CH438363A - Process for the preparation of therapeutically active sulfonated derivatives of p-dihydroxybenzene - Google Patents

Process for the preparation of therapeutically active sulfonated derivatives of p-dihydroxybenzene

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Publication number
CH438363A
CH438363A CH76966A CH76966A CH438363A CH 438363 A CH438363 A CH 438363A CH 76966 A CH76966 A CH 76966A CH 76966 A CH76966 A CH 76966A CH 438363 A CH438363 A CH 438363A
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CH
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sep
dihydroxybenzene
preparation
therapeutically active
para
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Application number
CH76966A
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French (fr)
Inventor
Esteve Subirana Antonio
Original Assignee
Om Lab Sa
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  

  Procédé de préparation de dérivés sulfonés thérapeutiquement actifs du p-dihydroxybenzène    A la suite d'épreuves pharmacologiques auxquelles  ont été soumises des séries de dérivés du     para-dihy-          droxybenzène    la titulaire a découvert que les composés  de formule  
EMI0001.0002     
    <B>0</B>  soit, respectivement le para-dihydroxybenzène sulfonate  d'ammonium et le para-dihydroxybenzène-sulfonate de  calcium, sont particulièrement utiles en thérapeutique de       1a    coagulation sanguine, spécialement pour diminuer le  temps de coagulation du sang.  



  Conformément à l'invention, on prépare ces compo  sés en faisant réagir de la 1,4-benzoquinone avec, res-    pectivement, du bisulfite d'ammonium et du bisulfite de  calcium.  



  <I>Exemple 1:</I>  Préparation du     para-dihydroxybenzène-          sulfonate    d'ammonium  A une solution alcoolique de 108 g de     1,4-benzoqui-          none,    on ajoute 99 g de bisulfite d'ammonium pur dans  de l'eau distillée en quantité suffisante pour obtenir une  solution saturée à la température de 0 . L'addition s'effec  tue lentement, en agitant et refroidissant. Après l'addition,  on continue l'agitation pendant une heure en concentrant  la solution jusqu'à ce que le volume soit     suffisamment     réduit pour que la cristallisation commence. Par refroi  dissement, on obtient 120 g de     para-dihydroxybenzène-          sulfonate    d'ammonium.

   Point de fusion 204.  



  Le produit     résultant    est composé de petits cristaux  incolores, facilement solubles dans l'eau et dans l'alcool  et insolubles dans de l'éther.  



  Sa toxicité, sur le rat, est de 1200 mg/kg, c'est-à-dire  que sa DL50 = 1200 mg/kg.  



  Les résultats de la détermination de son activité  anti-hémorragique selon la méthode de Roskam dans  l'oreille d'un lapin, au moyen d'une dose de 2 mg/kg  par voie     intraveineuse,    sont  T.S. MOYEN  <B>1</B>  1  
EMI0001.0013     
  
    Lapin <SEP> Poids <SEP> Initial <SEP> 1 <SEP> heure <SEP>  /o <SEP> d'inhibition
<tb>  1 <SEP> 2050 <SEP> g <SEP> 210" <SEP> 39" <SEP> 34 <SEP> %
<tb>  2 <SEP> 2250 <SEP> g <SEP> 244" <SEP> 46" <SEP> 41 <SEP>  /o
<tb>  3 <SEP> 2050 <SEP> g <SEP> 220" <SEP> 142" <SEP> 36 <SEP>  /o
<tb>  4 <SEP> 2300 <SEP> g <SEP> 254" <SEP> 184" <SEP> 28 <SEP>  /o         <I>Exemple 2:

  </I>  Préparation du     para-dihydroxybenzène-          sulfonate    de calcium  A une solution éthérée de 108g de     1,4-benzoqui-          none    maintenue à une température inférieure à 00, on  ajoute une solution également très froide de 102g de       bisulfite    de calcium pur à 50 0/o dans de l'eau     distillée.     L'addition     s'effectue    avec précaution afin de maintenir  à une très basse température (de 00 à 40) dans le réci  pient, en agitant     afin    de mélanger les solutions aqueuse  et éthérée.  



  A la fin de l'addition, une couche éthérée presque       incolore    se trouve à la surface tandis que la couche infé  rieure aqueuse est fortement colorée. Après séparation  de la couche éthérée, on concentre la couche aqueuse  jusqu'à siccité sous vide et courant de gaz inerte.     Il    se  forme un dépôt terreux qui, après recristallisation     donne     100g de p-dihydroxybenzène-sulfonate de calcium qui  se décompose sans fondre, au-dessus de 2500.  



  Le produit est formé de cristaux très petits qui don  nent à l'ensemble un aspect farineux ayant une couleur  rosée qui augmente si on le maintient en contact avec  l'air. Ce produit est très soluble dans l'eau et dans l'al  cool et insoluble dans l'éther.  



  Sa toxicité sur la souris est de 700 mg/kg, ce qui  donne une DL50 = 700 mg/kg.  



  Son action anti-hémorragique, essayée selon la mé  thode de Roskam dans l'oreille d'un lapin, en injectant  2,5 mg/kg par voie intraveineuse, donne les résultats  suivants  T.S. MOYEN  
EMI0002.0011     
  
    Lapin <SEP> Poids <SEP> Initial <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> % <SEP> d'inhibition
<tb>  1 <SEP> 2800 <SEP> g <SEP> 251" <SEP> 154" <SEP> 39%
<tb>  2 <SEP> 2350 <SEP> g <SEP> 24l" <SEP> 145" <SEP> 40%
<tb>  3 <SEP> 2500 <SEP> g <SEP> 264" <SEP> 159" <SEP> 40%
<tb>  4 <SEP> 2400 <SEP> g <SEP> 304" <SEP> 190" <SEP> 38%       Le para-hydroxybenzène-sulfonate d'ammonium et  le para-dihydroxybenzène-sulfonate de calcium peuvent  être     administrés    par  <I>Voie parentérale :</I> injection intraveineuse ou intra  musculaire en doses unitaires de 250 ou de 500 mg qui  pourront se répéter chaque 4 ou 6 heures.  



  <I>Voie orale :</I> 2 à 8 comprimés en doses unitaires de  250 mg en 24 heures.  



  <I>Voie rectale :</I> 2 à 4 suppositoires en doses unitaires  de 500 mg en 24 heures.  
EMI0002.0013     
  
    Pour <SEP> les <SEP> enfants, <SEP> on <SEP> utilisera <SEP> la <SEP> moitié <SEP> de <SEP> la <SEP> dose.
<tb>  La <SEP> solution <SEP> injectable <SEP> aura <SEP> la <SEP> composition <SEP> suivante
<tb>  Para-dihydroxybenzène-sulfonate <SEP> d'ammonium
<tb>  ou <SEP> de <SEP> calcium <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 0,250 <SEP> g
<tb>  Eau <SEP> distillée <SEP> q.s.p. <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 2 <SEP> ml
<tb>  Les <SEP> comprimés <SEP> auront <SEP> la <SEP> composition <SEP> suivante
<tb>  Para-dihydroxybenzène-sulfonate <SEP> d'ammonium
<tb>  ou <SEP> de <SEP> calcium <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .

   <SEP> 0,250 <SEP> g
<tb>  Excipient <SEP> q.s.p. <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 0,400 <SEP> g
<tb>  Les <SEP> suppositoires <SEP> auront <SEP> la <SEP> composition <SEP> suivante
<tb>  Para-dihydroxybenzène-sulfonate <SEP> d'ammonium
<tb>  ou <SEP> de <SEP> calcium <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 0,500 <SEP> g
<tb>  Excipient <SEP> q.s.p. <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 2,300 <SEP> g



  Process for the preparation of therapeutically active sulfonated derivatives of p-dihydroxybenzene Following pharmacological tests to which series of para-dihy-droxybenzene derivatives have been subjected, the holder has discovered that the compounds of formula
EMI0001.0002
    <B> 0 </B> or, respectively ammonium para-dihydroxybenzene sulfonate and calcium para-dihydroxybenzene sulfonate, are particularly useful in blood coagulation therapy, especially for decreasing blood clotting time.



  In accordance with the invention, these compounds are prepared by reacting 1,4-benzoquinone with, respectively, ammonium bisulfite and calcium bisulfite.



  <I> Example 1: </I> Preparation of Ammonium Para-Dihydroxybenzene Sulfonate To an alcoholic solution of 108 g of 1,4-benzoquinone, 99 g of pure ammonium bisulfite are added in distilled water in sufficient quantity to obtain a saturated solution at the temperature of 0. The addition takes place slowly, with stirring and cooling. After the addition, stirring is continued for one hour while concentrating the solution until the volume is sufficiently reduced for crystallization to begin. By cooling, 120 g of ammonium para-dihydroxybenzene sulfonate are obtained.

   Melting point 204.



  The resulting product is composed of small, colorless crystals, easily soluble in water and in alcohol and insoluble in ether.



  Its toxicity, on the rat, is 1200 mg / kg, i.e. its LD50 = 1200 mg / kg.



  The results of the determination of its anti-hemorrhagic activity according to the Roskam method in the ear of a rabbit, using a dose of 2 mg / kg intravenously, are TS MEDIUM <B> 1 </ B > 1
EMI0001.0013
  
    Rabbit <SEP> Weight <SEP> Initial <SEP> 1 <SEP> hour <SEP> / o <SEP> of inhibition
<tb> 1 <SEP> 2050 <SEP> g <SEP> 210 "<SEP> 39" <SEP> 34 <SEP>%
<tb> 2 <SEP> 2250 <SEP> g <SEP> 244 "<SEP> 46" <SEP> 41 <SEP> / o
<tb> 3 <SEP> 2050 <SEP> g <SEP> 220 "<SEP> 142" <SEP> 36 <SEP> / o
<tb> 4 <SEP> 2300 <SEP> g <SEP> 254 "<SEP> 184" <SEP> 28 <SEP> / o <I> Example 2:

  </I> Preparation of para-dihydroxybenzenesulphonate of calcium To an ethereal solution of 108g of 1,4-benzoquinone maintained at a temperature below 00, one also adds a very cold solution of 102g of pure calcium bisulphite to 50 0 / o in distilled water. The addition is carried out carefully in order to maintain a very low temperature (from 00 to 40) in the container, while stirring in order to mix the aqueous and ethereal solutions.



  At the end of the addition, an almost colorless ethereal layer is found on the surface while the lower aqueous layer is strongly colored. After separation of the ethereal layer, the aqueous layer is concentrated to dryness in vacuo and a stream of inert gas. An earthy deposit is formed which, after recrystallization gives 100g of calcium p-dihydroxybenzene sulfonate which decomposes without melting, above 2500.



  The product is formed of very small crystals which give the whole a floury appearance with a pinkish color which increases if it is kept in contact with air. This product is very soluble in water and alcohol and insoluble in ether.



  Its toxicity on mice is 700 mg / kg, which gives an LD50 = 700 mg / kg.



  Its anti-hemorrhagic action, tested according to the Roskam method in the ear of a rabbit, by injecting 2.5 mg / kg intravenously, gives the following results MEDIUM T.S.
EMI0002.0011
  
    Rabbit <SEP> Weight <SEP> Initial <SEP> 1 <SEP> hour <SEP>% <SEP> of inhibition
<tb> 1 <SEP> 2800 <SEP> g <SEP> 251 "<SEP> 154" <SEP> 39%
<tb> 2 <SEP> 2350 <SEP> g <SEP> 24l "<SEP> 145" <SEP> 40%
<tb> 3 <SEP> 2500 <SEP> g <SEP> 264 "<SEP> 159" <SEP> 40%
<tb> 4 <SEP> 2400 <SEP> g <SEP> 304 "<SEP> 190" <SEP> 38% Ammonium para-hydroxybenzenesulphonate and calcium para-dihydroxybenzene sulphonate can be administered by < I> Parenteral route: </I> intravenous or intramuscular injection in unit doses of 250 or 500 mg which may be repeated every 4 or 6 hours.



  <I> Oral use: </I> 2 to 8 tablets in unit doses of 250 mg in 24 hours.



  <I> Rectal use: </I> 2 to 4 suppositories in unit doses of 500 mg in 24 hours.
EMI0002.0013
  
    For <SEP> the <SEP> children, <SEP> on <SEP> will use <SEP> the <SEP> half <SEP> of <SEP> the <SEP> dose.
<tb> The <SEP> solution <SEP> injectable <SEP> will have <SEP> the following <SEP> composition <SEP>
Ammonium <tb> Para-dihydroxybenzene-sulfonate <SEP>
<tb> or <SEP> of <SEP> calcium <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 0.250 <SEP> g
<tb> Distilled <SEP> water <SEP> q.s.p. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 2 <SEP> ml
<tb> The <SEP> tablets <SEP> will have <SEP> the following <SEP> composition <SEP>
Ammonium <tb> Para-dihydroxybenzene-sulfonate <SEP>
<tb> or <SEP> of <SEP> calcium <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>.

   <SEP> 0.250 <SEP> g
<tb> Excipient <SEP> q.s.p. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 0.400 <SEP> g
<tb> The <SEP> suppositories <SEP> will have <SEP> the following <SEP> composition <SEP>
Ammonium <tb> Para-dihydroxybenzene-sulfonate <SEP>
<tb> or <SEP> of <SEP> calcium <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 0.500 <SEP> g
<tb> Excipient <SEP> q.s.p. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 2,300 <SEP> g

Claims (1)

REVENDICATION Procédé de préparation des composés thérapeutique- ment actifs de formules EMI0002.0017 caractérisé en ce que l'on fait réagir de la 1,4-benzoqui- none avec respectivement, du bisulfite d'ammonium et du bisulfite de calcium. CLAIM Process for the preparation of therapeutically active compounds of formulas EMI0002.0017 characterized in that 1,4-benzoquinone is reacted with ammonium bisulfite and calcium bisulfite, respectively.
CH76966A 1959-01-28 1966-01-20 Process for the preparation of therapeutically active sulfonated derivatives of p-dihydroxybenzene CH438363A (en)

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DE19661543742 DE1543742B1 (en) 1966-01-20 1966-12-09 Calcium salt of hydroquinonesulphonic acid and process for its preparation
US600721A US3509207A (en) 1966-01-20 1966-12-12 Therapeutically active derivatives of p-dihydroxybenzene
BE691149D BE691149A (en) 1966-01-20 1966-12-13
GB56525/66A GB1124390A (en) 1966-01-20 1966-12-16 Process for manufacturing therapeutically active derivatives of ªÐ-dihydroxybenzene
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