Procédé de préparation de dérivés sulfonés thérapeutiquement actifs du p-dihydroxybenzène A la suite d'épreuves pharmacologiques auxquelles ont été soumises des séries de dérivés du para-dihy- droxybenzène la titulaire a découvert que les composés de formule
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<B>0</B> soit, respectivement le para-dihydroxybenzène sulfonate d'ammonium et le para-dihydroxybenzène-sulfonate de calcium, sont particulièrement utiles en thérapeutique de 1a coagulation sanguine, spécialement pour diminuer le temps de coagulation du sang.
Conformément à l'invention, on prépare ces compo sés en faisant réagir de la 1,4-benzoquinone avec, res- pectivement, du bisulfite d'ammonium et du bisulfite de calcium.
<I>Exemple 1:</I> Préparation du para-dihydroxybenzène- sulfonate d'ammonium A une solution alcoolique de 108 g de 1,4-benzoqui- none, on ajoute 99 g de bisulfite d'ammonium pur dans de l'eau distillée en quantité suffisante pour obtenir une solution saturée à la température de 0 . L'addition s'effec tue lentement, en agitant et refroidissant. Après l'addition, on continue l'agitation pendant une heure en concentrant la solution jusqu'à ce que le volume soit suffisamment réduit pour que la cristallisation commence. Par refroi dissement, on obtient 120 g de para-dihydroxybenzène- sulfonate d'ammonium.
Point de fusion 204.
Le produit résultant est composé de petits cristaux incolores, facilement solubles dans l'eau et dans l'alcool et insolubles dans de l'éther.
Sa toxicité, sur le rat, est de 1200 mg/kg, c'est-à-dire que sa DL50 = 1200 mg/kg.
Les résultats de la détermination de son activité anti-hémorragique selon la méthode de Roskam dans l'oreille d'un lapin, au moyen d'une dose de 2 mg/kg par voie intraveineuse, sont T.S. MOYEN <B>1</B> 1
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Lapin <SEP> Poids <SEP> Initial <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> /o <SEP> d'inhibition
<tb> 1 <SEP> 2050 <SEP> g <SEP> 210" <SEP> 39" <SEP> 34 <SEP> %
<tb> 2 <SEP> 2250 <SEP> g <SEP> 244" <SEP> 46" <SEP> 41 <SEP> /o
<tb> 3 <SEP> 2050 <SEP> g <SEP> 220" <SEP> 142" <SEP> 36 <SEP> /o
<tb> 4 <SEP> 2300 <SEP> g <SEP> 254" <SEP> 184" <SEP> 28 <SEP> /o <I>Exemple 2:
</I> Préparation du para-dihydroxybenzène- sulfonate de calcium A une solution éthérée de 108g de 1,4-benzoqui- none maintenue à une température inférieure à 00, on ajoute une solution également très froide de 102g de bisulfite de calcium pur à 50 0/o dans de l'eau distillée. L'addition s'effectue avec précaution afin de maintenir à une très basse température (de 00 à 40) dans le réci pient, en agitant afin de mélanger les solutions aqueuse et éthérée.
A la fin de l'addition, une couche éthérée presque incolore se trouve à la surface tandis que la couche infé rieure aqueuse est fortement colorée. Après séparation de la couche éthérée, on concentre la couche aqueuse jusqu'à siccité sous vide et courant de gaz inerte. Il se forme un dépôt terreux qui, après recristallisation donne 100g de p-dihydroxybenzène-sulfonate de calcium qui se décompose sans fondre, au-dessus de 2500.
Le produit est formé de cristaux très petits qui don nent à l'ensemble un aspect farineux ayant une couleur rosée qui augmente si on le maintient en contact avec l'air. Ce produit est très soluble dans l'eau et dans l'al cool et insoluble dans l'éther.
Sa toxicité sur la souris est de 700 mg/kg, ce qui donne une DL50 = 700 mg/kg.
Son action anti-hémorragique, essayée selon la mé thode de Roskam dans l'oreille d'un lapin, en injectant 2,5 mg/kg par voie intraveineuse, donne les résultats suivants T.S. MOYEN
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Lapin <SEP> Poids <SEP> Initial <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> % <SEP> d'inhibition
<tb> 1 <SEP> 2800 <SEP> g <SEP> 251" <SEP> 154" <SEP> 39%
<tb> 2 <SEP> 2350 <SEP> g <SEP> 24l" <SEP> 145" <SEP> 40%
<tb> 3 <SEP> 2500 <SEP> g <SEP> 264" <SEP> 159" <SEP> 40%
<tb> 4 <SEP> 2400 <SEP> g <SEP> 304" <SEP> 190" <SEP> 38% Le para-hydroxybenzène-sulfonate d'ammonium et le para-dihydroxybenzène-sulfonate de calcium peuvent être administrés par <I>Voie parentérale :</I> injection intraveineuse ou intra musculaire en doses unitaires de 250 ou de 500 mg qui pourront se répéter chaque 4 ou 6 heures.
<I>Voie orale :</I> 2 à 8 comprimés en doses unitaires de 250 mg en 24 heures.
<I>Voie rectale :</I> 2 à 4 suppositoires en doses unitaires de 500 mg en 24 heures.
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Pour <SEP> les <SEP> enfants, <SEP> on <SEP> utilisera <SEP> la <SEP> moitié <SEP> de <SEP> la <SEP> dose.
<tb> La <SEP> solution <SEP> injectable <SEP> aura <SEP> la <SEP> composition <SEP> suivante
<tb> Para-dihydroxybenzène-sulfonate <SEP> d'ammonium
<tb> ou <SEP> de <SEP> calcium <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 0,250 <SEP> g
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> q.s.p. <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 2 <SEP> ml
<tb> Les <SEP> comprimés <SEP> auront <SEP> la <SEP> composition <SEP> suivante
<tb> Para-dihydroxybenzène-sulfonate <SEP> d'ammonium
<tb> ou <SEP> de <SEP> calcium <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> .
<SEP> 0,250 <SEP> g
<tb> Excipient <SEP> q.s.p. <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 0,400 <SEP> g
<tb> Les <SEP> suppositoires <SEP> auront <SEP> la <SEP> composition <SEP> suivante
<tb> Para-dihydroxybenzène-sulfonate <SEP> d'ammonium
<tb> ou <SEP> de <SEP> calcium <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 0,500 <SEP> g
<tb> Excipient <SEP> q.s.p. <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 2,300 <SEP> g