Procédé de préparation d'amino oxazolinones
La présente invention concerne un procédé de préparation de phényl-5 amino-2 oxazolinones-4.
On connait déjà, dans cette série, la phényl-5 méthylamino-2 oxazolinone-4 et la phényl-5 phényl- amino-2 oxazolinone-4. Le premier de ces composés a été préparé soit par l'action de la soude sur l'acide méthyl-1 phényl-5 bromo-5 barbiturique (H. Aspelund, Acta Academ. Aboensis, Math. & Phys., 1939, 12, N 5 (p. 1) soit par chauffage, en présence d'alcoolate de sodium, d'un mélange de N'-méthyl N" acétylurée et d'alpha-phényl alpha-chloro acétate d'éthyle (H. Aspelund, Finska Kemistsamfundets
Medd., 1940, 49, page 49).
La présente invention permet de préparer de nouvelles phényl-5 amino-2 oxazolinones-4 portant un substituant sur l'atome d'azote juxtanucléaire, à savoir les phényl-5 alcoylamino-2 oxazolinones-4 dans lesquelles le groupe alcoyle possède 2 à 5 atomes de carbone et les phényl-5 phénylalcoylamino-2 oxazolinones-4, dans lesquelles le groupe phénylalcoyle est un groupe benzyle ou phénylisopropyle.
Selon l'invention, pour préparer des phényl-5 amino-2 oxazolinones-4 de formule :
EMI1.1
dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant 2 à 5 atomes de carbone, un radical benzyle ou un radical phényl-isopropyle, on effectue à chaud la cyclisation d'une urée de formule :
EMI1.2
dans laquelle R a la signification indiquée plus haut et Hal désigne un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore, en présence d'un accepteur d'ha logène.
Au sujet de la formule (1) on fera remarquer que les études des spectres dans l'infrarouge et dans l'ultraviolet la font préférer à la formule :
EMI1.3
L'accepteur d'halogène peut tre un métal alca lin, en particulier le sodium, et la réaction peut tre conduite au sein d'un alcool aliphatique inférieur anhydre plus spécialement l'éthanol, à la température du reflux. La durée de réaction est alors de l'ordre de 2 heures.
On peut préparer les urées répondant à la formule 2 par condensation de l'urée NH2-CO-NH-R avec un halogénure d'acide alpha-phényl alpha-halo géno acétique, en particulier par chauffage de ces réactifs dans un diluant organique inerte tel que le benzène, à la température du reflux.
Les phényl-5 alcoylamino-2 et phényl-5 aralcoylamino-2 oxazolinones-4 dans lesquelles, respectivement, le groupe alcoyle possède 2 à 4 atomes de carbone et le groupe aralcoyle est un groupe benzyle ou phénylisopropyle sont des substances cristallisées blanches, en général peu solubles à froid mais solubles à chaud dans l'alcool, insolubles dans l'eau, stables en milieu alcalin mais instables en milieu acide. En effet, mises en suspension dans une solution bouillante d'acide sulfurique à 10 /o, elles se transforment très rapidement en phényl-5 oxazolidine-dione 2.4.
Les exemples suivants illustrent la préparation d'oxazolinones et des urées intermédiaires.
Exemple I (a) N'-éthyl N"- (alpha-phényl-alpha-chloro-acétyl)
urée :
Dans un ballon à 3 tubulures ayant une capacité d'un litre et muni d'une ampoule à brome, d'un ré frigérant surmonté d'un tube à chlorure de calcium et d'un agitateur mécanique, on introduit une suspension de 17,6 g (0,2 mol/g) d'éthyl urée dans 150 ml de benzène anhydre et on ajoute par l'am- poule à brome, en 20 minutes, une solution de 18,9 g (0,1 mole/g) du chlorure d'acide alpha-phényl alpha-chloro acétique dans 300ml de benzène. On abandonne le mélange pendant 15 minutes à la température ambiante puis on le chauffe à reflux, au bain-marie, en agitant, pendant 5 heures.
Après la fin de la réaction, on chasse le benzène au bain-marie, on triture le résidu cristallisé, au mortier, dans environ 200 ml d'eau, on essore la partie insoluble, on la lave copieusement à 1'eau et on la sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique.
On recueille 19,6 g (rendement 82 O/o) de N'éthyl N"- (alpha-phényl-alpha-chloro-acétyl) urée qui, recristallisée dans 80 ml de benzène, se présente sous forme de cristaux blancs, solubles dans le benzène et insolubles dans 1'eau : PF = 1460.
Analyse : CllHl3O N2C1 P. M. = 240, 5
"/o N cale. = 11,64 /o N tr. = 11,65 (b) Phényl-5 é hylamino-2 oxazolinone-4 :
A une suspension de 165,8 g (0,687 mole/g) de
N'-éthyl N"- (alpha-phényl-alpha-chloro-acétyl) urée dans 900 ml d'alcool anhydre, on ajoute une lessive d'alcoolate de sodium contenant 15,8 g (0,687 at ! g) de sodium dissous dans 900 ml d'alcool.
On chauffe le mélange pendant 2 heures à reflux, on l'aban- donne une nuit à la température ambiante, on essore le chlorure de sodium précipité, on le lave copieusement à l'alcool, on chasse l'alcool du filtrat au bainmarie, on triture le résidu huileux dans 300 ml d'eau glacée, on glace le précipité pendant quelques heures, on l'essore, on le lave à 1'eau et on le sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique.
On recueille la phényl-5 éthylamino-2 oxazolinone-4 ; son point de fusion est de 148 (après recristallisation dans le benzène).
Analyse : CllHl. O, N2 P. M. = 204
/o N calc. = 13, 72 /o N tr. = 13,65
Exemple 2 (a) N'-n-propyl N"- (alpha-ph6nyl-ali) ha-chloro- (ac6-
tyl) urée :
Dans les conditions de l'exemple précédent, on forme un mélange d'une solution de 18,9 g (0,1 mole/g) de chlorure de l'acide alpha-phényl al pha-ch'oro acétique dans 50 ml de benzène anhydre et d'une suspension de 20,4 g (0,2 mole/g) de n-propyl urée dans 120 ml de benzène.
On chauffe le mélange pendant 5 heures à reflux, on décante à chaud la solution benzénique pour la séparer d'une huile déposée au fond du ballon, on laisse refroidir, on essore les cristaux précipités, on les lave au benzène, on les sèche dans le vide, on les triture au mortier dans 100 ml d'eau, on les essore, on les lave copieusement à 1'eau et on les sèche finalement dans le vide sur de l'anhydride phosphorique.
On recueille 19 g (rendement 75 /0) de N'-n-pro- pyl N"- (alpha-phényl-alpha-chloro-acétyl) urée, qui, recristallisée dans 125 ml de benzène se présente sous la forme de cristaux blancs peu solubles à froid mais solubles à chaud dans le benzène et insolubles dans 1'eau ; Pif = 1460.
Analyse : Ct Hl O2NC1 P. M. = 254, 5
/oNcalc. = 11,00 /oNtr. = 10,96 (b) Phényl-5 n-propylamino-2 oxazolinone-4 :
On la prépare par un chauffage à reflux pendant 2 heures, de 15,4 g (0,06 mole/g) de N'-n-propyl N" (alpha-phényl-alpha-chloro-acétyl) urée dans 100 ml d'alcool anhydre avec une solution de 1,4 g (0,06 at/g) de sodium dans 50 ml d'alcool. On essore le chlorure de sodium, on chasse l'alcool du filtrat et on recueille 12,7g (rendement 96 lo) du composé qui, recristallisé dans 60ml d'acétate d'éthyle, fond à 107 .
Analyse : Cl2Hl4O P. M. = 218
/o N calc. = 12, 84 /o N tr. = 12,80
Exemple 3 (a) N'-isopropyl N"-(alpha-phényl-alpha-chloro-acé-
tyl) urée :
On opère dans les mmes conditions et sur les mmes quantités de matières premières que pour l'isomère de position.
On chauffe le mélange pendant 5 heures à reflux, on chasse le benzène au bain-marie, les dernières traces sous vide, on soumet le résidu huileux-qui ne cristallise pas au refroidissement-à trois extractions successives avec 150 ml d'éther à chaque fois, on lave les extraits éthérés réunis 3 fois par 50ml d'eau, on les sèche une nuit sur du sulfate de sodium, on chasse l'éther, on recristallise le résidu huileux dans 15 ml d'alcool, on essore le précipité, on le lave à l'alccol et on le sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique.
On recueille finalement 14,5 g (rendement 57 /o) de N'-isopropyl N"- (alpha-phényl-alpha-chloro-acé- tyl) urée, qui, recristallisée une nouvelle fois dans l'alcool, se présente sous la forme de cristaux incolores, solubles dans le benzène et l'alcool et insolubles dans 1'eau : PF = lO9o.
Analyse : Cl HlOaNaCl P. M. = 254,5
o/o'N cale. = 11, 00 o/o N tr. = 11,02 (b) Phényl-5 isopropylamino-2 oxazolinone-4 :
On chauffe 2 heures à reflux un mélange de 11,7 g (0,046 mole/g) de N'-isopropyl N"- (alpha phényl-alpha-chloro-acétyl) urée dans 100 ml d'alcool anhydre et 1 g (0,046 at/g) de sodium dissous dans 50 ml d'alcool. On filtre à chaud pour séparer le chlorure de sodium, on le lave à l'alcool bouillant, on glace le filtrat quelques heures, on essore les fines aiguilles blanches séparées et on les sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique.
On recueille 7 g (rendement 70 /o) de phényl-5 isopropylamino-2 oxazilinone-4, qu'on recristallise dans 60 ml d'alcool. Il s'agit d'un composé cristallin blanc, peu soluble à froid mais soluble à chaud dans l'alcool et insoluble dans 1'eau ; PF = 170".
Analyse : Cl HlsO Na P. M. = 218
O/o N calte. =12, 84 /o N tr. = 12,80
Exemple 4 (a) N'-n-butyl N"- (alpha-phényl-alpha-chloro-acétyl)
urée :
En opérant comme dans les exemples précédents, on forme un mélange d'une solution de 59,9 g (0,316 mole/g) de chlorure de l'acide alpha-phényl- alpha-chloro-acétique dans 250 ml de benzène anhydre et d'une suspension de 36,65g (0,316 mole ! g) de n-butyl urée dans 250 ml de benzène. On chauffe le mélange pendant 5 heures à reflux : la n-butyl urée se dissout au cours du chauffage.
On chasse le benzène au bain-marie, les dernières traces sous vide, et on triture le résidu, qui cristallise au refroidissement, dans un mortier, avec 300 ml d'eau. On essore, on lave le composé jusqu'à ce que ses eaux de lavage ne contiennent plus d'ions chlore, et le sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique.
On recueille 78,7 g (rendement 93 /0) de N'-n- butyl N"- (alpha-phényl-alpha-chloro-acétyl) urée qui, recristallisée dans 550 ml d'alcool absolu, se présente sous la forme de cristaux blancs solubles dans le benzène mais insolubles dans 1'eau ; PF = 146 .
Analyse : CloHl, OgN Cl P. M. = 268,5
0/o N calc. = 10,43 (b) Phényl-5 n-butylamino-2 oxazolinone-4 :
On la prépare par chauffage à reflux pendant 2 h de 49,1 g (0,182 mole/g) de N'-n-butyl N"- (al- pha-phényl-alpha-chloro-acétyl) urée dans 400 ml d'alcool anhydre, avec une solution de 4,18 g (0,182 at/g) de sodium dissous dans 200 ml d'alcool absolu.
On essore le chlorure de sodium à chaud, on chasse l'alcool du filtrat et on recristallise le résidu -qui se solidifie au refroidissement-dans 170 ml d'alcool à 40 o/o.
On obtient 33,7 g (rendement 80 /o) de phényl-5 n-butylamino-2 oxazolinone-4, dont un échantillon analytique, recristallisé dans l'alcool à 40 /o, fond à 1050. Il s'agit d'un composé cristallin blanc, soluble dans les alcools, les cétones et l'acétate d'éthyle mais insoluble dans l'eau.
Analyse : C1SHtGO2N3 P. M. = 232
/o N cale. = 12, 06 /o N tr. = 11,58
Exemple 5 (a) N'-benzyl N"- (alpha-phényl-alpha-chloro-acétyl)
urée :
On opère comme dans les exemples précédents à partir d'une solution de 18,9 g (0,1 mole/g) de chlorure de l'acide alpha-phényl alpha-chloro acétique dans 50 ml de benzène anhydre et d'une suspension de 30 g (0,2 mole/g) de benzyl urée dans 120ml de benzène.
On chauffe le mélange avec agitation pendant 5 heures à reflux, on le refroidit, on essore la partie insoluble, on la lave au benzène, on la sèche sous vide, on la triture dans un mortier avec 150 ml d'eau, on l'essore, on la lave à 1'eau, on la sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique, on la triture 4 fois successivement avec 100ml de méthyl éthyl cétone bouillante, en essorant chaque fois, et finalement, on la sèche sous vide.
On recueille 24,3 g (rendement 80 O/o) de N'-ben- zyl-N"- (alpha-phényl-alpha-chloro-acétyl) urée qui, recristallisée dans 3500 ml de méthyl éthyl cétone, se présente sous la forme d'un composé cristallisé blanc, insoluble mme à chaud dans les solvants organiques usuels et dans l'eau ; PF = 2240 avec sublimation totale à partir de 1800.
Analyse : CHigOCl P. M. = 302,5
/o N calc. = 9,25 /o N tr. = 9,29
Dans les eaux mères de trituration méthyl éthyl cétoniques, on récupère 12 g de benzyl urée après en avoir chassé le solvant.
(b) Phényl-5 benzylamino-2 oxazolinone-4 :
On la prépare comme le composé précédent à partir de 19,7 g (0,065 mole/g) de N'-benzyl N"-(al- pha-phényl alpha-chloro-acétyl) urée et 1,5 g (0,065 at/g) de sodium dans 250 ml d'alcool anhydre.
Le filtrat abandonne, après un glaçage de quelques heures, 12 g (rendement 69 /o) de la phényl-5 benzylamino-2 oxazolinone-4 qu'on recristallise dans 300ml d'alcool ; PF = 1860.
Analyse : CieHO, N,. P. M. = 266
/0 N cale. = 10, 52 /o N tr. = 10,54
Exemple 6 (a) N'-phénylisopropyl N"- (alpha-phényl-alpha
chloro-acétyl) urée :
On part d'une solution de 18,9 g (0,1 mole/g) du chlorure de l'acide alpha-phényl alpha-chloro acéti- que dans 50 ml de benzène anhydre et d'une suspension de 35,6 g (0,2 mole/g) de phényl isopropyl urée dans 120 ml de benzène.
On chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures.
Des le début du reflux, la phényl isopropyl urée se dissout. On abandonne la solution une nuit à la température ambiante sans observer de précipitation, on chasse le benzène au bain-marie, les dernières traces sous vide, on triture le résidu huileux dans 100 ml d'eau, on décante 1'eau, on dissout l'huile avec 400 ml d'éther, on abandonne la solution pendant 1 heure à la glacière, on essore le précipité formé, on le lave à l'éther et on le sèche à l'air. On récupère 10,4 g de phényl isopropyl urée.
On sèche le filtrat éthéré pendant une nuit sur du sulfate de sodium, on le filtre, on chasse l'éther, on dissout le résidu huileux dans 80 ml d'alcool méthylique bouillant, on filtre, on glace le filtrat, on essore les cristaux séparés et on les sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique.
On recueille finalement 13 g (rendement 39 /o) de N'-phényl isopropyl N"- (alpha-phényl-alpha- chloro-acétyl) urée, qu'on recristallise successivement dans l'acétate d'éthyle (20 ml), l'oxyde d'isopropyle (400 ml) et l'alcool méthylique (120 ml). Elle se présente sous la forme d'un composé cristallisé blanc, soluble dans le benzène, le xylène, le chloroforme, la méthyl éthyl cétone, l'éther, etc., mais insoluble dans l'éther de pétrole et 1'eau ; PF = 1350.
Analyse : Cl8HlSO N2Cl P. M. = 330, 5
/o N calc. = 8,47 /o N tr. = 8,70
Les eaux de lavage aqueuses, laissées 5 jours au repos, abandonnent de belles aiguilles blanches (0,5 g), qu'on essore, qu'on sèche et qu'on identifie à la phényl isopropyl urée.
(b) Phényl-5 phénylisopropylamino-2 oxazolinone-4 :
On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de 5, 2 g (0,0157 mole/g) de N'-phénylisopropyl
N"- (alpha-phényl-alpha-chloro-acétyl) urée dans 50 ml d'alcool anhydre et 0,36 g (0,0157 at/g) de sodium dissous dans 30 ml d'alcool. On filtre le chlorure de sodium, on le lave à l'alcool, on chasse l'al- cool du filtrat au bain-marie, les dernières traces sous vide, et on recristallise le résidu, qui se solidifie au refroidissement, dans 120 ml d'alcool à 60 /o.
On recueille 3,2 g (rendement 69,5 /o) de phényl-5 phénylisopropylamino-2 oxazolinone-4 qui, recristallisée une nouvelle fois dans 100 ml d'alcool à 60 /o, se présente sous la forme d'un composé cristallisé blanc, soluble dans l'alcool et la méthyl éthyl cétone mais insoluble dans 1'eau ; PF= 167-168 .
Analyse : CjsHtsOgN. P. M. = 294
O/o N calc. = 9, 52 /o N tr. = 9,43
Exemple 7 (a) N'-iso-amyl N"-(alpha-phényl-alpha-chloro-acé-
tyl) urée :
En opérant comme dans les exemples précédents, on forme un mélange d'une solution de 50,3 g (0,266 mole/g) du chlorure de l'acide alpha-phënyl- alpha-chloro acétique dans 250 ml de benzène et
d'une suspension de 34,7 g (0,266 mole/g) d'iso-amyl urée dans 250 ml de benzène. On chauffe le mélange pendant 5 heures à reflux : l'iso-amyl urée se dissout dès que le benzène est à l'ébullition.
On chasse le benzène au bain-marie, les dernières traces sous vide, et on triture le résidu, qui cristallise au refroidissement, dans un mortier, dans 300 ml d'eau. On décante la solution aqueuse qui surnage et on recristallise directement le solide dans 325 ml d'alcool éthylique à 85 /0.
On recueille 44,1 g (rendement 59 /o) de N'-iso- amyl N"-(alpha-phényl-alpha-chloro-acétyl) urée, dont un échantillon analytique, recristallisé dans l'alcool éthylique à 85 O/o, fond à 1360. Il s'agit d'un composé cristallisé blanc, soluble dans le benzène et l'alcool, insoluble dans l'eau.
Analyse : CHmOaNgCI P. M. = 282,5
/o N cale. = 9,91 O/o N tr. = 9,86 (b) Phényl-5 iso-amyl-amino-2 oxazolinone-4 :
On la prépare par chauffage à reflux, pendant 2 heures de 43,1 g (0,152 mole/g) de N'-iso-amyl N"- (alpha-phényl-alpha-chloro-acétyl) urée dans 250 ml d'alcool anhydre, avec une solution de 3,5 g (0,152 at/g) de sodium dissous dans 150 ml d'alcool.
On essore le chlorure de sodium à chaud, on chasse l'alcool du filtrat, les dernières traces sous vide, et on recristallise le résidu, qui se solidifie au refroidissement, dans 175 ml d'alcool éthylique à 40 /o.
On recueille 24 g (rendement 64,5 /o) de phé nyl-5 iso-amyl-amino-2 oxazolinone-4, qui, recristallisée dans 125 ml d'oxyde d'isopropyle, se présente sous la forme d'une substance cristallisée blanche, soluble dans l'alcool et le benzène, insoluble dans l'eau. Son point de fusion est de 109o.
Analyse : Cl4H & O.. N. P. M. = 246
"/. N calc. = 11,38 /o N tr. = 11,37
On a trouvé que les phényl-5 amino-2 oxozolinones-4 décrites ci-dessus déjà connues, exercent expérimentalement sur l'activité spontanée de l'animal des effets qui varient en fonction de la nature du substituant porté par le groupe aminé : -lorsque le substituant est un groupement alcoyle
inférieur renfermant 2 à 3 atomes de carbone en
chaîne droite, ils possèdent des propriétés exci
tantes ; -lorsque le substituant est un radical isopropyle,
leurs effets sont, tantôt excitants, tantôt nuls,
tantôt sédatifs ; -lorsque le substituant est un radical butyle nor
mal ou iso-amyle, on constate une inhibition de
l'activité spontanée ;
-lorsque le substituant est un radical benzyle ou
phénylisopropyle, on enregistre, également une
forte diminution de l'activité de l'animal.
Les composes dans lesquels le substituant est un radical alcoyle ayant de 2 à 3 atomes de carbone en chaîne droite présentent des propriétés pharmacolo- giques et thérapeutiques intéressantes, comme il sera exposé ci-après :
Les composés 2 éthyl-aminé (I) et 2 n-propylaminé (II), injectés par voie intrapéritonéale à la souris blanche, à la dose de 0,05 g/kg, provoquent une augmentation prolongée (durant une journée en tière) de l'activité spontanée de l'animal, que l'on met en évidence, soit par enregistrement graphique du nombre et de l'intensité des mouvements, soit par enregistrement électrique du nombre des mouvements (activographe).
Ce dernier appareil permet de constater que l'ac- tivité spontanée est majorée :
400 /o par le composé 1
300 ouzo par le composé II alors que la majoration n'est que de 100 ouzo avec le dérivé non substitué à savoir la phényl-5 amino-2 oxazolinone-4, qui est déjà connue pour ses propriétés stimulantes.
Les composés I et II provoquent déjà une excitation motrice durant 4 à 5 heures à la dose de 0,005 g/kg (voie intrapéritonéale).
D'autres essais ont permis d'apporter la preuve expérimentale de l'activité antifatigue s-des produits I et II.
A cet effet, on a comparé la résistance à la fatigue provoquée par une épreuve de natation forcée, d'une part, chez des rats témoins n'ayant reçu aucune médication, d'autre part, chez des rats ayant reçu, 45 minutes avant l'épreuve et par voie intrapé- ritonéale, soit le composé I, soit le composé II, soit la phényl-5 amino-2 oxazolinone-4.
Les trois produits ci-dessus ont été injectés aux animaux aux trois doses suivantes : 0,005 g/kg, 0,025 g/kg ou 0,050 g/kg.
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau suivant :
TABLEAU
Durée de lutte contre la noyade pour les animaux ayant
Produits la coyare reu, par voie intraperitonéale, la dose de :
pour le lot témoin p, 005 g/kg 0,025 g/kg 0,050 g/kg Phényl-5 amino-2 oxazoli
none-4 (produit de ré férence) llmn llmn (0 /e) 18mn (63 /o) 12mn (10 /o)
Composé I. 11 mn 13 mn (18 /o) 23 mn (108 /o) 47 mn (325 /o)
Composé II 10mn 13mn (20 /o) 14mn (40 /o) 45mn (350 /o)
Chaque durée indiquée est celle pendant laquelle l'animal peut se maintenir, soit à la surface de 1'eau, soit entre deux eaux avant de couler à pic.
Chaque pourcentage, figurant entre parenthèses, représente la majoration de durée observée consécu- tivement à l'administration du produit, par rapport à la durée de la performance des animaux témoins..
Les résultats observés dans l'épreuve de natation forcée présentent donc une certaine similitude avec ceux qui sont rapportés ci-dessus au sujet de l'action des trois substances considérées sur l'activité spontanée de la souris.
On notera, toutefois, que le produit de référence (phényl-5 amino-2 oxazolinone-4) est plus actif à la dose de 0,025 g/kg qu'à la dose de 0,050 g/kg. Il est possible que ce produit ait tendance à inverser ses effets si la dose s'élève par trop.