Verfahren zur Herstellung von Alkylbenzyldimethylammoniumjodhalogeniden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkylbenzyld, imethylammoniumjodha- logeniden, die sich zur Verwendung in pharmazeuti- schen Präparaten und Desinfektionsmitteln mit bakterizider Wirkung eignen.
Es ist seit langem bekannt, dass Jod ein äusserst wirksames bakterizides Mittel ist, jedoch war seine Verwendung stark Idadurch beschränkt, dass es sowohl eine Reizung als auch eine Verfärbung von Körpergeweben bewirkt. Versuche, um jodhaltige Präparate zu finden, die die ausgezeichneten bakteriziden Eigenschaften von Jod behalten haben, jedoch die Nachteile der Reizung und Verfärbung vermeiden, waren bisher auf diesem Gebiet nicht erfolgreich, obwohl für verschiedene nicht medizinische Zwecke die Löslichmachung kleiner Anteile von Jod in Wasser mit grossen Überschüssen von geeigneten nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln, zur Bildung von Desinfektionsmitteln oder germiziden Präparaten, die zur Verwendung als industrielle oder Krankenhausdesinfektionsmittel geeignet sind, ermöglicht wurde.
Diese Präparate sind jedoch nicht geeignet als Antiseptika beim Menschen und beim Tier und sind vor allem völlig ungeeignet für orale Verabreichung.
Das hohe Ausmass der Wasserlöslichkeit, das solche germiziden Präparate geeignet als Desinfektionsmittel macht, wird bei einer antiseptischen pharmazeutischen Formulierung ein Nachteil, wo ja nur eine verhältnismässig niedrige, jedoch stabile Konzentration der Bakterizide erzeugt werden soll, die über einen längeren Zeitraum hin andauern soll. Eine geringe Wasserlöslichkeit ist daher bei einer antiseptischen Verbindung, die auf der Haut angewandt werden soll, wünschenswert und ist vor allem notwendig im Falle von antiseptischen Pastillen für den Mund oder Rachen oder andere pharmazeutische Präparate, die oral verabreicht werden sollen. Für den letzteren Zweck sind überdies die oben erwähnten germiziden Präparate viel zu bitter und zu wenig schmackhaft, um von irgendeinem Wert zu sein.
Es wurde nun festgestellt, dass zwischen Jod und einer beschränkten Klasse von quaternären höheren Alkylbenzyldimethylammoniumhal. ogeniden die Möglichkeit besteht, auf sowohl wirtschtaftliche als auch auf leichte Weise jodhaltige Komplexe von niederer Wasserlöslichkeit herzustellen, die trotzdem sogar bei geringen Konzentrationen eine aussergewöhnliche Aktivität gegen einen weiteren Bereich von sowohl grampositiven als auch gramnegativen Bakterien und gewissen anderen Mikroorganismen zeigen. Diese Komplexe sind weder toxisch, noch geben sie Anlass zu Reizung oder andern unerwünschten Nebenwirkungen.
Sie sind daher geeignet als Antiseptika und da sie einen milden und angenehmen Geschmack aufweisen, sind sie besonders wertvoll zur Verwendung als Oralantiseptika.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkylbenzyldimethylammo niumjodhalogeniden der Formel:
EMI1.1
wobei n eine ganze Zahl von 8 bis einschliesslich 18 und X ein Halogenanion Idarstellen, das dadurch gekennzeichnet, ist, Idass eine Lösung von Jod in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit einer wässrigen Lösung eines entsprechenden Alkylbenzyldimethylammoniumhalogenids umgesetzt und der so er haltene Niederschlag mit Wasser gewaschen und bei schwach erhöhter Temperatur getrocknet wird. Infolge seiner geringen Wasserlöslichkeit fällt das gewünschte Alkylbenzyldimethylammoniumjodhalogenld in ausgezeichneter Ausbeute und hoher Reinheit aus.
Obwohl aus wirtschaftlichen Gründen die Menge von Jod und an quaternärem Material so weitgehend wie möglich äquimolar sein sollte, ist dies tatsächlich nicht notwendig, da ein weiterer Vorteil des vorliegenden Verfahrens der Herstellung darin besteht, dass eine Verunreinigung des Produktes durch überschüssige Mengen der quaternären Verbindung die sehr wasserlöslich ist, leicht durch Waschen Ides Produktes mit Wasser entfernt werden kann, während d eine Verunreini- gung durch überschüssige Mengen von Jod, das leicht verdampfbar ist, leicht vom Produkt durch Trocknen bei nur schwach erhöhten Temperaturen, wie beispielsweise unterhalb dem Schmelzpunkt des gewünschten Produktes selbst entfernt werden kann.
Diese bakteriziden Alkylb enzyidimethylammonium- jodhalogenide sind definierte chemische Verbindungen, die bisher nicht isoliert und beschrieben sind. Sie eignen sich als aktive bakterizide Bestandteile in antiseptischen Präparaten für Menschen und Tiere. Solche Präparate, die eine oder mehrere der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten können, sind im allgemeinen frei von überschüssigem Jod und von quaternären oder anderen löslichmachenden Zusätzen, enthalten jedoch einen verträglichen nicht-toxischen, nicht-reizenden pharmazeutischen Träger.
Die Erwägungen, die zur Auswahl der Verbindungen der Formel I als geeignetste Verbindungen für die Verwendung als Oralantiseptika führten, sind wie folgt: Die Wahl des Benzyldimethylsubstituenten an Stickstoff wurde unter Berücksichtigung technischer und wirtschaftlicher Überlegungen getroffen. Die Wahl des verbleibenden Substituenten an Stickstoff der Alkylgruppen von 8 bis einschliesslich 18 Kohlenstoffatomen ist sogar noch wichtiger, da die untere Grenze durch den abnehmenden Schmelzpunkt festgesetzt wird, der bei Verminderung der Anzahl der Kohlenstoffatome auf 8 auf etwa normale Körpertemperatur sinkt; und die obere Grenze durch die abnehmende Wasserlöslichkeit festgesetzt wird;
die Wasserlöslichkeit liegt nämlich, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome nach und nach auf 18 erhöht wird, nur mehr in der Grössenordnung von nur 0,001 g pro 100 ml, was annähernd die geringste Wasserlöslichkeit ist, die in der Lage ist, eine ausreichende bakterizide Konzentration im Mund nach oraler Verabreichung zu ergeben.
Die Wasserlöslichkeit der Verbindungen, in welchen die Alkylgruppe 8 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, ist höher, nämlich annähernd 0, 003 g pro 100 mi, was als die angenäherte obere Grenze betrachtet wird, sowohl weil dies genügt, eine ausreichende bakterizide Konzentration im Mund bei oraler Verabreichung aufrecht zu erhalten, als auch deswegen, weil die zunehmende Wasserlöslichkeit mit einer zunehmenden Neigung der Verbindung zur Freisetzung von freiem Jod, was durch die Jod-Stärkeprüfung festzustellen ist, begleitet ist.
Bevorzugte Alkylbenzyldimethylammoniumjodhalo- genide der Formel I sind diejenigen mit einer Wasser löslichkeit pro etwa 0,002 g g pro 100 ml, also diejenigen, worin n wenigstens 10 bedeutet und aus wirtschaftlichen Gründen besonders diejenigen, worin die Alkylgruppe von einer wider natürlichen Reihen der Fettsäuren abgeleitet ist und daher eine gerade Anzahl von Kohlenstoffatomen aufweist. Anders ausgedrückt, die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen mit einer Alkylgruppe CnH2n +, worin n eine gerade Zahl zwischen 10 und einschliesslich 18 ist, insbesondere diejenlgen, worin n 12 oder 14 bedeutet, da diese den optimalen Ausgleich zwischen Wasserlöslichkeit und Schmelzpunkt aufweisen.
Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit bei der Herstellung, da quaternäre höhere Benzyldimethylammoniumchloride leicht im Handel erhältlich sind, wird es auch bevorzugt, dass das Anion X in der Formel I Chlorid bedeutet.
Alle neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen oder Mischungen von diesen, zeigen bakterizide oder bakterostatische Wirkung gegen einen weiteren Be reich von Mikroorganismen einschliesslich der im folgenden genannten Candida albicans 45 348 (monilia albicans) Escherichia coli 8 134 Staphylococcus aureus 6 571 (Penicillinsensitiv) Staphylococcus aureus (Penicillinresisten ter Klinikstamm) Streptocoocus haemolyticus 8 198 Bacillus fusiformis 7 582
Die bei den oben angeführten Organismen angegebenen Zahlen sind diejenigen, die diesen durch die National Collection of Type Cultures oder durch das Commonwealth Mycologlcal Institute zugeteilt wurden.
Versuche, um die bakterizide Wirkung dieser Verbindung in vitro festzustellen, haben gezeigt, dass sie gegen gewisse typische Organismen quantitativ zumindest ebenso gut und in vielen Fällen deutlich besser sind als Jod und das Jod und das quaternäre höhere Alkylbenzyldimethylammoniumsalz, sowie auch eine Vielzahl von anerkannten und gegenwärtig viel verwendeten Bakteriziden.
Um dies zu zeigen, sind in der nachfolgenden Tabelle I die für die Wirkung verschiedener erfindungsgemäss hergestellten neuer Verbindung erhaltenen Er gebnisse im Vergleich zu der von Jod und der einfachen quaternären Verbindungen, die Bestandteile der entsprechenden rreuen Verbindungen sind, sowie der von gewissen anderen jodhaltigen gegenwärtig auf dem Markt erhältlichen Präparaten, gegen drei verschiedene Organismen angegeben. In der Tabelle sind die in jedem Falle verwendeten verschiedenen Bakterizide nach folgendem Schlüssel angegeben, falls eine Abkürzung notwendig ist.
M. quat. = Myristylb eirzyldimethyiammonium chlorid Verbd. (c) = Myristylb enzyldimethylammonlum- jodchlorid Roccal = eine Mischung von Decyl-, Lauryl-, Myristyl-, Cetyl- und Stearylbenzyl dimethylammonlunichloriden, auch als Benzalkoniumchlorid bekannt und in Grossbntannien !als Ro.ccal (eingetragenes Waren zeichen) im Handel Benzalkonium- jodchlorid = eine Mischung der Verbindungen (a), (b), (c), (d) und (e) auf Seite 14, entspricht Roccal im Mischungs verhältnis Präparat B = ein Polyvinylpyrolidon-Jod-Kom plex, der 1 O/o verfügbares Jod d ent- hält Präparat W = 9,
1 O/o Polyäthoxypolypropoxypoly äthoxyäthanol-Jod-lKomplex,
8,74 ,'o Nonylphenoxypolyäthoxy äthanol-Jod-Komplex
0,1 /o Chlorwasserstoff (enthält 1,6 O/o verfügbares Jod)
Die in Tabelle I gezeigten Ergebnisse sind die Phenol-Koeffizienten der verschiedenen Bakterizide, bestimmt gegen die aufgeführten Organismen unter Verwendung der F.D.A. Methode, die in Official Methods of Analysis of the Association of Official Agricultural Chemists , 9. Auflage 1960 beschrieben ist, wobei ein 10-Minuten Endpunkt genommen wunde.
Tabelle I
Phenol Koeffizienten
EMI3.1
<tb> <SEP> - <SEP> . <SEP>
<tb> 0 <SEP> .r?
<tb> <SEP> X <SEP> zu <SEP> t
<tb> m
<tb> Jod <SEP> 300 <SEP> 260 <SEP> 23
<tb> M. <SEP> Quant <SEP> 420 <SEP> 630 <SEP> 210
<tb> Verbd. <SEP> (c) <SEP> 680 <SEP> 660 <SEP> 210
<tb> Roccal <SEP> 400 <SEP> 420 <SEP>
<tb> B <SEP> enzalkonium
<tb> jadchlorid <SEP> 440 <SEP> 440 <SEP>
<tb> Präparat <SEP> B <SEP> 350-
<tb> PräparatW <SEP> 350
<tb>
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen als Bakterizide wurde durch in vivo Versuche bestätigt. Als Mass der Hautsterilisierung wurde folgende Technik angewandt:
Zuerst wurden die Hände einer Versuchsgruppe gewaschen, dann mit verfestigtem Nähragar jede Handfläche 30 sec lang in Berührung gebracht und sonach das Agar in einer Petrischale 48 Stunden lang bei 380 C inkubiert, um die Anzahl der Kolonien zu zählen.
Unter Verwendung dieses Verfahrens wurden weniger Kolonien erzeugt, wenn das Waschen mit einer 1 zeigen Lösung von Myristylbenzyldimethylammoniumjodchlo- rid in Aceton erfolgte, als nach Waschen mit 8 0/obiger Chlorxylenollösung nach British Pharmacopoeia.
Die Wirksamkeit der neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zur Bekämpfung von Infektionen des Mundes und des Rachens wurde dadurch geprüft, dass 5 mg Mengen davon in Form von Pastillen wie nachfolgend beschrieben formuliert wurden und Zählungen von Mikroorganismen auf Kulturen der Mundbzw. Rachenflora einer Anzahl verschiedener Versuchspersonen vor und nach Lutschen einer solchen Pastille durchgeführt wurden. Diese Untersuchungen zeigten eine deutliche Verminderung der Zahl bei Kulturen, die von Mundspülungen abgeleitet waren, die sogar 2 Stunden nach der Verabreichung einer einzigen Rachenpastille vorgenommen waren.
Sofort nach der Verabreichung liegt die Verminderung der Zahl bei Kulturen, die von Rachenabstrichen stammen, in der Grössenorünung von 90 O/o, was wenigstens so gut ist, wie sie durch einige der besten gegenwärtig auf dem Markt erhältlichen antiseptischen Rachenpastillen bewirkt wird.
Aus den Untersuchungen scheint die wirksamste Art der Verabreichung g der neuen Verbindungen, wenn sie als Oralantiseptika dienen sollen, in Form von Pastillen oder ähnlichen Dosierungseinheiten zu bestehen, die 1 bis 20 mg des Alkylbenzyldimethylammoniumjodhalo- genids enthalten und die in geeigneten Zeitabständen, üblicherweise nicht über vier Stunden und vorzugsweise alle zwei Stunden eingenommen werden.
Die zur Herstellung von antiseptischen Präparaten mit Vorteil benutzten pharmazeutischen Träger sind an sich üblich und können daher aus den verabreichbaren cohärenten festen Excipienten von Pastillen, Tabletten, Pillen oder dergleichen, die vom Patienten auf der Zunge zergehen gelassen wenden, bestehen sowie den pulvrigen festen Trägern eines Stäubepuders der für die Aufbringung auf die Haut bestimmt ist, dem mit Geschmacksstoffen versehenen verdaulichen flüssigen Medium einer Flüssigkeit zum Einpinseln der Kehle, der nicht-wässrigen Lösungsmittelbasis einer Tinktur oder eines Aerosol-Sprays, der öligen Base eines Pessars oder Suppositoriums oder der emulgierten Base einer Creme oder einer Suspension für die Aufbringung auf die Haut und dergleichen.
Pastillen, Tabletten oder Pillen, die die bevorzugten Formulierungsarten sind, können durch Komprimieren eines verabreichbaren Pulvers, das einen aktiven Bestandteil enthält, in cohärente Massen geeigneter Grösse und Form unter Verwendung herkömmlicher Verfahren und von herkömmlicher Ausrüstung hergestellt werden.
Tabletten zum Lutschen können bis zu 1 g wiegen und bis zu 20mg des aktiven Bestandteils, nämlich des Alkylbenzyldimethylammoniumjodhalogenids enthalten.
Normalerweise enthalten sie 2 bis 10 rag des aktiven Bestandteils.
Tinkturen können durch einfaches Auflösen des Alkylb enzyldimethylammonlumj odhalogenids in flüchtigen, nicht-wässrigen flüssigen Medien wie beispielsweise niederen Alkoholen oder Ketonen, wie Äthanol oder Aceton, hergestellt werden.
Flüssigkeiten zum Auspinseln des Rachens können durch Suspendieren des Alkylbenzyldimethylammoni- umjodhalogenids in einem geeigneten flüssigen Medium hergestellt werden.
Aerosol-Sprays können formuliert werden, indem zuerst das Alkylbenzyidimethylammonlumj odhalogenid in Alkohol und Polyäthylenglycol 400 gelöst wird und dann ein geeignetes Treibmittel wie beispielsweise Difluordichlormethan zugesetzt wird.
Herstellung von Myristylbenzyldimethyl ammoniumjodchlorid
0,6 g reines kristallines Myristylbenzyldimethylam- moniumchlorid werden in 95 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wird unter andauernldem Rühren langsam eine Lösung von 0,42 g Jod in 5 ml wässrigem 95 obigen Äthanol zugefügt. Es bildet sich sofort ein goldbrauner Niederschlag, der rasch kristallisiert und sich ausscheidet. Man lässt die Reaktionsmischung eine Stunde lang stehen und d filtriert Idann auf einer Glassinternutsche mit der Porosität No. 3. Das so isolierte Produkt wird mit etwas Wasser gewaschen, soweit wie möglich durch Vacuumfiltrieren getrocknet und dann über Nacht an der Luft trocknen gelassen.
Man erhält so eine Ausbeute von 0,994 g des ge wünschten Myristylbenzyldimethylammoniumjodchlo rids (97,5 O/o der Theorie) vom F. = 70" C.
Das Produkt, welches noch nicht beschrieben wurde, kann durch Auflösen in etwas Äthanol und Eingiessen in Wasser oder durch langsames Auskristallisieren aus Äthanol oder Chloroform umkristallisiert werden. Es hat Idie Form von goldbraunen Kristallen.
Durch Ersetzen des Myristyib enzyldimethylammom- umchlorids durch die stöchiometrische Menge der entsprechenden Decyl-, Lauryl-, Cetyl-, oder Stearylderivate können die entsprechenden Alkylbenzyldimethyl ammoniumjodchloride, deren physikalische Konstanten später angegeben sind, auf ähnliche Weise erhalten werden.
Da: s derart erhaltene Myristylbenzyldimethylammoni- umjodchlorid kann wie folgt zu Rachenpastillen formuliert werden: Myristylbenzyldimethylammoniumjodchlorid 5 mg Saccharose < 0,147 mm (100 mesh) 576 mg Dextrose, Pulver 300 mg Acacia, Pulver 50 mg Tragacanth, Pulver 50 mg Paraffin, hart 10,5 mg Zitronensäure 5 mg Magnesiumstearat 2,5 mg Geschmackstoffe nach Wunsch 1,66 mg
1001,66 mg
Die Bestandteile werden zusammengemischt und mit dem Paraffin und Magnesiumstearat gefettet und das Jodchlorid zuletzt zugesetzt.
Die erhaltene pulverförmige Masse wird dann unter Verwendung der üblichen Tablettiermaschine unter Bildung von 1 g-Pastfflen, von denen jede 5 mg Myristylbenzyldimethylammonium- jodchlorid enthielt, gepresst.
Beispiel 2
Herstellung von gemischten Jodhalogeniden
2 ml einer wässrigen 30 Gewicht/Volumen zeigen Lösung einer Mischung von Lauryl-, Myristyl-, Cetylund Stearylbenzyldimethylammoniumchlorid, bekannt als Benzalkoniumchlorid, werden zu 92 mi Wasser zugefügt. Zu dieser Lösung wird langsam unter Rühren eine Lösung von 0,43 g Jod in 5 ml wässrigem 95 0/obigem Äthanol zugesetzt. Man erhält einen goldbrauen Niederschlag, der nach einstündigem Abkühlen der Lösung auf 4" C kristallisiert. Die Isolierung wird wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, was 0,930 g (90 O/o der Theorie) eines gemischten Produktes vom F. = 40 bis 420 C ergibt.
(a) Decylbenzyldimethylammoniumjodchlorid (n = 10, F = 480C,
Löslichkeit = 0,003 g/100 ml Wasser bei 200C); (b) Laurylbenzyldimethylammoniumjodchlorid (n = 12, F = 60"C,
Löslichkeit = 0,002'g/100 ml Wasser bei 20"C); (c) Myristylbenzyldimethylammoniumjodchlorid (n = 14, F = 70"C,
Löslichkeit = 0,002 g/100 ml Wasser bei 200C); (d) Cetylbenzyldimethylammoniumjodchlorid (n = 16, F = 75"C,
Löslichkeit = 0,001 g/100 ml Wasser bei 200C); (e) Stearylbenzyldimethylammoniumjodchlorid (n = 18, F = 800C,
Löslichkeit = 0,001 g/100 ml Wasser bei 20"C).
Process for the preparation of alkylbenzyldimethylammonium iodine halides
The present invention relates to a process for the production of alkylbenzyld, imethylammonium iodine halides which are suitable for use in pharmaceutical preparations and disinfectants with a bactericidal effect.
It has long been known that iodine is an extremely potent bactericidal agent, but its use has been severely limited in that it causes both irritation and discoloration of body tissues. Attempts to find iodine-containing preparations which have retained the excellent bactericidal properties of iodine but avoid the disadvantages of irritation and discoloration have so far not been successful in this area, although for various non-medical purposes the solubilization of small proportions of iodine in water has been achieved large excesses of suitable non-ionic surfactants, to form disinfectants or germicidal preparations suitable for use as industrial or hospital disinfectants.
However, these preparations are not suitable as antiseptics in humans and animals and, above all, are completely unsuitable for oral administration.
The high degree of water solubility, which makes such germicidal preparations suitable as disinfectants, becomes a disadvantage in an antiseptic pharmaceutical formulation, where only a relatively low, but stable concentration of the bactericides is to be generated, which is to last over a longer period of time. Low water solubility is therefore desirable in an antiseptic compound to be applied to the skin, and is particularly necessary in the case of mouth or throat antiseptic lozenges or other pharmaceutical preparations to be administered orally. For the latter purpose, moreover, the germicidal preparations mentioned above are far too bitter and not tasty to be of any value.
It has now been established that between iodine and a limited class of quaternary higher alkylbenzyldimethylammonium hal. ogeniden there is the possibility of producing iodine-containing complexes of low water solubility in both economic and easy manner, which nevertheless show exceptional activity against a wide range of both gram-positive and gram-negative bacteria and certain other microorganisms even at low concentrations. These complexes are not toxic, nor do they give rise to irritation or other undesirable side effects.
They are therefore suitable as antiseptics, and since they have a mild and pleasant taste, they are particularly valuable for use as oral antiseptics.
The present invention relates to a process for the preparation of alkylbenzyldimethylammonium iodine halides of the formula:
EMI1.1
where n is an integer from 8 to 18 inclusive and X is a halogen anion Id, which is characterized in that a solution of iodine in a water-miscible organic solvent is reacted with an aqueous solution of a corresponding alkylbenzyldimethylammonium halide and the precipitate thus obtained is reacted with water washed and dried at a slightly elevated temperature. As a result of its poor solubility in water, the desired alkylbenzyldimethylammonium iodine halide precipitates in excellent yield and high purity.
Although, for economic reasons, the amount of iodine and quaternary material should be as largely equimolar as possible, this is in fact not necessary since a further advantage of the present method of manufacture is that contamination of the product by excess amounts of the quaternary compound is very water-soluble, can easily be removed by washing the product with water, while contamination by excess amounts of iodine, which is easily evaporable, can easily be removed from the product by drying at only slightly elevated temperatures, such as below the melting point of the desired Product itself can be removed.
These bactericidal alkylbenzyidimethylammonium iodine halides are defined chemical compounds that have not yet been isolated and described. They are suitable as active bactericidal ingredients in antiseptic preparations for humans and animals. Such preparations, which can contain one or more of the compounds prepared according to the invention, are generally free of excess iodine and of quaternary or other solubilizing additives, but contain a compatible, non-toxic, non-irritating pharmaceutical carrier.
The considerations which led to the selection of the compounds of the formula I as the most suitable compounds for use as oral antiseptics are as follows: The choice of the benzyldimethyl substituent on nitrogen was made taking technical and economic considerations into account. The choice of the remaining substituent on nitrogen of the alkyl groups from 8 to 18 carbon atoms inclusive is even more important, since the lower limit is set by the decreasing melting point, which decreases to approximately normal body temperature when the number of carbon atoms is reduced to 8; and the upper limit is set by the decreasing water solubility;
If the number of carbon atoms is gradually increased to 18, the water solubility is only in the order of magnitude of only 0.001 g per 100 ml, which is approximately the lowest water solubility that is capable of maintaining a sufficient bactericidal concentration in the mouth after oral administration.
The water solubility of the compounds in which the alkyl group contains 8 to 10 carbon atoms is higher, namely approximately 0.003 g per 100 ml, which is considered to be the approximate upper limit, both because it suffices to have a sufficient bactericidal concentration in the mouth when taken orally Administration as well as because the increasing water solubility is accompanied by an increasing tendency of the compound to release free iodine, which can be determined by the iodine strength test.
Preferred alkylbenzyldimethylammonium iodine halides of the formula I are those with a water solubility per about 0.002 gg per 100 ml, i.e. those in which n is at least 10 and, for economic reasons, especially those in which the alkyl group is derived from an antigenic series of fatty acids and therefore has an even number of carbon atoms. In other words, the preferred compounds are those with an alkyl group CnH2n + where n is an even number between 10 and 18 inclusive, especially those where n is 12 or 14, since these have the optimal balance between water solubility and melting point.
For reasons of economy in production, since quaternary higher benzyldimethylammonium chlorides are readily available commercially, it is also preferred that the anion X in formula I is chloride.
All new compounds or mixtures of these prepared according to the invention show bactericidal or bacterostatic action against a further range of microorganisms including the Candida albicans 45 348 (monilia albicans) mentioned below Escherichia coli 8 134 Staphylococcus aureus 6 571 (penicillin sensitive) Staphylococcus aureus (penicillin resists ter clinical strain) Streptocoocus haemolyticus 8 198 Bacillus fusiformis 7 582
The numbers given for the organisms listed above are those assigned to them by the National Collection of Type Cultures or the Commonwealth Mycologlcal Institute.
Attempts to determine the bactericidal activity of this compound in vitro have shown that they are quantitatively at least as good and in many cases significantly better than iodine and the iodine and the quaternary higher alkylbenzyldimethylammonium salt, as well as a large number of recognized and bactericides that are widely used at present.
To show this, in the following Table I the results obtained for the action of various new compounds prepared according to the invention are present in comparison with that of iodine and the simple quaternary compounds which are components of the corresponding pure compounds, as well as that of certain others containing iodine preparations available on the market, indicated against three different organisms. In the table, the different bactericides used in each case are given according to the following key, if an abbreviation is necessary.
M. quat. = Myristylb eirzyldimethyiammonium chloride Verbd. (c) = Myristylbenzyldimethylammonium iodochloride Roccal = a mixture of decyl-, lauryl-, myristyl-, cetyl- and stearylbenzyl dimethylammonium chloride, also known as benzalkonium chloride and in Greater Tannia as Ro.ccal (registered trademark) in the trade benzalkonium chloride = a mixture of compounds (a), (b), (c), (d) and (e) on page 14, corresponds to Roccal in the mixing ratio preparation B = a polyvinylpyrolidone-iodine complex, the 1 O / o available Iodine d contains preparation W = 9,
1 O / o polyethoxypolypropoxypolyethoxyethanol-iodine complex,
8.74, 'o Nonylphenoxypolyethoxy ethanol-iodine complex
0.1 / o hydrogen chloride (contains 1.6 O / o available iodine)
The results shown in Table I are the phenol coefficients of the various bactericides determined against the listed organisms using the F.D.A. Method described in Official Methods of Analysis of the Association of Official Agricultural Chemists, 9th Edition, 1960, with a 10-minute endpoint taken.
Table I.
Phenol coefficient
EMI3.1
<tb> <SEP> - <SEP>. <SEP>
<tb> 0 <SEP> .r?
<tb> <SEP> X <SEP> to <SEP> t
<tb> m
<tb> Iodine <SEP> 300 <SEP> 260 <SEP> 23
<tb> M. <SEP> Quant <SEP> 420 <SEP> 630 <SEP> 210
<tb> conn. <SEP> (c) <SEP> 680 <SEP> 660 <SEP> 210
<tb> Roccal <SEP> 400 <SEP> 420 <SEP>
<tb> B <SEP> enzalkonium
<tb> jadchlorid <SEP> 440 <SEP> 440 <SEP>
<tb> preparation <SEP> B <SEP> 350-
<tb> Preparation W <SEP> 350
<tb>
The effectiveness of the compounds prepared according to the invention as bactericides was confirmed by in vivo tests. The following technique was used as a measure of skin sterilization:
First, the hands of one experimental group were washed, then each palm was brought into contact with solidified nutrient agar for 30 seconds, and then the agar was incubated in a Petri dish at 380 ° C. for 48 hours to count the number of colonies.
Fewer colonies were generated using this procedure when washing with a 1% solution of myristylbenzyldimethylammonium iodochloride in acetone than when washing with the British Pharmacopoeia 80% above chloroxylenol solution.
The effectiveness of the new compounds prepared according to the invention for combating infections of the mouth and throat was tested by formulating 5 mg amounts thereof in the form of lozenges as described below and counting microorganisms on cultures of the mouth and throat. Pharyngeal flora of a number of different test persons before and after sucking such a lozenge. These studies showed a marked reduction in the number of cultures derived from mouthwashes made even 2 hours after the administration of a single throat lozenge.
Immediately after administration, the reduction in throat swab cultures is on the order of 90% in size, which is at least as good as some of the best pharyngeal antiseptic lozenges currently on the market.
From the investigations, the most effective way of administering the new compounds, if they are to serve as oral antiseptics, appears to be in the form of lozenges or similar dosage units which contain 1 to 20 mg of the alkylbenzyldimethylammonium iodine halide and which are usually not longer than this at suitable intervals To be taken four hours and preferably every two hours.
The pharmaceutical carriers used to advantage for the production of antiseptic preparations are customary per se and can therefore consist of the administrable coherent solid excipients of lozenges, tablets, pills or the like, which the patient allows to dissolve on the tongue, as well as the powdery solid carriers Dusting powder intended for application to the skin, the flavored digestible liquid medium of a liquid for brushing the throat, the non-aqueous solvent base of a tincture or an aerosol spray, the oily base of a pessary or suppository, or the emulsified base of a Cream or suspension for application to the skin and the like.
Lozenges, tablets or pills, which are the preferred types of formulation, can be prepared by compressing an administrable powder containing an active ingredient into coherent masses of the appropriate size and shape using conventional methods and equipment.
Tablets for sucking can weigh up to 1 g and contain up to 20 mg of the active ingredient, namely the alkylbenzyldimethylammonium iodine halide.
Usually they contain 2 to 10 rag of the active ingredient.
Tinctures can be made by simply dissolving the alkylbenzyldimethylammonium iodide halide in volatile, non-aqueous liquid media such as lower alcohols or ketones such as ethanol or acetone.
Throat brush fluids can be prepared by suspending the alkylbenzyldimethylammonium iodine halide in a suitable liquid medium.
Aerosol sprays can be formulated by first dissolving the alkylbenzimethylammonium iodide halide in alcohol and polyethylene glycol 400 and then adding a suitable propellant such as difluorodichloromethane.
Manufacture of myristylbenzyldimethyl ammonium iodochloride
0.6 g of pure crystalline myristylbenzyldimethylammonium chloride are dissolved in 95 ml of water. A solution of 0.42 g of iodine in 5 ml of the above 95 aqueous ethanol is slowly added to this solution, while stirring continuously. A golden-brown precipitate forms immediately, which quickly crystallizes and separates out. The reaction mixture is left to stand for one hour and then filtered on a sintered glass funnel with porosity no. 3. The product isolated in this way is washed with a little water, dried as far as possible by vacuum filtration and then left to air-dry overnight.
This gives a yield of 0.994 g of the desired myristylbenzyldimethylammonium iodochloride (97.5% of theory) of F. = 70 "C.
The product, which has not yet been described, can be recrystallized by dissolving it in a little ethanol and pouring it into water or by slowly crystallizing out from ethanol or chloroform. It is in the form of golden brown crystals.
By replacing the myristyl dimethyl ammonium chloride with the stoichiometric amount of the corresponding decyl, lauryl, cetyl, or stearyl derivatives, the corresponding alkylbenzyldimethyl ammonium iodochloride, the physical constants of which are given later, can be obtained in a similar manner.
The myristylbenzyldimethylammonium iodine chloride obtained in this way can be formulated into throat lozenges as follows: Myristylbenzyldimethylammonium iodine chloride 5 mg sucrose <0.147 mm (100 mesh) 576 mg dextrose, 300 mg acacia powder, 50 mg tragacanth powder, 50 mg paraffin powder, hard 10.5 mg citric acid 5 mg magnesium stearate 2.5 mg flavorings as desired 1.66 mg
1001.66 mg
The ingredients are mixed together and greased with the paraffin and magnesium stearate and the iodine chloride is added last.
The powdery mass obtained is then pressed using the usual tableting machine to form 1 g pastes, each of which contained 5 mg of myristylbenzyldimethylammonium iodine chloride.
Example 2
Production of mixed iodine halides
2 ml of an aqueous 30 weight / volume solution of a mixture of lauryl, myristyl, cetyl and stearyl benzyl dimethyl ammonium chloride, known as benzalkonium chloride, is added to 92 ml of water. A solution of 0.43 g of iodine in 5 ml of aqueous 95% ethanol is slowly added to this solution with stirring. A golden-brown precipitate is obtained which crystallizes after cooling the solution to 4 ° C. for one hour. Isolation is carried out as described in Example 1, which gives 0.930 g (90% of theory) of a mixed product with a temperature of 40 to 420 ° C results.
(a) Decylbenzyldimethylammonium iodine chloride (n = 10, F = 480C,
Solubility = 0.003 g / 100 ml water at 200C); (b) Laurylbenzyldimethylammonium iodine chloride (n = 12, F = 60 "C,
Solubility = 0.002'g / 100 ml water at 20 "C); (c) myristylbenzyldimethylammonium iodine chloride (n = 14, F = 70" C,
Solubility = 0.002 g / 100 ml water at 200C); (d) Cetylbenzyldimethylammonium iodine chloride (n = 16, F = 75 "C,
Solubility = 0.001 g / 100 ml water at 200C); (e) stearylbenzyldimethylammonium iodine chloride (n = 18, F = 800C,
Solubility = 0.001 g / 100 ml water at 20 "C).