Procédé de préparation de l'acide 18-alpha-glycyrrhétinique
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide 18-alpha-glycyrrhétinique.
Notre brevet britannique No 887012 décrit un procédé de préparation de l'acide 18-alpha-glycyr- rhétinique, par chauffage de l'acide 18-bêta-glycyrrhétinique en milieu alcoolique ou aqueux-alcoolique avec un hydroxyde de métal alcalin. Les alcools mentionnés dans ce brevet sont l'éthanol, le n-propanol et l'isopropanol, ainsi que le n-butanol et l'isobutanoi.
Bien que les rendements obtenus avec ce procédé soient bons, il a pour inconvénient que l'acide 18 bêta-glycyrrhétinique doit être chauffé à reflux longtemps dans le milieu alcalin alcoolique ou aqueuxalcoolique pour que les rendements soient bons.
Nous avons découvert que l'acide 1 8-alpha-gly- cyrrhétinique peut être préparé à partir de l'acide
i 8-bêta-glycyrrhétinique dans des délais beaucoup plus courts en chauffant l'acide 18-bêta-glycyrrhétinique avec un hydroxyde de métal alcalin en présence d'un glycol, d'un éther partiel d'un glycol, de glycérol ou d'un mélange de ces substances, puis en précipitant l'acide 1 8-alpha-glycyrrhétinique formé par addition d'un acide minéral aqueux. Les sousproduits peuvent être séparés de l'acide précipité par extraction au moyen d'un alcoool inférieur, de préférence au moyen d'éthanol. Pour des raisons d'économie, cette extraction peut se faire au moyen d'alcool industriel dénaturé ou au moyen d'alcool rectifié. Le produit peut être encore purifié par extraction au chloroforme.
En raison de son bas prix et de son abondance, le glycol préféré est l'éthylène glycol, mais les glycols supérieurs, tels que le propylène glycole, le butylène glycol, le triméthylène glycol et le diéthylène glycol, conviennent également. Parmi les éthers partiels de glycols qui sont également utilisables, on peut citer l'éther monobutylique du glycol, l'éther monoéthylique du diéthylène glycol et l'éther monobutylique du diéthylène glycol.
Les glycols ou les éthers partiels de glycols que l'on utilise sont solubles dans l'eau, ce qui simplifie le traitement subséquent du mélange réactionnel.
Comme dans le cas du procédé décrit dans le brevet mentionné, les hydroxydes préférés sont l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium.
L'acide 1 8-alpha-glycyrrhétinique est obtenu sous forme de solution de son sel de métal alcalin et, comme indiqué précédemment, on le précipite sous forme d'acide libre par acidification du mélange réactionnel au moyen d'une solution aqueuse d'un acide minéral, par exemple d'acide chlorhydrique.
Exemple
On ajoute 47 g (0, 1 mole) d'acide 1 8-bêta-gly- cyrrhétinique à une solution de 11 g d'hydroxyde de sodium (0,275 mole) dans 500 cc d'éthylène glycol chaud. On fait bouillir la solution obtenue à reflux pendant 2 h, on la refroidit un peu et on la verse dans 101 d'eau bouillante contenant 50cc d'acide chlorhydrique concentré. On fait bouillir la suspension pour la faire coaguler, on filtre à chaud, on lave bien le précipité à l'eau et on le sèche à 1000 C.
On fait bouillir l'acide 18-alpha-glycyrrhétinique brut ainsi obtenu avec 1 litre d'alcool industriel dénaturé pendant 15 min. On filtre la suspension chaude et on sèche le solide à 1000 C.
La quantité de produit est de 30 g. Pour purifier ce dernier, on le fait bouillir à reflux pendant 1 h dans 350 cc de chloroforme, on refroidit la suspension, on la filtre et on sèche l'acide 18-alpha-glycyrrhétinique solide à 1000 C. La quantité d'acide 18alpha-glycyrrhétinique pur est de 29 g (62 O/o de la théorie). Le point de fusion est de 335-3360 C.
Process for preparing 18-alpha-glycyrrhetinic acid
The present invention relates to a process for the preparation of 18-alpha-glycyrrhetinic acid.
Our British Patent No. 887012 describes a process for the preparation of 18-alpha-glycyrrhetinic acid by heating 18-beta-glycyrrhetinic acid in an alcoholic or aqueous-alcoholic medium with an alkali metal hydroxide. The alcohols mentioned in this patent are ethanol, n-propanol and isopropanol, as well as n-butanol and isobutanol.
Although the yields obtained with this process are good, it has the disadvantage that the 18 beta-glycyrrhetinic acid must be refluxed for a long time in the alkaline alcoholic or aqueous-alcoholic medium in order for the yields to be good.
We have found that 1 8-alpha-gly-cyrrhetinic acid can be prepared from acid
i 8-beta-glycyrrhetinic in much shorter time by heating 18-beta-glycyrrhetinic acid with an alkali metal hydroxide in the presence of a glycol, a partial ether of a glycol, glycerol or a mixture of these substances, followed by precipitating the 1 8-alpha-glycyrrhetinic acid formed by the addition of an aqueous mineral acid. The by-products can be separated from the precipitated acid by extraction with a lower alcohol, preferably with ethanol. For reasons of economy, this extraction can be done by means of denatured industrial alcohol or by means of rectified alcohol. The product can be further purified by extraction with chloroform.
Due to its low cost and abundance, the preferred glycol is ethylene glycol, but higher glycols, such as propylene glycol, butylene glycol, trimethylene glycol, and diethylene glycol, are also suitable. Among the partial ethers of glycols which can also be used, there may be mentioned monobutyl ether of glycol, monoethyl ether of diethylene glycol and monobutyl ether of diethylene glycol.
The glycols or the partial ethers of glycols which are used are soluble in water, which simplifies the subsequent processing of the reaction mixture.
As in the case of the process described in the mentioned patent, the preferred hydroxides are sodium hydroxide and potassium hydroxide.
18-alpha-glycyrrhetinic acid is obtained in the form of a solution of its alkali metal salt and, as indicated above, it is precipitated in the form of free acid by acidification of the reaction mixture with an aqueous solution of a mineral acid, for example hydrochloric acid.
Example
47 g (0.1 mole) of 1 8-beta-gly-cyrrhetinic acid is added to a solution of 11 g of sodium hydroxide (0.275 mole) in 500 cc of hot ethylene glycol. The resulting solution is boiled under reflux for 2 h, cooled a little and poured into 101 boiling water containing 50 cc of concentrated hydrochloric acid. The suspension is boiled to coagulate it, filtered while hot, the precipitate is washed well with water and dried at 1000 C.
The crude 18-alpha-glycyrrhetinic acid thus obtained is boiled with 1 liter of denatured industrial alcohol for 15 min. The hot suspension is filtered and the solid is dried at 1000 ° C.
The amount of product is 30 g. To purify the latter, it is boiled under reflux for 1 hour in 350 cc of chloroform, the suspension is cooled, filtered and the solid 18-alpha-glycyrrhetinic acid is dried at 1000 C. The amount of 18alpha acid -pure glycyrrhetin is 29 g (62 O / o of theory). The melting point is 335-3360 C.