel IV eingesetzt werden, in denen die Hydroxygruppe durch einen Alkyl-, Benzyl- oder Acylrest geschützt ist, der anschliessend in üblicher Weise abgespalten werden kann.
Die Verfahrens erzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren In entsprechende Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäure wie chlorwasser- stoffsäure und Bromwasserstoffäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxyäthan sulfonsäure und Athylendiamintetraessigsäure.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und weisen eine sehr gute Herz- und Kreislaufwirkung auf. So führt z. B. die Verabreichung von 1-(3',4'-Dk methylphenyl)-2- (m - methoxy - diphenylpropylamino)- propanol-(l) im Versuch am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff bei einer einmaligen Injektion von 5 r zu einer Zunahme der Coronardurchströmung von der gleichen Grössenordnung, wie sie auch durch Verabreichung von 5 y der bekannten Verbindungen l-Phenyl-2-[3', 3'-diphenylpropyl-(1')-amino]- propan erzielt wird.
Der Vorteil der neuen Verfahrensprodukte besteht jedoch vor allem darin, dass sie neben ihrer coronargefässerweiternden Wirkung eine ausgezeichnete ss-sym- pathicolytische Wirkung aufweisen. ss-Sympathicolytisch wirksame Substanzen hemmen die Wirkung von Adrenalin und Isopropylnoradrenalin, die in einer Steigerung der Herzfrequenz und der Kontraktionskraft des Herzens besteht. Adrenalin und Isopropylnoradrenalin steigern indirekt über die genannten Wirkungen aber auch direkt den Herzstoffwechsel. Eine zum ungeeigneten Zeitpunkt einsetzende Aktivierung des sympathischen Nervensystems, wofür die beiden Substanzen als Modelle dienen, kann beim Herzen zum Sauerstoffmangel führen, besonders wenn die Koronargefässe Einengungen (durch Verkalkung) aufweisen.
Eine ss-sympathicolytische Wirkung schützt das Herz vor solchem starken Anstieg des Stoffwechsels.
So zeigt z. B. das 1-(3',4'LDimethylphenyl)-2-(m- methoxy - diphenylpropylamino) - propanol - (1) an der Trachealkette nach Castillo mit 20 y auf 50 cm3 Tyrode lösung eine Verminderung der Wirkung von 3 y Isopropylnoradrenalin um etwa 50%. Im Vergleich dazu sind zur Erzielung der gleichen Wirkung von der bekannten Verbindung l-Phenyl 2-[3', 3'-diphenylpropyl- (l')-amino]-propan 500 y/50 cm3 Tyrodelösung g erforder- lich. Die Verfahrensprodukte weisen ausser der Herzund Kreislaufwirkung zusätzlich eine günstige Blutdrucksenkung auf.
So senkt z. B. das 1-(3',4'-Dimethylphenyl)-2 [phenyl-pyridyl-(2")-propylamino]-propanol-(1)-hydrochlorid bei Ratten, die einen Nierenhochdruck haben, den Blutdruck stark und langanhaltend.
Der mittlere Blutdruck betrug bei 11 Hochdruckratten durchschnittlich 192 mm Hg. 2 Stunden nach der subcutanen Gabe von 40 mg/kg des Verfahrensproduktes war der Blutdruck auf 136 mm Hg abgesunken, und 24 Stunden nach der Injektion betrug er 168 mm Hg, hatte also den Ausgangswert noch nicht wieder erreicht.
Das gleiche Verfahrensprodukt zeigt ausserdem eine starke ss-sympathicolytische Wirkung. Es zeigt z. B. an der Trachealkerte nach Castiüo mit nur 2,5 y auf 50 cm3 Tyrodelösung eine Verminderung der Wirkung von 5 r Isopropylnordrenalin um etwa 50%.
Am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff verminderte das gleiche Verfahrensprodukt bei Dauerinfusion von 0, 1 y pro Minute die durch 0,1 y Isopropylnoradrenalin bewirkte Zunahme der Herzfrequenz um ein Drittel. Am Meerschweinchenherzen nach Langendorff wurde durch 15 y des Verfahrensproduktes die Coronardurchströmung deutlich erhöht.
Durch die Kombination der drei erwähnten Wirkungen zeichnen sich die Verfahrensprodukte durch besondere Vorteile gegenüber bisher bekannten Verbind dungen aus. Die Verfahrensprodukte sind zur Behandlung der Hypertonie besonders günstig, denn gerade bei Hypertonikern ist eine Herzkranzgefäss erweiternde Wirkung von Vorteil, da das Herz des Hochdruckkranken eine stark erhöhte Muskelmasse aufweist, die ernährt werden muss. Ausserdem neigt der Hypertoniker zu Arteriosklerose der Herzkranzgefässe, deren Folgen evtl. durch eine Erweiterung der kleinen, nicht verkalkenden Gefässe kompensiert werden kann.
Beispiel 1
9,9 g y-Phenyl y-pyridyl-(2)-propylamin (Kp. o. 143 bis 1460) und 8,9 g 1-(3,4-Dimethylphenyl)-1-hydroxy- aceton [hergestellt aus dem l-Benzyloxy-1-(3, 4-dime- thyl-phenyl)-aceton durch Entbenzylieren in Methanollösung mit Wasserstoff/Palladium bei Zimmertemperatur in theoretischer Ausbeute; Fp. nach Umkristaüisie- ren aus Cyclohexan 99-100 ] werden zusammen in 50 cm3 Benzol gelöst, wobei sich die Lösung leicht erwärmt. Das Benzol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methanol gelöst und Natriumborhydrid in kleinen Portionen eingetragen, wobei eine lebhafte Reaktion eintritt.
Man lässt etwa 20 Minuten stehen, säuert mit verdünnter Salzsäure an und destilliert das Methanol im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit verdünnter Natronlauge und Äther geschüttelt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, mit Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und 1n Salzsäure zugegeben.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristalli- sieren des Rückstandes aus Aceton/Äther werden 11,3 g 1-(3', 4'-Dimethyl-phenyl)-2-[phenyl-pyridyl-(2") propylamino]-propanol-(1)-hydrochlorid vom Schmp. 196-197 erhalten.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 7,4 g 1-(3',4'-Dimethyl-phenyl)- äthylenoxyd (dargestellt nach Beilsteins Handbuch der Chemie, 4. Auflage, Bd. XVII, I. 23, Kp. lo 105-108 ) und 10,6 g γ,γ-Diphenyl-propylamin in 100 cm Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird die Lösung eingeengt und mit 1n Salzsäure versetzt. Nach Abdestillieren des restlichen Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus abs. Alkohol/Äther werden 5,6 g
1-(3',4'-Dimethylphenyl)-2-[3",3"-diphenyl-propyl (1")-amino]-äthanol-(1)-hydrochlorid vom Fp. 134-135 erhalten.
Process for the preparation of phenylpropylamine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of basic substituted phenylpropane derivatives of the formula
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where R1 is a phenyl, methoxyphenyl or 2-pyridyl radical, R2 is hydrogen or the methyl group, R2 and Rq are alkyl groups with a maximum of 4 carbon atoms, and their salts, as well as processes for their preparation.
These cardiac and blood pressure active compounds are obtained by adding compounds of the formula
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wherein R is hydrogen or the benzyl group, with compounds of the formula
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wherein X is an oxygen atom or the group
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means condensed and reduced at the same time or subsequently and subsequently an N-benzyl group which may be present is split off and the basic compounds obtained, optionally by treatment with inorganic ones. or organic acids converted into their salts.
The process for the preparation of the compounds of the formula I consists in that one amines of the formula
II reacts with ethylene oxides de formula III, the
Reaction advantageously in the presence of a solvent, e.g. B. ethanol, and is carried out at an elevated temperature.
The following ethylene oxides can be used, for example:
1- (3, 4-dimethylphenyl) -ethylene oxide, l- (3, 4-dimethylphenyl) -2-methyl-ethylene oxide,
1- (3, 4-diethylphenyl) ethylene oxide,
1- (3,4-diethylphenyl) -2-methyl-ethylene oxide.
Another production option for the claimed compounds, starting from amines of the
Formula II consists in that this is subjected to reduction in the presence of ketones or aldehydes of the formula IV. Examples of such ketones or aldehydes are: 1- (3, 4-dimethylphenyl) -1, 2-dioxo-propane,
1 - (3, 4-diethylphenyl) -1 2-dioxo-propane,
1 - (3, 4-dimethylphenyl) -1 2-dioxo-ethane,
1- (3, 4-diethylphenyl) -1 2-dioxoethane,
1 (3, 4-dimethylphenyl) -glycol- (2) -aldehyde,
1- (3,4-dimethylphenyl) -1-hydroxy-2-oxo-propane,
1- (3,4-diethylphenyl) -glycol- (2) -aldehyde,
1- (3,4-diethylphenyl) -1-hydroxy-2-oxo-propane.
The reduction is advantageously carried out by catalytic hydrogenation of equimolar amounts of both compounds in the presence of an inert solvent. Metals of group 8 of the periodic table, preferably noble metals, are used as catalysts.
Suitable solvents are the solvents customary for the hydrogenation, such as alcohols, aqueous alcohols or water. Nickel catalysts can also be used. You can also first condense the oxo compounds of the formula IV with the amines of the formula II and then the condensation product with nascent hydrogen, for. B. with aluminum amalgam and alcohol, sodium amalgam, lithium aluminum hydride or sodium borohydride. The reduction can also be carried out electrolytically. During the condensation, the keto group or the aldehyde group adjacent to the methyl group preferably reacts with the amine; the other oxo group can be reduced to the hydroxyl group either simultaneously or subsequently in a manner known per se.
The amines which can be used as starting materials of the formula II for the process according to the invention are, for example: 3,3-diphenylpropylamine,
3- (O-methoxyphenyl) -3 -phenyl-propylamine,
3- (O-Hydroxyphenyl) -3 -phenyl-propylamine, 3- (m-Methoxyphenyl) -3 -phenyl-propylamine,
3- (m-Hydroxyphenyl) -3-phenyl-propylamine,
3- (p-Methoxyphenyl) -3-phenyl-propylamine, 3- (p-Hydroxyphenyl) -3-phenyl-propylanun,
3-phenyl-3-pyridyl- (2) -propylamine.
Hydroxyketones or aldehydes of the formula IV in which the hydroxyl group is protected by an alkyl, benzyl or acyl radical which can then be cleaved off in the usual way can also be used by the same method.
The products of the process can be converted into corresponding salts as basic compounds with the aid of inorganic or organic acids. Examples of inorganic acids are: hydrohalic acid, such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and also sulfuric acid, phosphoric acid and amidosulfonic acid. Examples of organic acids are: acetic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, benzoic acid, salicylic acid, citric acid, aceturic acid, oxyethane sulfonic acid and ethylenediaminetetraacetic acid.
The products of the process are valuable pharmaceuticals and have very good cardiovascular effects. So z. B. the administration of 1- (3 ', 4'-Dk methylphenyl) -2- (m - methoxy - diphenylpropylamino) - propanol- (l) in an experiment on isolated guinea pig hearts according to Langendorff with a single injection of 5 r to an increase the coronary flow is of the same order of magnitude as is achieved by administering 5 y of the known compounds l-phenyl-2- [3 ', 3'-diphenylpropyl- (1') -amino] -propane.
The main advantage of the new process products is that they have an excellent ß-sympathicolytic effect in addition to their coronary vasodilating effect. SS-sympathicolytic substances inhibit the effect of adrenaline and isopropyl noradrenaline, which consists in an increase in the heart rate and the contraction force of the heart. Adrenaline and isopropyl noradrenaline indirectly increase cardiac metabolism via the effects mentioned, but also directly. Activation of the sympathetic nervous system at an unsuitable point in time, for which the two substances serve as models, can lead to a lack of oxygen in the heart, especially if the coronary vessels are constricted (due to calcification).
An SS sympathicolytic effect protects the heart from such a sharp increase in metabolism.
So shows z. B. the 1- (3 ', 4'LDimethylphenyl) -2- (m-methoxy - diphenylpropylamino) - propanol - (1) on the tracheal chain according to Castillo with 20 y to 50 cm3 Tyrode solution a reduction in the effect of 3 y isopropyl noradrenaline by about 50%. In comparison, to achieve the same effect of the known compound l-phenyl 2- [3 ', 3'-diphenylpropyl- (l') -amino] -propane 500 y / 50 cm3 Tyrode solution g are required. In addition to the cardiovascular effects, the products of the process also have a favorable reduction in blood pressure.
So lowers z. B. 1- (3 ', 4'-Dimethylphenyl) -2 [phenyl-pyridyl- (2 ") -propylamino] -propanol- (1) -hydrochloride in rats, which have a renal hypertension, the blood pressure high and long-lasting.
The mean blood pressure in 11 hypertensive rats averaged 192 mm Hg. 2 hours after the subcutaneous administration of 40 mg / kg of the product of the process, the blood pressure had dropped to 136 mm Hg, and 24 hours after the injection it was 168 mm Hg, i.e. the starting value not yet reached again.
The same product also shows a strong ss-sympathicolytic effect. It shows e.g. B. at the Trachealkerte after Castiüo with only 2.5 y to 50 cm3 of Tyrode solution a reduction of the effect of 5 r isopropylnordrenalin by about 50%.
In the isolated guinea pig heart according to Langendorff, the same process product reduced the increase in heart rate brought about by 0.1 y isopropyl noradrenaline by a third with continuous infusion of 0.1 y per minute. In the Langendorff guinea pig heart, the coronary flow was significantly increased by 15 y of the process product.
Due to the combination of the three effects mentioned, the process products are characterized by particular advantages over previously known compounds. The products of the process are particularly favorable for the treatment of hypertension, because a coronary-widening effect is particularly advantageous in hypertensive patients, since the heart of the hypertensive patient has a greatly increased muscle mass that needs to be fed. In addition, the hypertensive person tends to develop arteriosclerosis of the coronary arteries, the consequences of which can possibly be compensated by expanding the small, non-calcifying vessels.
example 1
9.9 g of y-phenyl y-pyridyl- (2) -propylamine (bp. O. 143 to 1460) and 8.9 g of 1- (3,4-dimethylphenyl) -1-hydroxy-acetone [prepared from the l -Benzyloxy-1- (3, 4-dimethyl-phenyl) -acetone by debenzylating in methanol solution with hydrogen / palladium at room temperature in theoretical yield; After recirculation from cyclohexane 99-100] are dissolved together in 50 cm3 of benzene, the solution heating up slightly. The benzene is distilled off in vacuo, the residue is dissolved in methanol and sodium borohydride is added in small portions, with a vigorous reaction occurring.
The mixture is left to stand for about 20 minutes, acidified with dilute hydrochloric acid and the methanol is distilled off in vacuo. The residue is shaken with dilute sodium hydroxide solution and ether. The ethereal phase is separated off, dried with potassium carbonate and the ether is distilled off. The residue is dissolved in a little methanol and 1N hydrochloric acid is added.
After the solvent has been distilled off and the residue has been recrystallized from acetone / ether, 11.3 g of 1- (3 ', 4'-dimethylphenyl) -2- [phenyl-pyridyl- (2 ") propylamino] propanol- ( 1) hydrochloride of m.p. 196-197.
Example 2
A mixture of 7.4 g of 1- (3 ', 4'-dimethylphenyl) - ethylene oxide (shown according to Beilstein's Handbook of Chemistry, 4th Edition, Vol. XVII, I. 23, Kp. Lo 105-108) and 10.6 g of γ, γ-diphenyl-propylamine in 100 cm of ethanol is refluxed for 4 hours. After the reaction has ended, the solution is concentrated and 1N hydrochloric acid is added. After distilling off the remaining solvent and recrystallizing the residue from abs. Alcohol / ether become 5.6 g
1- (3 ', 4'-Dimethylphenyl) -2- [3 ", 3" -diphenyl-propyl (1 ") -amino] -ethanol- (1) -hydrochloride of m.p. 134-135.