DE1443083B

DE1443083B - Process for the preparation of 9,10-secogona-1,3,5 (10), 8 (14) -tetrarenes

Info

Publication number: DE1443083B
Authority: DE
Inventors: Herchel Dr. Buxton Derbyshire; Hughes Gordon Alan Dr. Manchester Lancashire; Smith (Großbritannien)
Original assignee: Smith, Herchel, Dr., Wayne, Pa. (V.StA.)

Description

a) eine Verbindung der allgemeinen Formela) a compound of the general formula

worin Ar für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe mit einer unsubstituierten ortho-Stellung steht, X Chlor, Brom oder eine organische Sulfonyloxygruppe ist und R die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Metall-Enolat einer Verbindung der allgemeinen Formelwherein Ar represents an optionally substituted phenyl group with an unsubstituted one is ortho-position, X is chlorine, bromine or an organic sulfonyloxy group and R is the has the above meaning with a metal enolate of a compound of the general formula

O
R¹ O
R ¹

in welcher R¹ und Q die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert oderin which R ¹ and Q have the preceding meaning, condensed or

b) ein substituiertes Phenylhexanon der allgemeinen Formelb) a substituted phenylhexanone of the general formula

O
R¹ O
R ¹

in welcher Ar, R, R¹ und Q die vorstehende Bedeutung haben, unter den Bedingungenin which Ar, R, R ¹ and Q have the above meanings, under the conditions

45 einer säure- oder basenkatalysierten Aldolkondensation cyclodehydratisiert 45 an acid or base catalyzed aldol condensation cyclodehydrated

und gegebenenfalls das so erhaltene Keton in an sich bekannter Weise ketalisiert oder zum entsprechenden Alkohol reduziert.and optionally the ketone obtained in this way ketalized in a manner known per se or to the corresponding Alcohol reduced.

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 9,10-Secogona-l,3,5(10),8(14)-tetraenen der allgemeinen FormelThe invention relates to processes for the production of 9,10-Secogona-1,3,5 (10), 8 (14) -tetraenen of the general formula

2020th

R RR R

worin der Ring A gegebenenfalls, jedoch nicht in ΙΟ-Stellung substituiert ist, die Substituenten R Wasserstoff und/oder Alkylgruppen mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen sind, R¹ eine Alkylgruppe mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, Q Methylen oder Äthylen und Y ein Ketosauerstoff, ein Ketalrest oder (H, OH) ist.wherein the ring A is optionally, but not substituted in the ΙΟ-position, the substituents R are hydrogen and / or alkyl groups with less than 5 carbon atoms, R ^{1 is} an alkyl group with less than 6 carbon atoms, Q is methylene or ethylene and Y is a keto oxygen Is ketal radical or (H, OH).

In den vergangenen 20 Jahren wurden viele Untersuchungen auf dem Gebiete der Synthese von Steroiden durchgeführt, welche eine Gruppe von für die Medizin sehr wichtigen Substanzen bilden. Die meisten der industriellen Forschungsarbeiten zielten auf die Teilsynthese aus natürlich vorkommenden Steroiden, die leicht als Ausgangsmaterialien verfügbar sind, und waren weiterhin auf die Herstellung von Analogen und Derivaten durch Abänderung der in der Natur gefundenen Steroidstrukturen abgestellt. Es wurden einige Totalsynthesen der Steroide gefunden, jedoch waren es zahlenmäßig nur relativ wenige und im Anwendungsbereich beschränkte Synthesen.In the past 20 years there has been a great deal of research into the synthesis of steroids carried out, which form a group of substances very important for medicine. Most of industrial research aimed at the partial synthesis from naturally occurring steroids, which are readily available as starting materials, and have continued to be used in the manufacture of Analogs and derivatives switched off by changing the steroid structures found in nature. Some total syntheses of steroids have been found, but numerically relatively few and syntheses limited in scope.

Typisch für diese Synthesen ist die große Zahl der Einzelstufen, die nötig sind, hauptsächlich wegen der offenkundigen Unübersichtlichkeit, die die Stereochemie zur Folge hat. Viele der Teilstufen, die bei solchen Synthesen durchlaufen wurden, liefen unter Ausnutzung bekannter Reaktionen unter Standardbedingungen ab, und in erster Linie ist es wesentlich in der Wahl des Ausgangsmaterials, welcher die Anwendung einer Kombination von Stufen in einer bestimmten Reihenfolge folgt, begründet, daß ein neues Erfindungskonzept gefunden wird. Es ist jedoch die Zahl der alternativen Stufen und Stufenkombinationen, die dem Steroidchemiker verfügbar sind, so groß, daß es ihm, wenn er einmal die Gesamtkonzeption einer erfolgreichen Mehrstufensynthese überblickt, oft möglich ist, durch Anwendung weiterer Überlegungen Zwischenprodukte bei der Synthese derart abzuändern, daß andere Steroide oder Steroidanaloge erreicht werden. Eine solche Abänderung,Typical of these syntheses is the large number of individual steps that are necessary, mainly because of the obvious confusion caused by stereochemistry. Many of the sub-levels included in Such syntheses have been run using known reactions under standard conditions and, first and foremost, it is essential in the choice of the starting material which the application follows a combination of stages in a certain order, constitutes that one new invention concept is found. However, it is the number of alternative levels and combinations of levels that which are available to the steroid chemist are so great that once he has the overall design it will be a successful multistage synthesis is often possible by applying further Considerations to modify intermediates in the synthesis in such a way that other steroids or steroid analogues can be used can be achieved. Such an amendment,

obgleich auf einem besonderen Zwischenprodukt beruhend, nimmt folglich die Anregung von der Gesamtkonzeption, die durch die ursprüngliche, erfinderische Reihenfolge gezeigt wird, wobei die Abänderung in Endprodukten, die gleich oder verschieden von denen der ursprünglichen Synthesen sind, resultiert.although it is based on a special intermediate product, the suggestion of the overall conception takes shown by the original inventive sequence, the modification in End products that are the same or different from those of the original syntheses results.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun eine besondere Verfahrensstufe in einer neuen Totalsynthese von Steroiden.The present invention now relates to a particular process stage in a new total synthesis of steroids.

Es wurde ein neuer Weg zu einer Totalsynthese von Steroidhormonen gefunden, der eine Reihe von wertvollen Merkmalen hat. Dieser Weg hat den Vorteil, daß die zur Bildung des Ringsystems eines Steroids wesentlichen Kohlenstoffatome alle bereits in einer frühen Stufe bei der Synthese vorhanden sind, wobei die frühe Steroidgerüstbildung bei der Ausführung einer hochstereospezifischen Synthese mithilft. So wird eine eckständige Methylgruppe in 13-Stellung in dem Steroidmolekül in einer frühen Verfahrensstufe gebildet, wobei die Herstellung eines ungünstigen Verhältnisses von Stereoisomeren vermieden wird, das allgemein dann auftritt, wenn man versucht, diese Methylgruppe in einer späteren Stufe einzuführen. Mit diesem neuen Weg können analoge Hormone leichter erhalten Werden, die sonst nicht oder bestenfalls nicht ohne ernsthafte Schwierigkeiten aus natürlich vorkommenden Steroiden verfügbar sind. So wurde ein Zugang zu Steroiden verschiedener Arten ermöglicht, die einen Sauerstoff-Substituenten in der 11-Stellung haben;'ferner ermöglicht der neue Weg die Synthese von Steroiden, die eine Vielzahl von Substituenten in 3-Stellung besitzen. Der neue Weg macht ebenso die Herstellung von homologen Steroiden möglich, die⁷ eckständige Gruppen, größer als die Methylgruppe in der 13-Stellung, haben.A new route to the total synthesis of steroid hormones has been found which has a number of valuable properties. This approach has the advantage that the carbon atoms essential for the formation of the ring system of a steroid are all already present at an early stage in the synthesis, the early formation of the steroid framework aids in the execution of a highly stereospecific synthesis. Thus, a corner methyl group is formed at the 13-position in the steroid molecule at an early stage of the process, avoiding the creation of an unfavorable ratio of stereoisomers which generally occurs when attempting to introduce this methyl group at a later stage. With this new approach, analog hormones can more easily be obtained that are otherwise not, or at best not without serious difficulty, available from naturally occurring steroids. Thus, access to steroids of various types which have an oxygen substituent in the 11-position has been made possible; furthermore, the new route enables the synthesis of steroids which have a large number of substituents in the 3-position. The new route also makes it possible to produce homologous steroids that have ⁷ corner groups larger than the methyl group in the 13-position.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 9,10-Secogona-l,3,5(10),8(14)-tetraenen der im Anspruch wiedergegebenen allgemeinen Formel ist nun dadurch gekennzeichnet, daß manThe inventive method for the preparation of 9,10-Secogona-l, 3,5 (10), 8 (14) -tetraenen im Claim reproduced general formula is now characterized in that one

a) eine Verbindung der allgemeinen Formela) a compound of the general formula

O
R¹ O
R ¹

in welcher Ar, R, R¹ und Q die vorstehende Bedeutung haben, unter den Bedingungen einer säure- oder basenkatalysierten Aldolkondensation cyclodehydratisiertin which Ar, R, R ¹ and Q have the above meaning, cyclodehydrated under the conditions of an acid- or base-catalyzed aldol condensation

worin Ar für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe mit einer unsubstituierten ortho-Stellung steht, X Chlor, Brom oder eine organische Sulfonyloxygruppe ist und R die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Metall-Enolat einer Verbindung der allgemeinen Formelwherein Ar represents an optionally substituted phenyl group with an unsubstituted ortho position X is chlorine, bromine or an organic sulfonyloxy group and R is the above Has meaning with a metal enolate of a compound of the general formula

Die Gruppe R¹, welche bei einer Steroidsynthese unter Benutzung der Zwischenprodukte der Erfindung letztlich den eckständigen Substituenten in der 13-Stellung bildet, hat weniger als 6 Kohlenstoffatome und kann beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Isopropylgruppe sein.The group R ¹ , which ultimately forms the corner substituent in the 13-position in a steroid synthesis using the intermediates of the invention, has fewer than 6 carbon atoms and can be, for example, a methyl, ethyl or isopropyl group.

Wenn eine oder beide Gruppen R in einer Gruppe CR₂ beispielsweise eine Methyl-, Äthyl- oder eine andere Alkylgruppe mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen ist, können Steroide mit entsprechenden 6- oder 7-ständigen Alkylgruppen hergestellt werden. Vorzugsweise ist jede Gruppe R Wasserstoff.If one or both groups R in a group CR _{2 is,} for example, a methyl, ethyl or other alkyl group with fewer than 5 carbon atoms, steroids with corresponding 6- or 7-position alkyl groups can be prepared. Preferably each R group is hydrogen.

Die Gruppe Ar soll wenigstens eine o-Stellung frei von Substituenten haben, so daß bei der späteren Weiterverarbeitung gegebenenfalls Cyclodehydratisierung zur Bildung des Ringes B durchgeführt werden kann. Dies ist so zu verstehen, daß für die Herstellung eines Steroids eine Arylgruppe keine anderen benachbarten Substituenten enthalten soll, die eine eventuelle Cyclodehydratisierung unmöglich machen würden. Die Arylgruppe ist vorzugsweise eine Phenylgruppe, die frei von Substituenten sein kann; sie kann auch einen oder mehrere Substituenten enthalten. Vorzugsweise enthält sie einen weiteren Substituenten in 3-Stellung (das ist die 3-Stellung, und zwar sowohl hinsichtlich der nächsten CR₂-Gruppe als auch der Zählweise der Kohlenstoffatome in der endgültigen Steroidstruktur). Dieser 3-Substituent ist geeigneterweise eine Hydroxy-, Acyloxy- (beispielsweise Acetoxy-), Alkoxy- (beispielsweise Methoxy-), Nitro-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylamino- (beispielsweise Diäthylamino)-Gruppe. Es wurde gefunden, daß die leichte Durchführung des im Zuge der Weiterverarbeitung durchzuführenden B-Ringschlusses zur Bildung tetracyclischer Verbindungen durch die Natur des Substituenten beeinflußt wird, der in der Gruppe Ar vorhanden ist, und daß die folgende Cyclisierung leichter durchzuführen ist, wenn die Gruppe Ar einen Substituenten erhält, entweder in der m-Stellung oder anderswo, welcher die o-Stellung aktiviert, bei welcher die Cyclisierung abläuft. Wo eine Verbindung für eine Synthese derart, wie sie hier beschrieben ist, zu verwenden ist, in welcher die Cyclisierung des B-Ringes bewirkt wird, dann kannThe group Ar should have at least one o-position free of substituents, so that cyclodehydration to form the ring B can optionally be carried out during subsequent further processing. This is to be understood in such a way that for the production of a steroid an aryl group should not contain any other adjacent substituents which would make a possible cyclodehydration impossible. The aryl group is preferably a phenyl group which can be free of substituents; it can also contain one or more substituents. Preferably it contains a further substituent in the 3-position (that is, the 3-position, both in terms of the nearest CR ₂ group and the way in which the carbon atoms are counted in the final steroid structure). This 3-substituent is suitably a hydroxy, acyloxy (e.g. acetoxy), alkoxy (e.g. methoxy), nitro, amino, monoalkylamino or dialkylamino (e.g. diethylamino) group. It has been found that the ease of carrying out the B-ring closure to be carried out in the course of further processing to form tetracyclic compounds is influenced by the nature of the substituent which is present in the group Ar, and that the subsequent cyclization is easier to carry out when the group Ar receives a substituent, either in the m-position or elsewhere, which activates the o-position at which the cyclization occurs. Where a compound is to be used for a synthesis such as that described herein in which cyclization of the B ring is effected, then it can

es, falls nicht ein geeigneter Substituent in einer späteren Stufe eingeführt wird, wünschenswert sein, die Verwendung solcher Ar-Gruppen zu vermeiden, die keine Substituenten haben, welche die o-Stellung aktivieren und mit welchen die Cyclisierung deshalb schwieriger ist. Jene Substituenten, welche später die Durchführung des B-Ringschlusses leicht bewerkstelligen, sind m-Substituenten (para-ständig zur Stellung des Ringschlusses), die Gruppen sind, die in elektrophiler aromatischer Substitution einen aromatischen Ring aktivieren und vorherrschend o- und p-dirigierend sind; beispielsweise eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe.if a suitable substituent is not introduced in a later stage, it may be desirable, to avoid the use of such Ar groups which have no substituents which are in the o-position activate and with which the cyclization is therefore more difficult. Those substituents which later the The B-ring closure can easily be carried out if the m-substituents (para-position to the position of the ring closure), which are groups which, in electrophilic aromatic substitution, form an aromatic Activate ring and are predominantly o- and p-directing; for example an alkoxy or Hydroxyl group.

Wenn die Gruppe Q eine Äthylengruppe ist, dann sind die erfindungsgemäß hergestellten Produkte Zwischenprodukte für die Herstellung von D-homo-Steroiden; falls Q eine Methylengruppe darstellt, dann sind die Produkte Zwischenprodukte für die echten Steroide mit einem Cyclopentanring als Ring D. Ist in dem Endprodukt Y eine ketalisierte Oxogruppe, dann kann dieselbe beispielsweise eine Äthylendioxygruppe sein.If the group Q is an ethylene group, then the products made in accordance with the invention are Intermediates for the manufacture of D-homo-steroids; if Q represents a methylene group, then the products are intermediates for the real steroids with a cyclopentane ring as ring D. If in the end product Y is a ketalized oxo group, then this can, for example, be an ethylenedioxy group being.

Es wurde gefunden, daß die Cyclodehydratisierungsreaktion gemäß der Variante b) mittels einer basischen Aldokondensation und Dehydratisierung an der richtigen Stellung zur Bildung eines Ringes, welcher später bei der Steroidsynthese den Ring C ergibt, leicht verläuft. Die Cyclodehydratisierung kann deshalb unter Benutzen von Bedingungen, die für eine basenkatalysierte Aldolkondensationsreaktion geeignet sind, durchgeführt werden. So kann die Dehydratisierung in Gegenwart von Natriumhydroxyd und schwachen Basen, wie beispielsweise Triäthylammoniumbenzoat.und dem Aluminiumsalz des tert.-Butanols, sofern erforderlich unter Erhitzen, durchgeführt werden.It has been found that the cyclodehydration reaction according to variant b) by means of a basic Aldo condensation and dehydration in the right position to form a ring, which later results in the ring C in the steroid synthesis, proceeds easily. The cyclodehydration can therefore using conditions conducive to a base catalyzed aldol condensation reaction are suitable to be carried out. So can dehydration in the presence of sodium hydroxide and weak bases such as triethylammonium benzoate and the aluminum salt of tert-butanol, if necessary with heating will.

Um zufriedenstellende Ausbeuten des cyclodehydratisierten Produkts zu erhalten, ist es wünschenswert, schwache Basen zu verwenden, weil das Ausgangsmaterial in Gegenwart einer Base die Tendenz zu einer rückläufigen Michaelkondensationsreaktion hat und sich dabei leicht in ein Vinylketon und ein Alkylcyclopentandion oder Alkylcyclohexandion aufspaltet oder in anderer Weise zerfällt. Aus diesem Grund ist das Salz einer starken Base und einer schwachen Säure, beispielsweise Triäthylammoniumbenzoat, besonders gut als Katalysator für die Aldolkondensation und die Dehydratisierung geeignet. Es wurde gefunden,, daß, sofern die o-Stellung in der Gruppe Ar nicht ausreichend durch einen Substituenten aktiviert ist, um einen B-Ringschluß zu veranlassen, der C-Ringschluß auch zur Bildung von Verbindungen, bei denen Y eine Carbonylgruppe ist, durch eine säurekatalysierte Aldolkondensation und Cyclodehydratisierung erfolgen kann. Ein geeigneter Säurekatalysator ist eine organische Sulfonsäure, z. B. p-ToluoIsulfonsäure. So erfolgte der gewünschte C-Ringschluß, wo die Gruppe Ar eine unsubstituierte Phenylgruppe war, mit einer säurekatalysierten Cyclodehydratisierung. In order to obtain satisfactory yields of the cyclodehydrated product, it is desirable To use weak bases because the starting material tends to be in the presence of a base has to a retrograde Michael condensation reaction and easily converts to a vinyl ketone and a Splits alkylcyclopentanedione or alkylcyclohexanedione or otherwise decomposes. For this The reason is the salt of a strong base and a weak acid, for example triethylammonium benzoate, particularly good as a catalyst for aldol condensation and dehydration suitable. It has been found that, provided that the o-position is in the Group Ar is not sufficiently activated by a substituent to cause a B-ring closure, the C-ring closure also for the formation of compounds in which Y is a carbonyl group, can take place by an acid-catalyzed aldol condensation and cyclodehydration. A suitable one Acid catalyst is an organic sulfonic acid, e.g. B. p-Toluene sulfonic acid. So the desired took place C-ring closure where the group Ar was an unsubstituted phenyl group with an acid catalyzed cyclodehydration.

Verbindungen, in welchen Y für (Η,ΟΗ) steht, können durch selektive Reduktion der entsprechenden Verbindungen, in welchen Y eine Ketogruppe ist, hergestellt werden, wobei die Carbonylgruppe mit ct,/J-Ungesättigtheit unberührt bleibt. Diese selektive Reduktion kann mittels eines Borhydrids, beispielsweise mit Natriumborhydrid, ausgeführt werden. Die Ketoalkohole, die hergestellt werden, sind von besonderem Wert, weil sie in einer späteren Stufe der Steroidsynthese mit einer deutlichen Stereospezifität zur Herstellung einer trans-CD-Ring-Verbindung hydriert werden können.Compounds in which Y is (Η, ΟΗ) can be obtained by selective reduction of the corresponding Compounds in which Y is a keto group are prepared, the carbonyl group with ct, / J unsaturation remains unaffected. This selective Reduction can be carried out using a borohydride, for example sodium borohydride. The keto alcohols that are made are of particular value because they are used in a later stage of steroid synthesis with a clear stereospecificity for the production of a trans-CD-ring connection can be hydrogenated.

Verbindungen, in welchen Y eine ketalisierte Oxogruppe ist, können durch Erhitzen der entsprechenden Diketone mit einem Säurekatalysator und der richtigen Menge des ketalisierenden Alkohols (beispielsweise Methanol oder Äthanol) oder Glykol (beispielsweise Äthylenglykol) für die Monoketalisierung erhalten werden. Die Ketalisierung erfolgt vorzugsweise an der Gruppe Y. Die Ketoketale, die so erhalten werden, können durch saure Hydrolyse zu Diketonen rückverwandelt werden.Compounds in which Y is a ketalized oxo group can be prepared by heating the corresponding Diketones with an acid catalyst and the right amount of the ketalizing alcohol (for example Methanol or ethanol) or glycol (for example ethylene glycol) obtained for the monoketalization will. The ketalization is preferably carried out on group Y. The ketoketals obtained in this way can be converted back to diketones by acid hydrolysis.

Die Produkte der Erfindung sind bei der Totalsynthese der Steroide verwendbar; ein derartiges Verfahren ist beispielsweise in der britischen Patentschrift 975 595 beschrieben.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele dargestellt, in welchen Temperaturen in °C, Drücke in Millimeter Quecksilber bezeichnet sind, Infrarot-Absorptionsdaten beziehen, sich auf die Lage der Maxima in cm"¹, und Ultraviolett-Absorptionsdaten beziehen sich auf die Maxima in ηΐμ mit Zahlen in Klammern, welche die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben.The products of the invention are useful in the total synthesis of steroids; such a method is described in British patent specification 975,595, for example.
The invention is illustrated by the following examples, in which temperatures are denoted in ° C, pressures in millimeters of mercury, infrared absorption data refer to the position of the maxima in cm " ¹ , and ultraviolet absorption data refer to the maxima in ηΐμ with numbers in brackets indicating the molecular extinction coefficients at these wavelengths.

Die Herstellung der Ausgangsmaterialien ist in der britischen Patentschrift 975 593 beschrieben.The preparation of the starting materials is described in British Patent 975,593.

example 1

8,2 gTriketon 2-(6'-m-Methoxyphenyl-3'-oxohexyl)-2-methylcyclohexan-l,3-dion (VIII) wurde in Xylol 24 Stunden mit 3,5 Benzoesäure und 2,9 ml Triäthylamin unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserseparators unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde mit Äther verdünnt, gewaschen und getrocknet. Die Destillation des Produkts ergab 6,5 g des Diketons 5-(2'-m-Methoxyphenyläthyl)-9-methylz)⁵'¹⁰-octalin-l,6-dion (DC) als zähes öl mit einem Siedepunkt von 185 bis 195°/0,05 mm; Ultraviolett-Absorption; 251 (10 000).8.2 g triketone 2- (6'-m-methoxyphenyl-3'-oxohexyl) -2-methylcyclohexane-1,3-dione (VIII) was in xylene with 3.5 benzoic acid and 2.9 ml triethylamine using a Dean-Stark water separator heated to reflux. The cooled solution was diluted with ether, washed and dried. Distillation of the product gave 6.5 g of the diketone 5- (2'-m-methoxyphenylethyl) -9-methylz) ⁵ ^'10 -octalin-1,6-dione (DC) as a viscous oil with a boiling point of 185 to 195 ° / 0.05 mm; Ultraviolet absorption; 251 (10,000).

Example 2

28 g des rohen Triketons 2-Methyl-2-(6'-phenyl-3'-oxo-hexyl)-cyclohexan-l,3-dion wurden 24 Stunden in 162 ml Xylol mit 9,9 ml Triäthylamin und 11,95 g Benzoesäure unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserseparators unter Rückfluß gehalten. Die gekühlte Lösung wurde mit Äther verdünnt, gewaschen und getrocknet. Die Destillation des Produkts ergab 15 g des Diketons 9 - Methyl - 5 - (2'- phenyläthyl)-/J⁵'¹⁰-octalin-l,6-dion als zähes öl mit einem Siedepunkt von 18470,05 mm; Ultraviolett-Absorption: 253 (9500). .28 g of the crude triketone 2-methyl-2- (6'-phenyl-3'-oxo-hexyl) -cyclohexane-1,3-dione were in 162 ml of xylene with 9.9 ml of triethylamine and 11.95 g for 24 hours Benzoic acid refluxed using a Dean-Stark water separator. The cooled solution was diluted with ether, washed and dried. The distillation of the product gave 15 g of the diketone 9 - methyl - 5 - (2'-phenylethyl) - / ^{I 5} ^'10 -octalin-1,6-dione as a viscous oil with a boiling point of 18470.05 mm; Ultraviolet Absorption: 253 (9500). .

Example 3

5,5 g 8 - Methyl - 5,6,7,8 - tetrahydroindan -1,5 - dion (Boyce und Whitehurst, J. Chem. Soc, 1959, 2022) in 30 ml Benzol wurde unter heftigem Rühren Kalium-tert.-butoxid (bezogen auf Kalium 1,45 g) in 150 ml Benzol unter trockenem Stickstoff zugefügt. Das Benzol-tert.-Butanol-Azeotrop wurde unter Verwendung einer Fenske-Fraktionierungskolonne mit variablem Abzugskopf entfernt. Die zurückbleibende Benzollösung des Kaliumenolats wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und 8 g 2-m-Methoxyphenyläthylbromid (Collins und S m i t h, J. Chem. Soc, 1956, 4308) in 50 ml Benzol tropfenweise in 15 Minuten5.5 g of 8-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindane -1,5-dione (Boyce and Whitehurst, J. Chem. Soc, 1959, 2022) in 30 ml of benzene was stirred vigorously potassium tert-butoxide (based on potassium 1.45 g) added in 150 ml of benzene under dry nitrogen. The benzene-tert-butanol azeotrope was made using a Fenske fractionation column with a variable hood. The one left behind Benzene solution of the potassium enolate was cooled to room temperature and 8 g of 2-m-methoxyphenylethyl bromide (Collins and S m i t h, J. Chem. Soc, 1956, 4308) in 50 ml of benzene dropwise in 15 minutes

hinzugefügt, wonach das Gemisch 1 Stunde gerührt, dann eine weitere Stunde unter Rückfluß gehalten wurde. Das Produkt wurde mit Äther behandelt, und die Verdampfung des Ätherextrakts ergab einen Harzrückstand, welcher destilliert wurde, wobei eine Fraktion 2,1 g des Produkts mit einem Siedepunkt von 160 bis 19O°/O,O5 mm ergab. Dieses Produkt war das Diketon 4 - (2' - m - Methoxyphenyläthyl) - 8 - methyl-5,6,7,8-tetrahydroindan-l,5-dion, ein zähes Ul, das einige Unreinheiten enthielt; Ultraviolett-Absorption: 245 (8300); Infrarot-Absorption: 1740, 1660, 1605, 1590,780 und 698. Die Struktur dieses Diketons wurde durch eine weitere Cyclisierung zu (±)8,14-Bisdehydroöstronmethyläther bestätigt.added, after which the mixture was stirred for 1 hour, then refluxed for an additional hour would. The product was treated with ether, and evaporation of the ether extract gave a resin residue, which was distilled leaving a fraction 2.1 g of the product having a boiling point of 160 to 190 ° / 0.5 mm. This product was that Diketone 4 - (2 '- m - methoxyphenylethyl) - 8 - methyl-5,6,7,8-tetrahydroindane-1,5-dione, a tough ul that contained some impurities; Ultraviolet Absorption: 245 (8300); Infrared absorption: 1740, 1660, 1605, 1590,780 and 698. The structure of this diketone was further cyclized to give (±) 8,14-bisdehydroestrone methyl ether confirmed.

Example 4

Zu dem rohen Triketon 2-(6'-m-Methoxyphenyl-3'-oxohexyl)-2-methylcyclopentan-l,3-dion (16,5 g) in 120 ml Xylol wurden 7,1g Benzoesäure und 5,9 ml Triäthylamin zugefügt. Das Gemisch wurde 6 Tage unter Verwendung des Dean-Stark-Separators unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt, Äther zugegeben und die Lösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Das sich ergebende Harz wurde in einem Gemisch von Leichtbenzin und Benzol aufgenommen und an neutraler Tonerde chromatographiert. Die Elution mit einem Benzol-Äther-Gemisch ergab 12,2 g des äthylenischen Diketons 4-(2'-m-Methoxyphenyläthyl)-8 - methyl - 5,6,7,8 - tetrahydroindan -1,5 - dion; Ultraviolett-Absorption: 248 (8500).To the crude triketone 2- (6'-m-methoxyphenyl-3'-oxohexyl) -2-methylcyclopentane-1,3-dione (16.5 g) in 120 ml of xylene were added 7.1 g of benzoic acid and 5.9 ml of triethylamine. The mixture was 6 days refluxed using the Dean-Stark separator then cooled, ether added and the solution washed, dried and evaporated. The resulting resin was in a mixture taken up by light gasoline and benzene and chromatographed on neutral clay. The elution with a benzene-ether mixture gave 12.2 g of the ethylenic diketone 4- (2'-m-methoxyphenylethyl) -8 - methyl - 5,6,7,8 - tetrahydroindane -1,5 - dione; Ultraviolet Absorption: 248 (8500).

Example 5

0,74 g des rohen Triketon, verwendet als Ausgangsmaterial im Beispiel 4, wurde wie oben behandelt beschrieben, aber unter Verwendung von 20 ml Xylol und 0,50 g Aluminium-tert-butanoat. Das Produkt wurde mit Äther behandelt und wie zuvor chromatographiert. Elution der Kolonne mit Äther, der einen kleinen Anteil von Benzol enthielt, ergab 0,11g 15%iges äthylenisches Diketon; Infrarotabsorption: 1740,1660.0.74 g of the crude triketone used as the starting material in Example 4 was treated as above described, but using 20 ml of xylene and 0.50 g of aluminum tert-butanoate. The product was treated with ether and chromatographed as before. Elution of the column with ether, the one Containing a small amount of benzene, yielded 0.11 g of 15% ethylenic diketone; Infrared absorption: 1740.1660.

Example 6

3,8 g 2-Methyl-2-(6'-phenyl-3'-oxohexyl)-cyclopentan-l,3-dion, 1,9 g Benzoesäure und 1,6 ml Triäthylamin wurden in 30 ml Xylol gelöst und für 72 Stunden unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserseparators unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde mit Äther verdünnt, mit Wasser, dann mit Säure gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfung des Äthers verblieb als Rückstand ein Harz, das in 10 ml Leichtbenzin aufgenommen wurde und die Lösung mit neutraler Tonerde chromatographiert. Nach Elution mit Leichtbenzin, weitere Elution mit einem Gemisch von Leichtbenzin und Benzol, erhielt man eine Fraktion, welche das gewünschte äthylenische Diketon 4-(2'-phenyläthyl)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindan-l,5-dion als zähes öl (1,2 g, 32%) enthielt; Ultraviolett-Absorption: 249 (9650); Infrarot-Absorption : 1740, 1160.3.8 g of 2-methyl-2- (6'-phenyl-3'-oxohexyl) -cyclopentane-1,3-dione, 1.9 g of benzoic acid and 1.6 ml of triethylamine were dissolved in 30 ml of xylene and dried for 72 hours using a Dean-Stark water separator heated to reflux. The cooled solution was diluted with ether, then with water washed with acid and dried. After evaporation of the ether, a resin remained as residue, which was taken up in 10 ml of mineral spirits and the solution was chromatographed with neutral clay. After elution with light gasoline, further elution with a mixture of light gasoline and benzene was obtained a fraction containing the desired ethylenic diketone 4- (2'-phenylethyl) -8-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindane-1,5-dione contained as a viscous oil (1.2 g, 32%); Ultraviolet Absorption: 249 (9650); Infrared absorption : 1740, 1160.

Example 7

5,8 g des Triketons 2-Methyl-2-(6'-phenyl-3'-oxohexyl)-cyclopentan-l,3-dion wurde in 20 ml Benzol mit 16 g p-Toluolsulfonsäure unter Verwendung eines Dean-Stark-Separators unter Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden wurden weitere 0,15 g dieser Säure zugefügt und das Gemisch so lange unter Rückfluß gehalten, bis die theoretische Wassermenge für eine einzelne Dehydratisierung gesammelt war. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt und die Lösung gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen ergab sich ein Harz, welches dann destilliert wurde und das äthylenische Diketon, Siedepunkt 145 bis 150°/ 0,5 mm, als blaßgelbes Harz (5 g, 87%) ergab. Ultraviolett-Absorption: 249 (9900); Infrarot-Absorption:5.8 g of the triketone 2-methyl-2- (6'-phenyl-3'-oxohexyl) -cyclopentane-1,3-dione was dissolved in 20 ml of benzene with 16 g of p-toluenesulfonic acid using a Dean-Stark separator heated to reflux. After 2 hours a further 0.15 g of this acid was added and the mixture kept under reflux until the theoretical amount of water for one single dehydration was collected. The cooled reaction mixture was diluted with ether and the solution washed and dried. Removal of the solvent by evaporation gave a resin, which was then distilled and the ethylene diketone, boiling point 145 to 150 ° / 0.5 mm as pale yellow resin (5 g, 87%). Ultraviolet Absorption: 249 (9900); Infrared absorption:

1744, 1663.1744, 1663.

B e i s ρ i e 1 8B e i s ρ i e 1 8

0,55 g Natriumborhydrid in 80 ml Äthanol wurde dem Diketon 5-(2'-m-Methoxyphenyläthyl)-9-methyl-0.55 g of sodium borohydride in 80 ml of ethanol was given to the diketone 5- (2'-m-methoxyphenylethyl) -9-methyl-

zl⁵-¹⁰-octalin-l,6-dion (EX, 3 g) in 80 ml Äthanol bei 8° zugefügt. Nach 12 Minuten wurde Essigsäure im Überschuß zugegeben und die Lösung unter reduziertem Druck zur Trockne verdampft. 75% Wasser wurde hinzugefügt und das Produkt in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wurde gewaschen, getrocknet und verdampft.zl ⁵ - ¹⁰ -octalin-l, 6-dione (EX, 3 g) in 80 ml of ethanol at 8 ° added. After 12 minutes, excess acetic acid was added and the solution was evaporated to dryness under reduced pressure. 75% water was added and the product was taken up in ether. The ether solution was washed, dried and evaporated.

Die Umkristallisation des Produkts aus Äther ergab 2 g Ketoalkohol, 5-(2'-m-Methoxyphenyläthyl)-9-methyl-6-oxo-zl^5>10-octalin-l-ol (66%) Schmelzpunkt 96 bis 97°.Recrystallization of the product from ether gave 2 g of keto alcohol, 5- (2'-m-methoxyphenylethyl) -9-methyl-6-oxo-zl ^{5> 10} -octalin-1-ol (66%), melting point 96 to 97 °.

Die Analyse ergab: 76,2% C, 8,2% H; die Bruttoformel C₂₀H₂₆O₅ erfordert 76,4% C und 8,35% H.Analysis found: 76.2% C, 8.2% H; the gross formula C ₂₀ H ₂₆ O ₅ requires 76.4% C and 8.35% H.

■ Beispiel 9■ Example 9

Zu 12,35 g äthylenischen Diketon 4-(2'-m-Methoxyphenyläthyl) - 8 - methyl - 5,6,7,8 - tetrahydroindan-1,5-dion in 500 ml Äthanol bei 0° wurde 1 g Natriumborhydrid in 50 ml Äthanol während 20 Minuten zugegeben. Das Gemisch erwärmte sich auf Zimmertemperatur und wurde dann 12 Minuten gerührt. Ein leichter Überschuß von Essigsäure wurde hinzugefügt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit 60 ml Wasser behandelt und mit Äther extrahiert; die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und verdampft und ergaben einen glasigen Rückstand, welcher beim Kühlen und Ritzen kristallisierte. 9,4 g äthylenischer Ketoalkohol 4-(2'-m-Methoxyphenyläthyl)-8-methyl - 5 - oxo - 5,6,7,8 - tetrahydroindan -1 - öl wurde aus einem Gemisch von Leichtbenzin und Diisopropyläther auskristallisiert mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 90°; Infrarot-Absorption: 3400, 1660.To 12.35 g of ethylenic diketone 4- (2'-m-methoxyphenylethyl) - 8 - methyl - 5,6,7,8 - tetrahydroindane-1,5-dione in 500 ml of ethanol at 0 ° was 1 g of sodium borohydride in 50 ml of ethanol for 20 minutes admitted. The mixture warmed to room temperature and was then stirred for 12 minutes. A slight excess of acetic acid was added and the solvent under reduced Pressure evaporates. The residue was treated with 60 ml of water and extracted with ether; the extracts were washed, dried and evaporated to give a glassy residue which at Cooling and scratching crystallized. 9.4 g of ethylenic keto alcohol 4- (2'-m-methoxyphenylethyl) -8-methyl - 5 - oxo - 5,6,7,8 - tetrahydroindane -1 - oil became out a mixture of mineral spirits and diisopropyl ether crystallized with a melting point of 88 to 90 °; Infrared absorption: 3400, 1660.

Die Analyse ergab 75,7% C, 8,0% H; die Bruttoformel C₁₉H₂₄O₃ erfordert 76,0% C und 8,05% H.Analysis found 75.7% C, 8.0% H; the gross formula C ₁₉ H ₂₄ O ₃ requires 76.0% C and 8.05% H.

Example 10

a) Zur Herstellung der Ausgangsketale (Y = ketalisierte Carbonylgruppe) wurden 6,3 g 9-Methyl-5-(2'-phenyläthyl)-zl⁵-¹⁰-octalin-l,6-dion in 315 ml Benzol mit 1,5 ml Äthylenglykol und 0,63 g p-Toluolsulfonsäure 4 Stunden unter Verwendung eines Dean-Stark-Apparates zur Entfernung des Wassers unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt, gewaschen, getrocknet und verdampft, um ein gelbes Harz zu ergeben; dieses wurde in Leichtbenzin gelöst und die Lösung in neutraler Tonerde chromatographiert. Der Elution mit Leichtbenzin folgte die Elution mit Mischungen von Benzin und Benzol und man erhielt eine Fraktion, die nach Verdampfer 5,05 g eines Ketoketals der Formel 1,1-Äthylendioxy 9 - methyl - 5 - (2' - phenyläthyl) - J⁵ -¹⁰ - octalin - 6 - on al Harz ergab. .a) To prepare the ketalized Ausgangsketale (Y = carbonyl group), 6.3 g of 9-methyl-5- (2'-phenylethyl) -zl ⁵ - ¹⁰ -octalin-l, 6-dione in 315 ml of benzene with 1.5 ml of ethylene glycol and 0.63 g of p-toluenesulfonic acid were refluxed for 4 hours using a Dean-Stark apparatus to remove the water. The resulting solution was cooled, washed, dried and evaporated to give a yellow resin; this was dissolved in light gasoline and the solution was chromatographed in neutral alumina. The elution with light gasoline was followed by the elution with mixtures of gasoline and benzene and a fraction was obtained which, after the evaporator, contained 5.05 g of a ketoketal of the formula 1,1-ethylenedioxy 9-methyl-5 (2'-phenylethyl) -J ⁵ - ¹⁰ - octalin - 6 - one al resin. .

209 509/41209 509/41

Die Analyse ergab: 77,2% C, 7,9% H; die Bruttoformel C₂₁U₂₆O₃ 77,3% C und 8,0% H; Infrarot-Absorption: 1665, 1170, 750, 700.Analysis found: 77.2% C, 7.9% H; the gross formula C ₂₁ U ₂₆ O ₃ 77.3% C and 8.0% H; Infrared absorption: 1665, 1170, 750, 700.

b) 0,8 g des Diketons 8-Methyl-4-(2'-phenyläthyl)-5,6,7,8-tetrahydroindan-l,5-dion wurde wie in dem vorhergehenden Beispiel in 20 ml Benzol mit 0,2 ml Äthylenglykol und 0,085 g p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß gehalten. Das Produkt wurde wie zuvor behandelt, in Leichtpetroleum gelöst und an einer aktivierten Fullererde chromatographiert. Nach Elution mit Leichtbenzin eluierte ein Gemisch von Petroleum und Benzol des Ketoketal der Formel 1,1-Äthylendioxy - 8 - methyl - 4 - (2' - phenyläthyl) - 5,6,7,8 - tetrahydroindan-5-on (0,54g); Infrarot-Absorption: 1660, 750, 700.b) 0.8 g of the diketone 8-methyl-4- (2'-phenylethyl) -5,6,7,8-tetrahydroindane-1,5-dione was as in the previous example in 20 ml of benzene with 0.2 ml of ethylene glycol and 0.085 g of p-toluenesulfonic acid Held at reflux. The product was treated as before, dissolved in light petroleum and activated on an Chromatographed fuller's earth. After elution with light gasoline, a mixture of petroleum eluted and benzene of the ketoketal of the formula 1,1-ethylenedioxy - 8 - methyl - 4 - (2 '- phenylethyl) - 5,6,7,8 - tetrahydroindan-5-one (0.54g); Infrared absorption: 1660, 750, 700.

c) Das Diketon 4-(2'-m-Methoxyphenyläthyl)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindan-l,5-dion (1,15 g) wurde wie im Beispiel 10 in Benzol (28 ml) mit Äthylenglykol (0,25 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,11 g) unter Rückfluß erhitzt und wie zuvor bearbeitet und ergab ein schwachgelbes Harz (1 g). Dieses wurde in Leichtbenzin gelös,t und die Lösung an neutraler Tonerde chromatographiert. Die Elution wurde zuerst mit Gemischen von Benzin und Benzol und anschließend mit Benzol durchgeführt; dieses letztere Lösungsmittel eluierte das gewünschte Ketal 1,1-Äthylendioxy-4 - (2' - m - methoxyphenyl - äthyl) - 8 - methyl - 5,6,7,8 - tetrahydroindan-5-on (0,5 g); Infrarot-Absorption: 1660, 1600, 780, 700.c) The diketone 4- (2'-m-methoxyphenylethyl) -8-methyl-5,6,7,8-tetrahydroindane-1,5-dione (1.15 g) was as in Example 10 in benzene (28 ml) with ethylene glycol (0.25 ml) and p-toluenesulfonic acid (0.11 g) under reflux heated and processed as before to give a pale yellow resin (1 g). This was in light gasoline dissolved, t and the solution chromatographed on neutral clay. The elution was done first with Mixing gasoline and benzene and then performed with benzene; this latter solvent eluted the desired ketal 1,1-ethylenedioxy-4 - (2 '- m - methoxyphenyl - ethyl) - 8 - methyl - 5,6,7,8 - tetrahydroindan-5-one (0.5 g); Infrared absorption: 1660, 1600, 780, 700.

Example 11

Ig 2 - Methyl - 2 - (6' - m - nitrophenyl - 3' - oxohexyl)-cyclopentan-l,3-dion wurde mit 0,1 g p-Toluolsulfonsäure in 35 ml trockenem Benzol 4 Stunden lang am Rückfluß unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit wenig Äther verdünnt, gewaschen und getrocknet. Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man als Rückstand 0,82 g eines Harzes, das leicht auskristallisierte. Bei der Umkristallisation aus Äthanol erhielt man ein Diketon mit Äthylenbindung 8-Methyl-4 - (2' - m - nitr ophenylmethyl)- 5,6,7,8 - tetrahydr oindan-1,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 103°; Ultrarot-Absorption: 1740,1660,1530 und 1360 Millimikron; Ultraviolett-Absorption: (in Äthanol) 252 Millimikron (18 000).Ig 2 - methyl - 2 - (6 '- m - nitrophenyl - 3' - oxohexyl) cyclopentane-1,3-dione was refluxed with 0.1 g of p-toluenesulfonic acid in 35 ml of dry benzene for 4 hours using a Dean-Stark trap heated. The mixture was then cooled, diluted with a little ether, washed and dried. On evaporation of the solvent, 0.82 g of a resin which easily crystallized out was obtained as a residue. Recrystallization from ethanol gave a diketone with an ethylene bond of 8-methyl-4 - (2 '- m - nitrophenylmethyl) - 5,6,7,8 - tetrahydroindane-1,5-dione with a melting point of 101 to 103 °; Ultrared absorption: 1740, 1660, 1530 and 1360 millimicrons; Ultraviolet Absorption: (in ethanol) 252 millimicrons (18,000).

Example 12

'5 ¹A g des rohen nitro-äthylenischen Diketon-Produkts von Beispiel 10 wurde in 45 ml Äthanol aufgelöst — bei 18° Temperatur —, worauf man 0,05 g Natriumborhydrid hinzusetzte.'5 ¹ A g of the crude nitro-ethylenic diketone product from Example 10 was dissolved in 45 ml of ethanol - at 18 ° temperature -, whereupon 0.05 g of sodium borohydride was added.

Das Gemisch wurde 5 Minuten geschüttelt. Die dabei erhaltene homogene Lösung ließ man 6 Minuten lang stehen, worauf dieselbe mit Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck fast bis zur Trockne eingedampft wurde. Man setzte dann 35 ml Äther zusammen mit Wasser hinzu, um die vorhandenen anorganischen Salze aufzulösen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch von Äthylacetat und Leichtbenzin erhielt man den äthylenischen Ketoalkohol 8-Methyl-4-(2'-m-nitrophenyläthyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydroindanol-l (0,35 g) mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 119°; Ultrarot-Absorption: 3425, 1650, 1525, 1350 Millimikron; Ultraviolett-Absorption (in Äthanol): 252 Millimikron (17 060).The mixture was shaken for 5 minutes. The homogeneous solution obtained was left for 6 minutes stand for a long time, whereupon the same is acidified with acetic acid and under reduced pressure almost to Has been evaporated to dryness. Then 35 ml of ether were added together with water to remove the dissolve inorganic salts. The organic layer was separated, washed and dried. After evaporation of the solvent and recrystallization of the residue from a mixture of Ethyl acetate and light gasoline gave the ethylenic keto alcohol 8-methyl-4- (2'-m-nitrophenylethyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydroindanol-1 (0.35 g) having a melting point of 117 to 119 °; Ultrared absorption: 3425, 1650, 1525, 1350 millimicrons; Ultraviolet absorption (in ethanol): 252 millimicrons (17 060).

Claims

Claim:

Process for the preparation of 9,10-secogonal, 3,5 (10), 8 (14) -tetraenen the general formula

IOIO

R R

where the ring A is optionally but not substituted in the ΙΟ-position, R is hydrogen and / or an alkyl group with fewer than 5 carbon atoms, R ^{1 is} an alkyl group with fewer than carbon atoms, Q is methylene or ethylene and Y is keto oxygen, a ketal radical or (H , OH) means, characterized in that one