Verfahren zur Herstellung von Alkylbenzyldimethylammoniumjodhalogeniden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkylbenzyld, imethylammoniumjodha- logeniden, die sich zur Verwendung in pharmazeuti- schen Präparaten und Desinfektionsmitteln mit bakterizider Wirkung eignen.
Es ist seit langem bekannt, dass Jod ein äusserst wirksames bakterizides Mittel ist, jedoch war seine Verwendung stark Idadurch beschränkt, dass es sowohl eine Reizung als auch eine Verfärbung von Körpergeweben bewirkt. Versuche, um jodhaltige Präparate zu finden, die die ausgezeichneten bakteriziden Eigenschaften von Jod behalten haben, jedoch die Nachteile der Reizung und Verfärbung vermeiden, waren bisher auf diesem Gebiet nicht erfolgreich, obwohl für verschiedene nicht medizinische Zwecke die Löslichmachung kleiner Anteile von Jod in Wasser mit grossen Überschüssen von geeigneten nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln, zur Bildung von Desinfektionsmitteln oder germiziden Präparaten, die zur Verwendung als industrielle oder Krankenhausdesinfektionsmittel geeignet sind, ermöglicht wurde.
Diese Präparate sind jedoch nicht geeignet als Antiseptika beim Menschen und beim Tier und sind vor allem völlig ungeeignet für orale Verabreichung.
Das hohe Ausmass der Wasserlöslichkeit, das solche germiziden Präparate geeignet als Desinfektionsmittel macht, wird bei einer antiseptischen pharmazeutischen Formulierung ein Nachteil, wo ja nur eine verhältnismässig niedrige, jedoch stabile Konzentration der Bakterizide erzeugt werden soll, die über einen längeren Zeitraum hin andauern soll. Eine geringe Wasserlöslichkeit ist daher bei einer antiseptischen Verbindung, die auf der Haut angewandt werden soll, wünschenswert und ist vor allem notwendig im Falle von antiseptischen Pastillen für den Mund oder Rachen oder andere pharmazeutische Präparate, die oral verabreicht werden sollen. Für den letzteren Zweck sind überdies die oben erwähnten germiziden Präparate viel zu bitter und zu wenig schmackhaft, um von irgendeinem Wert zu sein.
Es wurde nun festgestellt, dass zwischen Jod und einer beschränkten Klasse von quaternären höheren Alkylbenzyldimethylammoniumhal. ogeniden die Möglichkeit besteht, auf sowohl wirtschtaftliche als auch auf leichte Weise jodhaltige Komplexe von niederer Wasserlöslichkeit herzustellen, die trotzdem sogar bei geringen Konzentrationen eine aussergewöhnliche Aktivität gegen einen weiteren Bereich von sowohl grampositiven als auch gramnegativen Bakterien und gewissen anderen Mikroorganismen zeigen. Diese Komplexe sind weder toxisch, noch geben sie Anlass zu Reizung oder andern unerwünschten Nebenwirkungen.
Sie sind daher geeignet als Antiseptika und da sie einen milden und angenehmen Geschmack aufweisen, sind sie besonders wertvoll zur Verwendung als Oralantiseptika.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkylbenzyldimethylammo niumjodhalogeniden der Formel:
EMI1.1
wobei n eine ganze Zahl von 8 bis einschliesslich 18 und X ein Halogenanion Idarstellen, das dadurch gekennzeichnet, ist, Idass eine Lösung von Jod in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit einer wässrigen Lösung eines entsprechenden Alkylbenzyldimethylammoniumhalogenids umgesetzt und der so er haltene Niederschlag mit Wasser gewaschen und bei schwach erhöhter Temperatur getrocknet wird. Infolge seiner geringen Wasserlöslichkeit fällt das gewünschte Alkylbenzyldimethylammoniumjodhalogenld in ausgezeichneter Ausbeute und hoher Reinheit aus.
Obwohl aus wirtschaftlichen Gründen die Menge von Jod und an quaternärem Material so weitgehend wie möglich äquimolar sein sollte, ist dies tatsächlich nicht notwendig, da ein weiterer Vorteil des vorliegenden Verfahrens der Herstellung darin besteht, dass eine Verunreinigung des Produktes durch überschüssige Mengen der quaternären Verbindung die sehr wasserlöslich ist, leicht durch Waschen Ides Produktes mit Wasser entfernt werden kann, während d eine Verunreini- gung durch überschüssige Mengen von Jod, das leicht verdampfbar ist, leicht vom Produkt durch Trocknen bei nur schwach erhöhten Temperaturen, wie beispielsweise unterhalb dem Schmelzpunkt des gewünschten Produktes selbst entfernt werden kann.
Diese bakteriziden Alkylb enzyidimethylammonium- jodhalogenide sind definierte chemische Verbindungen, die bisher nicht isoliert und beschrieben sind. Sie eignen sich als aktive bakterizide Bestandteile in antiseptischen Präparaten für Menschen und Tiere. Solche Präparate, die eine oder mehrere der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten können, sind im allgemeinen frei von überschüssigem Jod und von quaternären oder anderen löslichmachenden Zusätzen, enthalten jedoch einen verträglichen nicht-toxischen, nicht-reizenden pharmazeutischen Träger.
Die Erwägungen, die zur Auswahl der Verbindungen der Formel I als geeignetste Verbindungen für die Verwendung als Oralantiseptika führten, sind wie folgt: Die Wahl des Benzyldimethylsubstituenten an Stickstoff wurde unter Berücksichtigung technischer und wirtschaftlicher Überlegungen getroffen. Die Wahl des verbleibenden Substituenten an Stickstoff der Alkylgruppen von 8 bis einschliesslich 18 Kohlenstoffatomen ist sogar noch wichtiger, da die untere Grenze durch den abnehmenden Schmelzpunkt festgesetzt wird, der bei Verminderung der Anzahl der Kohlenstoffatome auf 8 auf etwa normale Körpertemperatur sinkt; und die obere Grenze durch die abnehmende Wasserlöslichkeit festgesetzt wird;
die Wasserlöslichkeit liegt nämlich, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome nach und nach auf 18 erhöht wird, nur mehr in der Grössenordnung von nur 0,001 g pro 100 ml, was annähernd die geringste Wasserlöslichkeit ist, die in der Lage ist, eine ausreichende bakterizide Konzentration im Mund nach oraler Verabreichung zu ergeben.
Die Wasserlöslichkeit der Verbindungen, in welchen die Alkylgruppe 8 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, ist höher, nämlich annähernd 0, 003 g pro 100 mi, was als die angenäherte obere Grenze betrachtet wird, sowohl weil dies genügt, eine ausreichende bakterizide Konzentration im Mund bei oraler Verabreichung aufrecht zu erhalten, als auch deswegen, weil die zunehmende Wasserlöslichkeit mit einer zunehmenden Neigung der Verbindung zur Freisetzung von freiem Jod, was durch die Jod-Stärkeprüfung festzustellen ist, begleitet ist.
Bevorzugte Alkylbenzyldimethylammoniumjodhalo- genide der Formel I sind diejenigen mit einer Wasser löslichkeit pro etwa 0,002 g g pro 100 ml, also diejenigen, worin n wenigstens 10 bedeutet und aus wirtschaftlichen Gründen besonders diejenigen, worin die Alkylgruppe von einer wider natürlichen Reihen der Fettsäuren abgeleitet ist und daher eine gerade Anzahl von Kohlenstoffatomen aufweist. Anders ausgedrückt, die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen mit einer Alkylgruppe CnH2n +, worin n eine gerade Zahl zwischen 10 und einschliesslich 18 ist, insbesondere diejenlgen, worin n 12 oder 14 bedeutet, da diese den optimalen Ausgleich zwischen Wasserlöslichkeit und Schmelzpunkt aufweisen.
Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit bei der Herstellung, da quaternäre höhere Benzyldimethylammoniumchloride leicht im Handel erhältlich sind, wird es auch bevorzugt, dass das Anion X in der Formel I Chlorid bedeutet.
Alle neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen oder Mischungen von diesen, zeigen bakterizide oder bakterostatische Wirkung gegen einen weiteren Be reich von Mikroorganismen einschliesslich der im folgenden genannten Candida albicans 45 348 (monilia albicans) Escherichia coli 8 134 Staphylococcus aureus 6 571 (Penicillinsensitiv) Staphylococcus aureus (Penicillinresisten ter Klinikstamm) Streptocoocus haemolyticus 8 198 Bacillus fusiformis 7 582
Die bei den oben angeführten Organismen angegebenen Zahlen sind diejenigen, die diesen durch die National Collection of Type Cultures oder durch das Commonwealth Mycologlcal Institute zugeteilt wurden.
Versuche, um die bakterizide Wirkung dieser Verbindung in vitro festzustellen, haben gezeigt, dass sie gegen gewisse typische Organismen quantitativ zumindest ebenso gut und in vielen Fällen deutlich besser sind als Jod und das Jod und das quaternäre höhere Alkylbenzyldimethylammoniumsalz, sowie auch eine Vielzahl von anerkannten und gegenwärtig viel verwendeten Bakteriziden.
Um dies zu zeigen, sind in der nachfolgenden Tabelle I die für die Wirkung verschiedener erfindungsgemäss hergestellten neuer Verbindung erhaltenen Er gebnisse im Vergleich zu der von Jod und der einfachen quaternären Verbindungen, die Bestandteile der entsprechenden rreuen Verbindungen sind, sowie der von gewissen anderen jodhaltigen gegenwärtig auf dem Markt erhältlichen Präparaten, gegen drei verschiedene Organismen angegeben. In der Tabelle sind die in jedem Falle verwendeten verschiedenen Bakterizide nach folgendem Schlüssel angegeben, falls eine Abkürzung notwendig ist.
M. quat. = Myristylb eirzyldimethyiammonium chlorid Verbd. (c) = Myristylb enzyldimethylammonlum- jodchlorid Roccal = eine Mischung von Decyl-, Lauryl-, Myristyl-, Cetyl- und Stearylbenzyl dimethylammonlunichloriden, auch als Benzalkoniumchlorid bekannt und in Grossbntannien !als Ro.ccal (eingetragenes Waren zeichen) im Handel Benzalkonium- jodchlorid = eine Mischung der Verbindungen (a), (b), (c), (d) und (e) auf Seite 14, entspricht Roccal im Mischungs verhältnis Präparat B = ein Polyvinylpyrolidon-Jod-Kom plex, der 1 O/o verfügbares Jod d ent- hält Präparat W = 9,
1 O/o Polyäthoxypolypropoxypoly äthoxyäthanol-Jod-lKomplex,
8,74 ,'o Nonylphenoxypolyäthoxy äthanol-Jod-Komplex
0,1 /o Chlorwasserstoff (enthält 1,6 O/o verfügbares Jod)
Die in Tabelle I gezeigten Ergebnisse sind die Phenol-Koeffizienten der verschiedenen Bakterizide, bestimmt gegen die aufgeführten Organismen unter Verwendung der F.D.A. Methode, die in Official Methods of Analysis of the Association of Official Agricultural Chemists , 9. Auflage 1960 beschrieben ist, wobei ein 10-Minuten Endpunkt genommen wunde.
Tabelle I
Phenol Koeffizienten
EMI3.1
<tb> <SEP> - <SEP> . <SEP>
<tb> 0 <SEP> .r?
<tb> <SEP> X <SEP> zu <SEP> t
<tb> m
<tb> Jod <SEP> 300 <SEP> 260 <SEP> 23
<tb> M. <SEP> Quant <SEP> 420 <SEP> 630 <SEP> 210
<tb> Verbd. <SEP> (c) <SEP> 680 <SEP> 660 <SEP> 210
<tb> Roccal <SEP> 400 <SEP> 420 <SEP>
<tb> B <SEP> enzalkonium
<tb> jadchlorid <SEP> 440 <SEP> 440 <SEP>
<tb> Präparat <SEP> B <SEP> 350-
<tb> PräparatW <SEP> 350
<tb>
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen als Bakterizide wurde durch in vivo Versuche bestätigt. Als Mass der Hautsterilisierung wurde folgende Technik angewandt:
Zuerst wurden die Hände einer Versuchsgruppe gewaschen, dann mit verfestigtem Nähragar jede Handfläche 30 sec lang in Berührung gebracht und sonach das Agar in einer Petrischale 48 Stunden lang bei 380 C inkubiert, um die Anzahl der Kolonien zu zählen.
Unter Verwendung dieses Verfahrens wurden weniger Kolonien erzeugt, wenn das Waschen mit einer 1 zeigen Lösung von Myristylbenzyldimethylammoniumjodchlo- rid in Aceton erfolgte, als nach Waschen mit 8 0/obiger Chlorxylenollösung nach British Pharmacopoeia.
Die Wirksamkeit der neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zur Bekämpfung von Infektionen des Mundes und des Rachens wurde dadurch geprüft, dass 5 mg Mengen davon in Form von Pastillen wie nachfolgend beschrieben formuliert wurden und Zählungen von Mikroorganismen auf Kulturen der Mundbzw. Rachenflora einer Anzahl verschiedener Versuchspersonen vor und nach Lutschen einer solchen Pastille durchgeführt wurden. Diese Untersuchungen zeigten eine deutliche Verminderung der Zahl bei Kulturen, die von Mundspülungen abgeleitet waren, die sogar 2 Stunden nach der Verabreichung einer einzigen Rachenpastille vorgenommen waren.
Sofort nach der Verabreichung liegt die Verminderung der Zahl bei Kulturen, die von Rachenabstrichen stammen, in der Grössenorünung von 90 O/o, was wenigstens so gut ist, wie sie durch einige der besten gegenwärtig auf dem Markt erhältlichen antiseptischen Rachenpastillen bewirkt wird.
Aus den Untersuchungen scheint die wirksamste Art der Verabreichung g der neuen Verbindungen, wenn sie als Oralantiseptika dienen sollen, in Form von Pastillen oder ähnlichen Dosierungseinheiten zu bestehen, die 1 bis 20 mg des Alkylbenzyldimethylammoniumjodhalo- genids enthalten und die in geeigneten Zeitabständen, üblicherweise nicht über vier Stunden und vorzugsweise alle zwei Stunden eingenommen werden.
Die zur Herstellung von antiseptischen Präparaten mit Vorteil benutzten pharmazeutischen Träger sind an sich üblich und können daher aus den verabreichbaren cohärenten festen Excipienten von Pastillen, Tabletten, Pillen oder dergleichen, die vom Patienten auf der Zunge zergehen gelassen wenden, bestehen sowie den pulvrigen festen Trägern eines Stäubepuders der für die Aufbringung auf die Haut bestimmt ist, dem mit Geschmacksstoffen versehenen verdaulichen flüssigen Medium einer Flüssigkeit zum Einpinseln der Kehle, der nicht-wässrigen Lösungsmittelbasis einer Tinktur oder eines Aerosol-Sprays, der öligen Base eines Pessars oder Suppositoriums oder der emulgierten Base einer Creme oder einer Suspension für die Aufbringung auf die Haut und dergleichen.
Pastillen, Tabletten oder Pillen, die die bevorzugten Formulierungsarten sind, können durch Komprimieren eines verabreichbaren Pulvers, das einen aktiven Bestandteil enthält, in cohärente Massen geeigneter Grösse und Form unter Verwendung herkömmlicher Verfahren und von herkömmlicher Ausrüstung hergestellt werden.
Tabletten zum Lutschen können bis zu 1 g wiegen und bis zu 20mg des aktiven Bestandteils, nämlich des Alkylbenzyldimethylammoniumjodhalogenids enthalten.
Normalerweise enthalten sie 2 bis 10 rag des aktiven Bestandteils.
Tinkturen können durch einfaches Auflösen des Alkylb enzyldimethylammonlumj odhalogenids in flüchtigen, nicht-wässrigen flüssigen Medien wie beispielsweise niederen Alkoholen oder Ketonen, wie Äthanol oder Aceton, hergestellt werden.
Flüssigkeiten zum Auspinseln des Rachens können durch Suspendieren des Alkylbenzyldimethylammoni- umjodhalogenids in einem geeigneten flüssigen Medium hergestellt werden.
Aerosol-Sprays können formuliert werden, indem zuerst das Alkylbenzyidimethylammonlumj odhalogenid in Alkohol und Polyäthylenglycol 400 gelöst wird und dann ein geeignetes Treibmittel wie beispielsweise Difluordichlormethan zugesetzt wird.
Herstellung von Myristylbenzyldimethyl ammoniumjodchlorid
0,6 g reines kristallines Myristylbenzyldimethylam- moniumchlorid werden in 95 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wird unter andauernldem Rühren langsam eine Lösung von 0,42 g Jod in 5 ml wässrigem 95 obigen Äthanol zugefügt. Es bildet sich sofort ein goldbrauner Niederschlag, der rasch kristallisiert und sich ausscheidet. Man lässt die Reaktionsmischung eine Stunde lang stehen und d filtriert Idann auf einer Glassinternutsche mit der Porosität No. 3. Das so isolierte Produkt wird mit etwas Wasser gewaschen, soweit wie möglich durch Vacuumfiltrieren getrocknet und dann über Nacht an der Luft trocknen gelassen.
Man erhält so eine Ausbeute von 0,994 g des ge wünschten Myristylbenzyldimethylammoniumjodchlo rids (97,5 O/o der Theorie) vom F. = 70" C.
Das Produkt, welches noch nicht beschrieben wurde, kann durch Auflösen in etwas Äthanol und Eingiessen in Wasser oder durch langsames Auskristallisieren aus Äthanol oder Chloroform umkristallisiert werden. Es hat Idie Form von goldbraunen Kristallen.
Durch Ersetzen des Myristyib enzyldimethylammom- umchlorids durch die stöchiometrische Menge der entsprechenden Decyl-, Lauryl-, Cetyl-, oder Stearylderivate können die entsprechenden Alkylbenzyldimethyl ammoniumjodchloride, deren physikalische Konstanten später angegeben sind, auf ähnliche Weise erhalten werden.
Da: s derart erhaltene Myristylbenzyldimethylammoni- umjodchlorid kann wie folgt zu Rachenpastillen formuliert werden: Myristylbenzyldimethylammoniumjodchlorid 5 mg Saccharose < 0,147 mm (100 mesh) 576 mg Dextrose, Pulver 300 mg Acacia, Pulver 50 mg Tragacanth, Pulver 50 mg Paraffin, hart 10,5 mg Zitronensäure 5 mg Magnesiumstearat 2,5 mg Geschmackstoffe nach Wunsch 1,66 mg
1001,66 mg
Die Bestandteile werden zusammengemischt und mit dem Paraffin und Magnesiumstearat gefettet und das Jodchlorid zuletzt zugesetzt.
Die erhaltene pulverförmige Masse wird dann unter Verwendung der üblichen Tablettiermaschine unter Bildung von 1 g-Pastfflen, von denen jede 5 mg Myristylbenzyldimethylammonium- jodchlorid enthielt, gepresst.
Beispiel 2
Herstellung von gemischten Jodhalogeniden
2 ml einer wässrigen 30 Gewicht/Volumen zeigen Lösung einer Mischung von Lauryl-, Myristyl-, Cetylund Stearylbenzyldimethylammoniumchlorid, bekannt als Benzalkoniumchlorid, werden zu 92 mi Wasser zugefügt. Zu dieser Lösung wird langsam unter Rühren eine Lösung von 0,43 g Jod in 5 ml wässrigem 95 0/obigem Äthanol zugesetzt. Man erhält einen goldbrauen Niederschlag, der nach einstündigem Abkühlen der Lösung auf 4" C kristallisiert. Die Isolierung wird wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, was 0,930 g (90 O/o der Theorie) eines gemischten Produktes vom F. = 40 bis 420 C ergibt.
(a) Decylbenzyldimethylammoniumjodchlorid (n = 10, F = 480C,
Löslichkeit = 0,003 g/100 ml Wasser bei 200C); (b) Laurylbenzyldimethylammoniumjodchlorid (n = 12, F = 60"C,
Löslichkeit = 0,002'g/100 ml Wasser bei 20"C); (c) Myristylbenzyldimethylammoniumjodchlorid (n = 14, F = 70"C,
Löslichkeit = 0,002 g/100 ml Wasser bei 200C); (d) Cetylbenzyldimethylammoniumjodchlorid (n = 16, F = 75"C,
Löslichkeit = 0,001 g/100 ml Wasser bei 200C); (e) Stearylbenzyldimethylammoniumjodchlorid (n = 18, F = 800C,
Löslichkeit = 0,001 g/100 ml Wasser bei 20"C).