Verfahren zur Herstellung von Ketonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ketonen, die ein Kohlenstoffskelett enthal . tun, das dem der Steroide verwandt ist.
In den vergangenen 20 Jahren waren viele Untersuchungen mit der Synthese der Steroide beschäftigt, einer Gruppe von Substanzen, die für die Medizin von grosser Wichtigkeit ist. Die meisten der industriellen Forschungen waren auf ihre Teil-Synthese aus natürlich vorkommenden Steroiden, die leicht als Ausgangsmaterialien verfügbar sind und die Herstellung von Analogen und Derivaten durch Abänderung der in der Natur gefundenen Steroid-Strukturen, gerichtet. Es kamen auch einige Total-Synthesen zum Vorschlag.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine besondere Stufe in einer neuen Totalsynthese von Steroiden.
Ein neuer Weg zur Totalsynthese von Steroidhormonen wurde gefunden, die eine Anzahl von wertvollen Merkmalen hat. Dieser Weg hat den Vorteil, dass die zur Bildung des Ringsystems eines Steroids wesentlichen Kohlenstoffatome alle in einer frühen Stufe bei der Synthese vorhanden sind, wobei die frühere Skelettbildung bei der Ausführung einer Hoch-stereospezifischen Synthese mithilft. So wird eine eckständige Methylgruppe, gebunden in 13-Stellung in dem Steroidmolekül in einer frühen Stufe erzeugt, wobei die Herstellung eines ungünstigen Verhältnisses von Stereoisomeren vermieden wird, die allgemein auftritt, wenn Versuche gemacht werden diese Methyl-Gruppe in einer späteren Stufe einzuführen.
Mit diesem neuen Weg können analoge Hormone leichter erreicht werden, die nicht oder bestenfalls nicht ohne ernsthafte Schwierigkeiten aus Natürlich Steroiden verfügbar sind. So wurde ein Zugang zu Steroiden verschiedener Art verschafft, die einen Sauerstoffsubstituenten in der ll-Stellung haben; ferner ermöglicht der neue Weg die Synthese von Steroiden, die eine Vielzahl von Substituenten in der 3-Stellung haben. Der neue Weg macht ebenso die Herstellung von homologen Steroiden möglich, die eckständige Gruppen, grösser als Methyl in der 13-Stellung haben.
Letztlich schafft der Weg neue To tal synthesen von Östron und östradiol, zwei wertvollen therapeutischen Substanzen. Diese können leicht durch die neuen Synthesen mit guter Gesamtausbeute und durch eine effektvoll kleinere Zahl von Stufen als Gesamtsynthesen bisher verlangt haben, erreicht werden. Der neue Weg wird im folgenden für eine Totalsynthese von Östron dargelegt, wobei die römischen Ziffern Überweisungszeichen zu auf dem beiliegenden Zeichnungsblatt wiedergegebenen Strukturformeln sind.
Die bekannte Verbindung 3-m-Methoxyphenylpropan-l-01 (I) wird zu dem entsprechenden Bromid (II) umgewandelt, welches zur Kondensation mit Natriumacetylid veranlasst wird (III). Diese Verbindung, deren acetylenisches Wasserstoffatom reaktiv ist, wird der Mannich-Reaktion unterworfen, um das acetylenische Amin (IV) zu ergeben.
Die nächste Stufe ist die Hydratisierung der acetylenischen Bindung, um das 3-Ketoamin (V) zu ergeben. Dieses 3-Ketoamin, welches leicht Diäthylamin, sogar bei Destillation ausscheidet, sein Ausscheidungsprodukt, das Vinyl-keton (VI) oder ein Gemisch von beiden wird mit 2-Methylcyklohexan-1,3-dion (VII) unter Rückfluss in Benzol, das Pyridin enthält, kondensiert. Das Produkt dieser Michael-Kondensation ist das dicyklische Triketon (vill), welches das ganze Kohlenstoffskelett eines 19-nor-D-homo-Steroids enthält.
Rückflussbehandlung dieses Triketons in Xylol, in Gegenwart von Triäthylammoniumbenzoat als Katalysator, bringt eine innere Aldolkondensation und Dehydratisierung, welche das tricyklische Diketon (Ix) bildet, das Ungesättigtheit in dem neugebildeten Ring aufweist, welcher dem Ring C bei der 8(14)-Stellung des Endsteroids entspricht. Dieses tricyldische Diketon ist ein Gemisch von Enantiomeren, welches ein asymmetrisches Zentrum bei C13 gegenwärtig hat. Nur die 13-beta-Verbindung wird dargestellt, obgleich dies so verstanden werden muss, dass das Gemisch eine gleiche Menge der 13-alfa-Verbindung wie die folgenden Verbindungen enthält; Auflösung zur Bildung eines 13-beta-Enantiomers kann bei irgendeiner geeigneten Stufe erreicht werden.
Die katalytische Hydrierung des tricyklischen Diketongemisches sättigt den Ring C und ergibt ein öliges Gemisch reduzierter tricyklischer Diketone (X), in welchem zwei weitere asymmetrische Zentren als C8 und C14 erscheinen. Die Cyklodehydratisierung dieses Gemisches mit methanolischer Chlorwasserstoff säure bei Zimmertemperatur folgt, wobei der Ring B gebildet wird und sich das tetracyklische Keton (KI) ergibt. Dieses Keton, das mit 51% Ausbeute aus Diketon (7) erhalten wird, ist (+- )-D-homo-9 (ll)-Dehydro-oestron-methyläther, in der richtigen stereochemischen Struktur bei C8 und Ct4.
Die Reduktion des Keton mit Kalium und Ammoniumchlorid in flüssigem Ammoniak ergibt (+ )-D-homo-Oestradiol-methyläther (, das ein 4. asymmetrisches Zentrum bei C3, wobei der eingeführte Wasserstoff wieder stereochemisch richtig für die D-homo-Ooestron-Reihen ist und ein 5. Zentrum als Ct7a enthält. Durch Oxydation mit Bromsäure in Aceton wird der Diol-äther (XII) in (+)-D-homo-Oestronmethyläther (XIII) umgewandelt.
Letztlich, wenn der ketonische Aether (XT mit Benzal-dehyd in Gegenwart einer Base kondensiert wird, wird ein Ben ziliden-Derivat (XIV) ^ erhalten, das identisch ist mit der Substanz, die zu Oestron (XV) nach Johnson et. al., J. Amer.Chem.Soc., 1952, 74, 2832 durch Ozonolyse zu Homomarrianol-Säuremethyläther umgewandelt wurde, durch Pyrolyse des Bleisalzes dieser Säure und Demethylierung. Oestron kann leicht zu Oestradiol (KVI) reduziert werden.
Ähnliche Reaktionsfolgen können durchgeführt werden, in welchen statt 2-Methyl-cyklohexan-1,3-dion (VII) das entsprechende Cyklopentan-Derivat (XXV) verwendet wird, um das dicyklische Triketon Michael Addukt (XXVI) zu bilden, welches das ganze Kohlenstoffskelett eines 19-nor-Steroids enthält; dieses führt dann zu dem tricyklischen Diketon (XXXVII) und dann direkt über die Ketone (XXXVIII) u. (XXXIX) zu (+)-Oestradiol-3-methyläther (XXIX) (+- )-Oe- stron-methyläther (XXX), auf diese Weise die Notwendigkeit den Ring B zu kontrahieren, vermeidend.
(-+ )-Oestron-methyläther kann durch Demethylie rung in (+)-Oestron (XV) umgewandelt werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch die oben angegebenen Mehrstufensystesen von Oestron bei der Herstellung der tricyklischen Diketone (LX) und (XXXVII) dargestellt, welche Schlüsselzwischenprodukte bei der Synthese sind. Das vorliegende Patent betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ketonen der Formel
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in welcher Ar eine Aryl- Gruppe ist, die eine unsubstituierte stellung aufweist, jedes R Wasserstoff oder einen organischen Substituenten, R1 ein gegebenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest und Q eine Methyllen-oder Aethylen-Gruppe ist, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel
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cyclodehydratisiert wird. Das so gebildete Keton wird gegebenenfalls zu dem entsprechenden Alkohol reduziert, beziehungsweise ketalysiert.
Der Rest R1, welcher bei einer Steroidsynthese letztlich den eckständigen Substituenten in der 13 Stellung bildet, weist vorzugsweise weniger als 2 und vielfach weniger als 10 Kohlenstoffatome auf: sie ist beispielsweise eine Methyl-, Aethyl-, oder Isopropyl-, Allyl-, But-2-enyl- oder 2- Methylprop-2-enyl-Gruppe.
Eine Alkyl-Gruppe von weniger als 6 Kohlenstoffatomen ist sehr geeignet.
Wenn ein oder beide Rln einer Gruppe CR2 ein organischer Substituent sind, so wie beispielsweise Methyl-, Aethyl- oder eine andere Alkyl-Gruppe von weniger als 5 Kohlenstoffatomen, können Steroide mit 6- oder 7-Alkylgruppen oder anderen organischen Substituenten, unter Verwendung der Verbindungen hergestellt werden. Vorzugsweise ist jedes R Wasserstoff.
Die Gruppe Ar hat wenigstens eine o-Stellung frei von Substituenten, so dass die Cyklodehydratisierung zur Bildung des Ringes 3 gegebenenfalls durchgeführt werden kann. Dies ist so zu verstehen, dass bei der Herstellung eines Steroids eine Arylgruppe keine anderen benachbarten Substituenten enthalten wird, die eventuelle Cyklodehydratisierung unmöglich machen würden. Die Arylgruppe ist vorzugsweise eine Phenyl gruppe, die frei von Substituenten sein kann; sie kann auch einen oder mehrere Substituenten enthalten. Vorzugsweise enthält sie einen weiteren Substituenten in der 3-Stellung (das ist sozusagen die Stellung 3, beides hinsichtlich zur CR-Gruppe und zur Aufzählung der Kohlenstoffatome in der End-Steroid-Struktur).
Dieser 3-Substituent ist geeigneterweise eine Hydroxy-, Acyloxy (beispielsweise Acetoxy), Alkoxy- (beispielsweise Methoxy-), Nitro-, Amino-, Monoalkylaminooder Dialkylamino- (beispielsweise Diäthylamino-) Gruppe. Es wurde gefunden, dass die leichte Durchführung des eventuellen B-Ringschlusses zur Bildung tetracyklischer Verbindungen beeinflusst wird durch die Natur des Substituenten, der in der Gruppe Ar vorhanden ist und dass die folgende Cyklisierung leichter durchzuführen ist, wenn die Gruppe Ar einen Substituenten erhält, entweder in der m-Stellung oder anderswo, welcher die o-Stellung aktiviert, bei welcher die Cyklisierung abläuft.
Wo eine Verbindung für eine Synthese derart wie sie hier beschrieben ist, zu verwenden ist, in welcher die B-Ring-Cyklisierung bewirkt wird, dann kann es, wenn nicht ein geeigneter Substituent in einer späteren Stufe eingeführt wird, wünschenswert sein, den Gebrauch mit solchen Ar Gruppen zu vermeiden, die keine Substituenten haben, welche die o-Stellung aktivieren und mit welchen die Cyklisierung deshalb schwieriger ist. Jene Substituenten. welche später die Durchführung des B-Ringschlusses leicht bewerkstelligen, sind m-Substituenten (para zur Stellung des Ringschlusses), die Gruppen sind, die in elektrophiler aromatischer Substitution einen aromatischen Ring aktivieren und vorherrschend o- und p-dirigierend sind; beispielsweise eine Alkoxyoder Hydroxy-Gruppe.
Sofern die Gruppe Q eine Aethylengruppe ist, sind die Produkte Zwischenprodukte zur Herstellung der D-homo-Steroide und sofern Q eine Methylengruppe ist, sind die Produkte Zwischenprodukte für echte Steroide, die einen Cyklopentan-Ring als D-Ring haben.
Es wurde gefunden, dass die Cyklodehydratisierungsreaktion mittels einer basischen Aldolkondensation und Dehydratisierung an der richtigen Stellung zur Bildung eines Ringes, welcher später bei der Steroidsynthese den Ring C ergibt, leicht verläuft. Die Cyklodehydratisierung kann deshalb unter Benutzen von Bedingungen, die für eine Basen-katalysierte Al dolkondensationsreaktion geeignet sind, durchgeführt werden. So kann Dehydratisierung in Gegenwart von Natriumhydroxyd und schwachen Basen wie beispielsweise Triäthylammoniumbenzoat und Aluminiumtert.-butoxid, sofern erforderlich unter Erhitzen, durchgeführt werden.
Um zufriedenstellende Ausbeuten des cyklodehydriatisierten Produkts zu erhalten, ist es wünschenswert, schwache Basen zu verwenden, weil das Aus gangsmaterial die Tendenz hat sich in Gegenwart einer Base einer rückläufigen Michaelkondensationsreaktion zu unterwerfen, dabei in ein Vinylketon und ein Alkylcyklopentandion oder Alkylcyklohexandion aufzusplittern und in anderer Weise zu zerfallen. Aus diesem Grund ist das Salz einer starken Base und einer schwachen Säure, beispielsweise Triäthylammonium benzoat besonders als I Katalysator zur Aldolkonden- sation und Dehydratisierung geeignet.
Es wurde gefunden, sofern die o-Stellung in der Gruppe Ar nicht ausreichend durch einen Substituenten aktiviert ist, um B-Ringschluss zu veranlassen, der C-Ringschluss, durch eine saure-katalysierte Aldolkondensation und Cyklodehydratisierung erfolgen kann. Ein geeigneter Säurekatalysator ist eine organische Sulfonsäure, zum Beispiel Toluol-p-sulfonsäure. So erfolgte der gewünschte C-Ringschluss, wo die Gruppe Ar eine unsubstituierte Phenylgruppe war, mit einer Säure-katalysierten Cyklodehydratisierung.
Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen können durch selektive Reduktion in entsprechende Alkohole übergeführt werden, wobei die Carbonylgruppe mit os, p -Ungesättigtheit unberührt bleibt. Diese selektive Reduktion kann ausgeführt werden mittels eines Borhydrid, beispielsweise Natriumborhydrid. Die Ketoalkohole, die hergestellt werden, sind von besonderem Wert, weil sie in einer späteren Stufe der Steroidsynthese mit einer erkenntlichen Stereospezifität hydriert werden können, um eine trans CD-Ring-Verbindung zu ergeben.
Verbindungen, mit ketalisierter Carbonylgruppe können durch Erhitzen der Diketone mit einem Säurekatalysator und der richtigen Menge des ketalisierenden Alkohols (beispielsweise Methanol oder Aethanol) oder Glykol (beispielsweise Aethylen-glykol) erhalten werden. Die Keto-ketale, die so erhalten werden, können zu Diketonen durch saure Hydrolyse rückverwandelt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele dargestellt, in welchen Temperaturen in Celsius, Drücke in mm Quecksilber bezeichnet sind; Infrarot Absorptionsdaten beziehen sich auf die Lage der Maxima in cm-l und Ultraviolett-Absorptionsdaten beziehen sich auf die Maxima in m mit Zahlen in Klammern, welche die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben.
Ausgangsmaterialien sind vor allem im Patentgesuch Nr. 1 0787/60 beschrieben.
Beispiel I
8,2 g Triketon 2-(6'-m-Methoxyphenyl-3'-oxo hexyl)-2-methyl-cyklohexan- 1,3-dion (Vm wurde in Xylol 24 Stunden lang mit 3,5 g Benzoesäure und 2,9 cc Triäthylamin unter Verwendung eines Dean und Stark-Wasserseparators unter Rückfluss gehalten.
Die gekühlte Lösung wurde mit Aether verdünnt, gewaschen und getrocknet. Die Destillation des Produkts ergab 6,5 g des Diketon 5-(2'-m-Methoxyphenyläthyl) 9-methyl-d 5,10-octalin-1,6-dion (IX) als ein zähes Öl mit einem Siedepunkt von 185-1930/0,05 mm; Ultraviolett-Absorption: 251 (10,000).
Beispiel 2
28 g des rohen Triketon 2-Methyl-2-(6'-phenyl 3' oxohexyl)-cyklohexan-1,3, dion wurden 24 Stunden lang in 162 cc Xylol mit 9,9 cc Triäthylamin und 11,95 g Benzoesäure unter Verwendung eines Dean und Stark-Wasserseparators unter Rückfluss gehalten.
Die gekühlte Lösung wurde mit Aether verdünnt, gewaschen und getrocknet. Die Destillation des Produkts ergab 15 g des Diketons 9-Methyl-5-(2'-phenyläthyl) A 5,10-octalin-1,6-dion als ein zähes Öl mit einem Siedepunkt von 1840/0,05 mm Druck; Ultraviolett Absorption: 253 (9,500).
Beispiel 3
Zu dem rohen Triketon 2-(6'-m-Methoxyphenyl 3'-oxohexyl)-2-methylcyklopentan-1, 3-dion (16,5 g) in
120 cc Xylol wurde 7,1 g Benzoesäure und 5,9 cc Träthylamin zugefügt. Das Gemisch wurde für 6 Tage unter Verwendung des Dean und Stark-Separators unter Rückfluss gehalten und dann gekühlt, Aether zugegeben und die Lösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Das sich ergebende Harz wurde in ein Gemisch von Leichtpetroleum und Benzol aufgenommen und mit neutralem Aluminium chromatografiert. Die Elution mit einem Benzol-Aethergemisch ergab 12,2 g des äthylenischen Diketons 4-(2' -m-Methoxyphenyl äthyl)-gmethyl-5,6,7.8-tretraro-indan- 1 5-dion; L1- traviolett-Absorption: .248 (8500).
Beispiel 4
0,74 g des rohen Triketon, verwendet als Ausgangsmaterial in Beispiel 3, wurde behandelt wie oben beschrieben, aber unter Verwendung von 20 cc Xylol und 0,50 g Aluminium-tert.-butoxid. Das Produkt wurde mit Aether bearbeitet und wie zuvor chromatografiert. Elution der Kolonne mit Aether, der einen Anteil von Benzol enthielt, ergab 0,11 g 15%iges äthylenisches Diketon; Infrarotabsorption: 1740, 1660.
Beispiel 5
3,8 g 2-Methyl-2-(6'-pheny1-3 "-oxohexyl) -cyklopen- tan-1,3-dion, 1,9 g Benzoesäure und 1,6 cc Triäthylamin wurden in 30 cc Xylol gelöst und für 72 Stunden unter Verwendung eines Dean und Stark-Wasserseparators unter Rückfluss gehalten. Die gekühlte Lösung wurde mit Aether verdünnt, mit Wasser, dann mit Säure gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfung des Aethers blieb als Rückstand ein Harz, das in 10 cc Leichtpetroleum aufgenommen wurde und die Lösung mit neutralem Aluminium chromatografiert.
Nach Elution mit Leichtpetroleum, weitere Elution mit einem Gemisch von Leichtpetroleum und Benzol ergab eine Fraktion, welche das gewünschte äthylenische Diketon 4-(2'-phenyl-äthyl)-8-methyl-5,6,7,8- tetrahydro-indan-1,5-dion, als ein zähes Öl (1,2 g, 32%); Ultraviolett-Absorption: 249 (9650); Infrarot Absorption: 1740, 1160, war.
Beispiel 6
5,8 g des Triketon 2-Methyl-2-(6'-phenyl-3'-oxo hexyl)-cyclopentan-l,3-dion wurde in 20 cc Benzol mit 16 g Toluol-p-sulfonsäure unter Verwendung eines Dean und Stark Separators unter Rückfluss gehalten.
Nach 2 Stunden wurden weitere 0,16 g dieser Säure zugefügt und das Gemisch solange unter Rückfluss gehalten bis die theoretische Wassermenge für eine einzige Entwässerung gesammelt war. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Aether verdünnt und die Lösung gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen ergab sich ein Harz, welches dann destilliert wurde und das äthylenische Diketon, Siedepunkt 145-1500/0,5 mm, als ein blass-gelbes Harz (5 g, 87%) ergab. Ultraviolett Absorption: 249 (9900); Infrarot-Absorption: 1744,
1663.
Beispiel 7
0,55 g Natriumborhydrid in 80 cc Aethanol wurde dem Diketon 5-(2'-m-Methoxyphenyläthyl)-9-methyl-A sl0-octalin-1,6-dion (1X, 3g) in 80 cc Aethanol bei 80 zugefügt. Nach 12 Minuten wurde Essigsäure im Über schuss zugegeben und die Lösung unter reduziertem Druck zur Trockne verdampft. 75% Wasser wurde hinzugefügt und das Produkt mit Aether gesammelt.
Die Aetherlösung wurde gewaschen, getrocknet und verdampft. Die Umkristallisierung des Produkts aus Aether ergaben 2 g Keto-Alkohol, 2-(2'-m-Methoxy phenyläthyi)-9-methyl-6-oxo5'10-octalin- (XVII,
66%), Schmelzpunkt 96-970; (die Analyse ergab: 76, 2% C, 8,2% H; die Bruttoformel C20H2603 erfor dert 76,4% C und 8,35% H).
Beispiel 8
Zu 12,35 g äthylenischem Diketon 4-(2'-m-Metho xyphenyl-äthyl)-8 -methyl-5,6,7,8 -tetrahydro -indan- 1,5- dion in 500 cc Aethanol bei 0 wurde 1 g Natriumbor hydrid in 50 cc Aethanol 20 Minuten lang zugefügt.
Dem Gemisch wurde erlaubt sich auf Zimmertempe ratur zu erwärmen, und dieses wurde dann 12 Minu ten lang gerührt. Ein leichter Überschuss von Essig säure wurde hinzugefügt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit 60 cc Wasser behandelt und mit Aether extra hiert;
die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und verdampft und ergaben einen glasigen Rückstand, welcher beim Kühlen und Ritzen kristallisierte. 9,4 g äthylenischer Ketoalkohol 4- (2' -m-Methoxyphenyl- äthyl)-8-methyl-6-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydro-indan- 1-01 wurde aus einem Gemisch von Leichtpetroleum und Di-isopropyläther auskristallisiert mit einem Schmelz punkt von 88-900; Infrarot-Absorption: 3400, 1660; (die Analyse ergab 75,7% C, 8,0% H; die Bruttofor mel C1,H2403 erfordert 76,0410 C und 8,05% H).
Beispiel 9
6,3 g 9-Methy1-5-(2'-phenyl-äthyl)-510-octalin- 1,6- dion wurde in 315 cc Benzol mit 1,5 cc Aethylenglykol und 0,63 g Toluol-p-sulfonsäure 4 Stunden unter Verwendung eines Dean und Stark Apparates zur Entfernung des Wassers unter Rückfluss gehalten.
Die erhaltene Lösung wurde gekühlt, gewaschen, getrocknet und verdampft, um ein gelbes Harz zu ergeben; dieses wurde in Leichtpetroleum gelöst, und die Lösung in neutralem Aluminium chromatografiert.
Der Elution mit Leichtpetroleum folgte die Elution mit Mischungen von Petroleum und Benzol und ergaben eine Fraktion, die nach Verdampfen 5,05 g Ketoketal 1,1 -Aethylen-dioxy-9 -methyl-5-(2' -phenyl äthyl)-A5, 1 -octalin-6-on als ein Harz ergab; die Analyse ergab; 77,2% C, 7,9% H; (die Bruttoformel C21H26O3 erfordert 77,3% C und 8,0% H), Infrarot Absorption: 1665, 1170, 750, 700.
Beispiel 10
0,8 g des Diketon 8-Methyl-4-(2'-phenyläthyl)-5,6, 7,8-tetra-hydro-indan-1,5-dion wurde wie in dem vorhergehenden Beispiel in 20 cc Benzol mit 0,2 cc Aethylenglykol und 0,085 g Toluol-p-sulfonsäure unter Rückfluss gehalten. Das Produkt wurde wie zuvor behandelt, in Leichtpetroleum gelöst und an einer aktivierten Fullerserde chromatografiert. Nach Elution mit Leichtpetroleum elutierte ein Gemisch von Petroleum und Benzol das Keto-ketal l,l-Aethylen- dioxy-8-methyl-4-(2'-phenyläthyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydroindan-5-on (0,54 g); Infrarot-Absorption: 1660, 750, 700.
Beispiel 11
Das Diketon 4-(2'-m-Methoxyphenyläthyl)-8-me- thyl-5,6,7,8-tetrahydro-indan- 15-dion (1,15 g) wurde, wie in Beispiel 9 in Benzol (26 cc) mit Aethylen-glykol (0,25 cc) und Toluol-sulfonsäure (0,11 g) unter Rückfluss gehalten und wie zuvor bearbeitet und ergab ein schwachgelbes Harz (1 g). Dieses wurde in Leichtpetroleum gelöst und die Lösung mit neutraler Tonerde chromatografiert. Die Elution wurde zuerst mit Gemischen von Petroleum und Benzol und anschliessend mit Benzol durchgeführt; dieses letztere Lösungsmittel elutierte das gewünschte Ketal 1,1 -Aethylen- dioxy-4-(2'-m-methoxyphenyl-äthyl)-8-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-indan-5-on (0,6 g); Infrarot-Absorption: 1660, 1600, 780, 700.
Process for the production of ketones
The invention relates to a process for the production of ketones which contain a carbon skeleton. do that is related to that of the steroids.
In the past 20 years there has been a great deal of research into the synthesis of steroids, a group of substances that are of great importance for medicine. Most of the industrial research has been directed to their partial synthesis from naturally occurring steroids, which are readily available as starting materials, and the preparation of analogs and derivatives by altering the steroid structures found in nature. Some total syntheses were also proposed.
The present invention relates to a particular stage in a new total synthesis of steroids.
A new route to the total synthesis of steroid hormones has been found which has a number of valuable properties. This approach has the advantage that the carbon atoms essential for the formation of the ring system of a steroid are all present at an early stage in the synthesis, the earlier skeleton formation helping to carry out a highly stereospecific synthesis. Thus, a terminal methyl group attached at the 13-position in the steroid molecule is created at an early stage, avoiding the creation of an unfavorable ratio of stereoisomers which commonly occurs when attempts are made to introduce this methyl group at a later stage.
With this new avenue, analog hormones that are not, or at best not without serious difficulty, are available from natural steroids can more easily be achieved. In this way, access to steroids of various types has been provided which have an oxygen substituent in the II-position; furthermore, the new route enables the synthesis of steroids which have a variety of substituents in the 3-position. The new way also makes possible the production of homologous steroids that have corner groups larger than methyl in the 13-position.
Ultimately, the path creates new total syntheses of estrone and estradiol, two valuable therapeutic substances. These can easily be achieved by the new syntheses with good overall yield and by an effectively smaller number of steps than overall syntheses have previously required. The new way is shown below for a total synthesis of oestrone, with the Roman numerals being reference symbols for the structural formulas shown on the attached sheet of drawings.
The known compound 3-m-methoxyphenylpropane-l-01 (I) is converted to the corresponding bromide (II), which is caused to condense with sodium acetylide (III). This compound, whose acetylenic hydrogen atom is reactive, is subjected to Mannich's reaction to give the acetylenic amine (IV).
The next stage is the hydration of the acetylenic bond to give the 3-ketoamine (V). This 3-ketoamine, which easily separates out diethylamine, even with distillation, its elimination product, the vinyl ketone (VI) or a mixture of both, is refluxed with 2-methylcyclohexane-1,3-dione (VII) in benzene, the pyridine contains, condensed. The product of this Michael condensation is the dicyclic triketone (vill), which contains the entire carbon skeleton of a 19-nor-D-homo-steroid.
Refluxing this triketone in xylene, in the presence of triethylammonium benzoate as a catalyst, brings about an internal aldol condensation and dehydration, which forms the tricyclic diketone (Ix), which has unsaturation in the newly formed ring, which is the ring C at the 8 (14) position of the Corresponds to terminal steroids. This tricyclic diketone is a mixture of enantiomers which currently has an asymmetric center at C13. Only the 13-beta compound is shown, although it should be understood that the mixture contains an equal amount of the 13-alfa compound as the following compounds; Resolution to form a 13-beta enantiomer can be achieved at any suitable stage.
The catalytic hydrogenation of the tricyclic diketone mixture saturates ring C and gives an oily mixture of reduced tricyclic diketones (X) in which two further asymmetric centers appear as C8 and C14. The cyclodehydration of this mixture with methanolic hydrochloric acid at room temperature follows, whereby the ring B is formed and the tetracyclic ketone (KI) results. This ketone, which is obtained with 51% yield from diketone (7), is (+ -) -D-homo-9 (II) -dehydro-oestrone methyl ether, in the correct stereochemical structure at C8 and Ct4.
The reduction of the ketone with potassium and ammonium chloride in liquid ammonia results in (+) -D-homo-oestradiol methyl ether (, which has a 4th asymmetric center at C3, whereby the introduced hydrogen is again stereochemically correct for the D-homo-ooestron series and contains a 5th center as Ct7a. By oxidation with bromic acid in acetone, the diol ether (XII) is converted into (+) - D-homo-estrone methyl ether (XIII).
Ultimately, if the ketonic ether (XT is condensed with benzaldehyde in the presence of a base, a benzilidene derivative (XIV) ^ is obtained which is identical to the substance that was converted to oestron (XV) according to Johnson et. Al. , J. Amer.Chem.Soc., 1952, 74, 2832 was converted to homomarrianol acid methyl ether by ozonolysis, by pyrolysis of the lead salt of this acid and demethylation, Oestrone can easily be reduced to oestradiol (KVI).
Similar reaction sequences can be carried out in which instead of 2-methylcyclohexane-1,3-dione (VII) the corresponding cyclopentane derivative (XXV) is used to form the dicyclic triketone Michael adduct (XXVI), which contains the entire carbon skeleton contains a 19-nor steroid; this then leads to the tricyclic diketone (XXXVII) and then directly via the ketones (XXXVIII) u. (XXXIX) to (+) - oestradiol-3-methyl ether (XXIX) (+ -) -oestron methyl ether (XXX), in this way avoiding the need to contract ring B.
(- +) -Oestrone methyl ether can be converted into (+) - oestrone (XV) by demethylation.
The present invention is represented by the multistep systems identified above by Oestron in the preparation of the tricyclic diketones (LX) and (XXXVII) which are key intermediates in the synthesis. The present patent relates to a process for the preparation of ketones of the formula
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in which Ar is an aryl group which has an unsubstituted position, each R is hydrogen or an organic substituent, R1 is an optionally substituted hydrocarbon radical and Q is a methyllene or ethylene group, which is characterized in that a compound of the formula
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is cyclodehydrated. The ketone formed in this way is optionally reduced or ketalysed to the corresponding alcohol.
The radical R1, which ultimately forms the corner substituent in the 13-position in a steroid synthesis, preferably has fewer than 2 and often fewer than 10 carbon atoms: it is, for example, a methyl, ethyl, or isopropyl, allyl, butt 2-enyl or 2-methylprop-2-enyl group.
An alkyl group of less than 6 carbon atoms is very suitable.
If one or both Rln of a group CR2 are an organic substituent, such as, for example, methyl, ethyl or another alkyl group of less than 5 carbon atoms, steroids with 6- or 7-alkyl groups or other organic substituents can, using the Connections are made. Preferably each R is hydrogen.
The group Ar has at least one o-position free of substituents, so that the cyclodehydration to form the ring 3 can optionally be carried out. It is to be understood that in the manufacture of a steroid an aryl group will not contain any other adjacent substituents that would make eventual cyclodehydration impossible. The aryl group is preferably a phenyl group, which may be free of substituents; it can also contain one or more substituents. It preferably contains a further substituent in the 3-position (that is, so to speak, the 3-position, both with regard to the CR group and to enumerate the carbon atoms in the final steroid structure).
This 3-substituent is suitably a hydroxy, acyloxy (e.g. acetoxy), alkoxy (e.g. methoxy), nitro, amino, monoalkylamino or dialkylamino (e.g. diethylamino) group. It has been found that the ease of carrying out the eventual B-ring closure to form tetracyclic compounds is influenced by the nature of the substituent which is present in the group Ar and that the subsequent cyclization is easier to carry out when the group Ar is given a substituent, either in the m-position or elsewhere, which activates the o-position at which the cyclization takes place.
Where a compound is to be used for a synthesis such as that described herein in which B-ring cyclization is effected, then, unless a suitable substituent is introduced at a later stage, it may be desirable to use with to avoid those Ar groups that have no substituents which activate the o-position and with which the cyclization is therefore more difficult. Those substituents. which later easily accomplish the implementation of the B-ring closure are m-substituents (para to the position of the ring closure) which are groups which activate an aromatic ring in electrophilic aromatic substitution and are predominantly o- and p-directing; for example an alkoxy or hydroxy group.
If the group Q is an ethylene group, the products are intermediates for the production of the D-homo-steroids and if Q is a methylene group, the products are intermediates for true steroids that have a cyclopentane ring as a D-ring.
It has been found that the cyclodehydration reaction proceeds easily by means of a basic aldol condensation and dehydration at the correct position to form a ring which later gives ring C in steroid synthesis. The cyclodehydration can therefore be carried out using conditions suitable for a base-catalyzed aldole condensation reaction. For example, dehydration can be carried out in the presence of sodium hydroxide and weak bases such as, for example, triethylammonium benzoate and aluminum tert-butoxide, if necessary with heating.
In order to obtain satisfactory yields of the cyclodehydriated product, it is desirable to use weak bases because the starting material has a tendency to undergo a reverse Michael condensation reaction in the presence of a base, splintering into a vinyl ketone and an alkylcyclopentanedione or alkylcyclohexanedione and in other ways to disintegrate. For this reason, the salt of a strong base and a weak acid, for example triethylammonium benzoate, is particularly suitable as a catalyst for aldol condensation and dehydration.
It has been found that if the o-position in the group Ar is not sufficiently activated by a substituent to cause the B-ring closure, the C-ring closure can take place by an acid-catalyzed aldol condensation and cyclodehydration. A suitable acid catalyst is an organic sulfonic acid, for example toluene-p-sulfonic acid. The desired C ring closure, where the group Ar was an unsubstituted phenyl group, took place with an acid-catalyzed cyclodehydration.
Compounds obtained according to the invention can be converted into corresponding alcohols by selective reduction, the carbonyl group with os, p unsaturation remaining unaffected. This selective reduction can be carried out using a borohydride such as sodium borohydride. The keto alcohols that are made are of particular value because they can be hydrogenated at a later stage in steroid synthesis with a recognizable stereospecificity to give a trans CD ring compound.
Compounds with a ketalized carbonyl group can be obtained by heating the diketones with an acid catalyst and the correct amount of the ketalizing alcohol (e.g. methanol or ethanol) or glycol (e.g. ethylene glycol). The keto-ketals that are obtained in this way can be converted back to diketones by acid hydrolysis.
The invention is illustrated by the following examples, in which temperatures in Celsius, pressures in mm of mercury; Infrared absorption data relate to the position of the maxima in cm-l and ultraviolet absorption data relate to the maxima in m with numbers in brackets indicating the molecular extinction coefficients at these wavelengths.
Starting materials are mainly described in patent application no. 1 0787/60.
Example I.
8.2 g triketone 2- (6'-m-methoxyphenyl-3'-oxo hexyl) -2-methyl-cyclohexane-1,3-dione (Vm was mixed with 3.5 g benzoic acid and 2, Refluxed 9 cc of triethylamine using a Dean and Stark water separator.
The cooled solution was diluted with ether, washed and dried. Distillation of the product gave 6.5 g of the diketone 5- (2'-m-methoxyphenylethyl) 9-methyl-d 5,10-octalin-1,6-dione (IX) as a viscous oil with a boiling point of 185- 1930 / 0.05 mm; Ultraviolet Absorption: 251 (10,000).
Example 2
28 g of the crude triketone 2-methyl-2- (6'-phenyl 3 'oxohexyl) -cyclohexane-1,3-dione were used for 24 hours in 162 cc of xylene with 9.9 cc of triethylamine and 11.95 g of benzoic acid a Dean and Stark water separator is refluxed.
The cooled solution was diluted with ether, washed and dried. Distillation of the product gave 15 g of the diketone 9-methyl-5- (2'-phenylethyl) A 5,10-octalin-1,6-dione as a viscous oil with a boiling point of 1840 / 0.05 mm pressure; Ultraviolet Absorption: 253 (9,500).
Example 3
To the crude triketone 2- (6'-m-methoxyphenyl 3'-oxohexyl) -2-methylcyclopentane-1,3-dione (16.5 g) in
120 cc of xylene were added to 7.1 g of benzoic acid and 5.9 cc of triethylamine. The mixture was refluxed for 6 days using the Dean and Stark separator and then cooled, ether added and the solution washed, dried and evaporated. The resulting resin was taken up in a mixture of light petroleum and benzene and chromatographed with neutral aluminum. Elution with a benzene-ether mixture gave 12.2 g of the ethylenic diketone 4- (2'-m-methoxyphenyl ethyl) -gmethyl-5,6,7,8-tretraro-indan-1 5-dione; L1- ultraviolet absorption: .248 (8500).
Example 4
0.74 g of the crude triketone used as the starting material in Example 3 was treated as described above, but using 20 cc of xylene and 0.50 g of aluminum tert-butoxide. The product was processed with ether and chromatographed as before. Elution of the column with ether which contained benzene gave 0.11 g of 15% ethylenic diketone; Infrared absorption: 1740, 1660.
Example 5
3.8 g of 2-methyl-2- (6'-pheny1-3 "-oxohexyl) -cyclopentane-1,3-dione, 1.9 g of benzoic acid and 1.6 cc of triethylamine were dissolved in 30 cc of xylene and refluxed for 72 hours using a Dean and Stark water separator. The cooled solution was diluted with ether, washed with water, then with acid and dried. After evaporation of the ether, the residue was a resin which was taken up in 10 cc of light petroleum and the solution chromatographed with neutral aluminum.
After elution with light petroleum, further elution with a mixture of light petroleum and benzene resulted in a fraction which contained the desired ethylenic diketone 4- (2'-phenyl-ethyl) -8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-indan 1,5-dione, as a viscous oil (1.2 g, 32%); Ultraviolet Absorption: 249 (9650); Infrared absorption: 1740, 1160, was.
Example 6
5.8 g of the triketone 2-methyl-2- (6'-phenyl-3'-oxo hexyl) -cyclopentane-1,3-dione was dissolved in 20 cc benzene with 16 g toluene-p-sulfonic acid using a Dean and Strongly refluxed separator.
After 2 hours, a further 0.16 g of this acid was added and the mixture was kept under reflux until the theoretical amount of water was collected for a single dehydration. The cooled reaction mixture was diluted with ether and the solution was washed and dried. Removal of the solvent by evaporation gave a resin which was then distilled to give the ethylene diketone, boiling point 145-1500 / 0.5 mm, as a pale yellow resin (5 g, 87%). Ultraviolet Absorption: 249 (9900); Infrared absorption: 1744,
1663.
Example 7
0.55 g of sodium borohydride in 80 cc of ethanol was added to the diketone 5- (2'-m-methoxyphenylethyl) -9-methyl-A s0-octalin-1,6-dione (1X, 3 g) in 80 cc of ethanol at 80%. After 12 minutes, excess acetic acid was added and the solution was evaporated to dryness under reduced pressure. 75% water was added and the product was collected with ether.
The ether solution was washed, dried and evaporated. Recrystallization of the product from ether gave 2 g of keto alcohol, 2- (2'-m-Methoxy phenyläthyi) -9-methyl-6-oxo5'10-octalin- (XVII,
66%), melting point 96-970; (Analysis showed: 76.2% C, 8.2% H; the gross formula C20H2603 requires 76.4% C and 8.35% H).
Example 8
To 12.35 g of ethylenic diketone 4- (2'-m-methoxyphenyl-ethyl) -8 -methyl-5,6,7,8-tetrahydro-indan-1,5-dione in 500 cc of ethanol at 0 was 1 g sodium borohydride in 50 cc ethanol added for 20 minutes.
The mixture was allowed to warm to room temperature and was then stirred for 12 minutes. A slight excess of acetic acid was added and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was treated with 60 cc of water and extracted with ether;
the extracts were washed, dried and evaporated to give a glassy residue which crystallized on cooling and scratching. 9.4 g of ethylenic keto alcohol 4- (2 '-m-methoxyphenyl-ethyl) -8-methyl-6-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydro-indan-1-01 was made from a mixture of light petroleum and di -isopropyl ether crystallizes out with a melting point of 88-900; Infrared Absorption: 3400, 1660; (Analysis found 75.7% C, 8.0% H; the gross formula C1, H2403 requires 76.0410 C and 8.05% H).
Example 9
6.3 g of 9-Methy1-5- (2'-phenyl-ethyl) -510-octalin-1,6- dione was dissolved in 315 cc of benzene with 1.5 cc of ethylene glycol and 0.63 g of toluene-p-sulfonic acid 4 Refluxed for hours using a Dean and Stark apparatus to remove the water.
The resulting solution was cooled, washed, dried and evaporated to give a yellow resin; this was dissolved in light petroleum, and the solution was chromatographed in neutral aluminum.
The elution with light petroleum was followed by the elution with mixtures of petroleum and benzene and gave a fraction which, after evaporation, contained 5.05 g of ketoketal 1,1-ethylene-dioxy-9 -methyl-5- (2'-phenylethyl) -A5, Yielded 1-octalin-6-one as a resin; the analysis revealed; 77.2% C, 7.9% H; (the gross formula C21H26O3 requires 77.3% C and 8.0% H), infrared absorption: 1665, 1170, 750, 700.
Example 10
0.8 g of the diketone 8-methyl-4- (2'-phenylethyl) -5,6, 7,8-tetra-hydro-indan-1,5-dione was added to 0 in 20 cc benzene as in the previous example , 2 cc of ethylene glycol and 0.085 g of toluene-p-sulfonic acid kept under reflux. The product was treated as before, dissolved in light petroleum and chromatographed on activated fuller's earth. After elution with light petroleum, a mixture of petroleum and benzene eluted the keto-ketal 1,1-ethylene dioxy-8-methyl-4- (2'-phenylethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydroindan-5-one ( 0.54 g); Infrared absorption: 1660, 750, 700.
Example 11
The diketone 4- (2'-m-methoxyphenylethyl) -8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-indan-15-dione (1.15 g) was, as in Example 9, in benzene (26 cc) refluxed with ethylene glycol (0.25 cc) and toluene sulfonic acid (0.11 g) and processed as before and gave a pale yellow resin (1 g). This was dissolved in light petroleum and the solution chromatographed with neutral clay. The elution was carried out first with mixtures of petroleum and benzene and then with benzene; this latter solvent eluted the desired ketal 1,1-ethylene dioxy-4- (2'-m-methoxyphenyl-ethyl) -8-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-indan-5-one (0, 6 g); Infrared absorption: 1660, 1600, 780, 700.