Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Suffanilamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids, mit chemotherapeutischen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel I,
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worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, eine vorzügliche antibakterielle Wirksamkeit besitzen. In den Verbindungen der Formel list R beispielsweise durch den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest verkörpert.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz einer Verbindung der Formel II,
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worin X die Aminogruppe bzw. eine in diese durch Hydrolyse und/oder Reduktion überführbare Gruppe bedeutet, mit einem s-Triazinderivat der Formel III,
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umsetzt und falls X nicht bereits die Aminogruppe ist, das Reaktionsprodukt einer Hydrolyse bzw. Reduktion zur Umwandlung der Gruppe X in die freie Aminogruppe unterwirft. Als Salz einer Verbindung der Formel II kommt insbesondere ein Alkalimetallsalz in Frage.
Eine durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführbare Gruppe ist insbesondere die Acylamino-, wie beispielsweise die Acetylamino- oder ferner eine niedere Carbalkoxyaminogruppe, während die Nitrogruppe als Beispiel für eine durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Gruppierung Verwendung finden kann. Die Umsetzungen werden z. B. in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder einem niederen Alkanol, unter Erwärmen durchgeführt. Die anschliessende Hydrolyse von Verbindungen mit einer Acylaniino- gruppe X kann in saurem oder alkalischem Medium erfolgen. Beispielsweise behandelt man Acetaminoverbindungen mit alkanolischer, z. B. methanolischer Salzsäure. Verbindungen mit einer Nitrogruppe X können beispielsweise nach Bechamp reduziert werden.
Die neuen Derivate des Sulfanilamids entsprechend der Formel I eignen sich zur Bereitung von Arzneimitteln für innere oder äussere Anwendung.
Sie werden zu diesem Zweck mit geeigneten Trägerstoffen z. B. zu Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Sirups, bzw. zu Pudern kombiniert, oder in Einzeldosismengen in Kapseln abgefüllt. Sie können gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze, z. B. als Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder als Salze mit organischen Basen wie Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Morpholin, Äthylendiamin, Aminoäthanol, Diäthylamino äthanol, Diäthanolamin oder Triäthanolamin, die neutral bis schwach alkalisch reagieren und zum Teil in Wasser löslich sind, Verwendung finden, beispielsweise als wässerige Lösungen zu Injektionen.
Ferner sind die neuen Verbindungen der Formel I auch als Zwischenprodukte für die Herstellung wei terer antibakteriell wirksamer Sulfanilamidderivate verwendbar.
Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) 18 g Dichlor-methoxy-s-tirazin werden in 400 ml Eiswasser feinst suspendiert, und unter Rühren und Eiskühlen wird eine Lösung von 21,4 g N4,-Acetylsuifanilamid in 200 ml Wasser und 8 g Natriumhydroxyd zugetropft. Nachdem man das Reaktionsgemisch für 5 Stunden bei 200 gerührt hat, filtriert man und säuert das eisgekühlte Filtrat mit 1:1 verdünnter Salzsäure auf pH 1-2 an. Dabei kann zunächst ein schmieriges Produkt ausfallen, das aber beim Rühren unter Eiskühlung kristallisiert.
6-Chlor-2-methoxy-4 -(N4' ¯ acetylsufanil- amido)-s-triazin lässt sich aus Aceton-Wasser umkristallisieren ud zeigt dann einen Schmelzpunkt von 2O3204o unter Zersetzung. b) 0,71 g 6-Chlor-2-methoxy-4-(N4'-acetylsulfa- nilamido)-s-triazin suspendiert man in 5 ml absolutem Methanol und 1,6 ml einer 8 % igen methanolischen Salzsäure, rührt und erwärmt unter Rückfluss.
Schon nach 5 Minuten entsteht eine klare Lösung.
Nach 2 Stunden destilliert man im Vakuum das Lösungsmittel ab und rührt den Rückstand mit 8 ml 5 % iger wässriger Natriumbicarbonat-Lösung bei Zimmertemperatur. Man filtriert, säuert das Filtrat auf pH 4 an und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Aceton-Wasser um. Das 6-Chlor-2methoxy-4-sulfanilamido-s-triazin schmilzt bei 2512530.
Process for the preparation of new derivatives of suffanilamide
The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of sulfanilamide with chemotherapeutic properties.
It has been found that compounds of the formula I,
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wherein R is a lower alkyl radical, have excellent antibacterial activity. In the compounds of the formula I R embodied, for example, by the methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl radical.
The inventive method for the preparation of these new compounds is characterized in that a salt of a compound of the formula II,
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wherein X is the amino group or a group which can be converted into this by hydrolysis and / or reduction, with an s-triazine derivative of the formula III,
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and, if X is not already the amino group, the reaction product is subjected to hydrolysis or reduction to convert the group X into the free amino group. A particularly suitable salt of a compound of the formula II is an alkali metal salt.
A group which can be converted into the amino group by hydrolysis is in particular the acylamino, such as, for example, the acetylamino or a lower carbalkoxyamino group, while the nitro group can be used as an example of a group which can be converted into the amino group by reduction. The implementations are z. B. in a suitable organic solvent such as dimethylformamide or a lower alkanol, carried out with heating. The subsequent hydrolysis of compounds with an acylaniino group X can take place in an acidic or alkaline medium. For example, acetamino compounds are treated with alkanolic, e.g. B. methanolic hydrochloric acid. Compounds with a nitro group X can be reduced according to Bechamp, for example.
The new derivatives of sulfanilamide corresponding to formula I are suitable for the preparation of medicaments for internal or external use.
You are for this purpose with suitable carriers such. B. to tablets, coated tablets, suppositories or syrups, or combined to powders, or filled into capsules in single dose quantities. You can optionally also in the form of their salts, for. B. as sodium, potassium, lithium, magnesium or calcium salts, or as salts with organic bases such as ethylamine, dimethylamine, diethylamine, morpholine, ethylenediamine, aminoethanol, diethylamino ethanol, diethanolamine or triethanolamine, which react neutral to slightly alkaline and are partially soluble in water, find use, for example as aqueous solutions for injections.
Furthermore, the new compounds of the formula I can also be used as intermediates for the preparation of further antibacterially active sulfanilamide derivatives.
In the following example, the temperatures are given in degrees Celsius.
Example a) 18 g of dichloromethoxy-s-tirazine are finely suspended in 400 ml of ice water, and a solution of 21.4 g of N4, -acetylsuifanilamide in 200 ml of water and 8 g of sodium hydroxide is added dropwise with stirring and ice-cooling. After the reaction mixture has been stirred at 200 for 5 hours, it is filtered and the ice-cooled filtrate is acidified to pH 1-2 with 1: 1 dilute hydrochloric acid. A greasy product can initially precipitate, which, however, crystallizes on stirring while cooling with ice.
6-Chloro-2-methoxy-4 - (N4 '¯ acetylsufanilamido) -s-triazine can be recrystallized from acetone-water and then has a melting point of 2O3204o with decomposition. b) 0.71 g of 6-chloro-2-methoxy-4- (N4'-acetylsulfanilamido) -s-triazine is suspended in 5 ml of absolute methanol and 1.6 ml of an 8% strength methanolic hydrochloric acid, stirred and heated under reflux.
A clear solution forms after just 5 minutes.
After 2 hours, the solvent is distilled off in vacuo and the residue is stirred with 8 ml of 5% strength aqueous sodium bicarbonate solution at room temperature. It is filtered, the filtrate is acidified to pH 4 and the resulting precipitate is recrystallized from acetone-water. The 6-chloro-2methoxy-4-sulfanilamido-s-triazine melts at 2512530.