Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidonen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidonen der Formel
EMI0001.0004
worin RI Wasserstoff oder eine Alkylgruppe be deutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Äthylenimincarbonsäureester der Formel
EMI0001.0009
worin R2 den Rest eines sekundären oder tertiären aliphatischen Alkohols bedeutet, mit starken Säuren in einem Lösungsmittel behandelt,
danach das Re aktionsprodukt mit Hydroxylamin und einer starken Base in Gegenwart von Wasser behandelt und das erhaltene Isoxazolidon isoliert.
Das Ausgangsmaterial kann durch Einwirkung von flüssigem Ammoniak auf entsprechende a-brom- c@,fl-ungesättigte Carbonsäuren und ihre Derivate hergestellt werden.
Die Behandlung von Estern der Formel 1I liefert im allgemeinen ein Gemisch von in a- bzw. ss Stellung den entsprechenden Säurerest tragenden f-Amino- und a-Aminosäureestersalzen, wobei häufig die /3-Aminosäureestersalze mengenmässig vorherr schen. Beim erfindungsgemässen Verfahren wird je doch vorwiegend die a-Aminoverbindung gebildet. Die Bildung des a-Amino-säureestersalzes in über wiegender Menge ist deshalb sehr erwünscht, weil nur dieses Isomere in Isoxazolidone der Formel I übergeführt werden kann.
Als starke Säure wird vorzugsweise eine Halogen wasserstoffsäure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, verwendet. Als Lösungsmittel sind polare und un- polare Lösungsmittel verwendbar, wie Wasser, Chloroform und Methylenchlorid. Es ist weiter zweckmässig, die Umsetzung bei Normaltemperatur oder darunter durchzuführen. Es hat sich gezeigt, dass das erhaltene Isomerengemisch nicht aufgetrennt werden muss, sondern vorteilhaft direkt der weiteren Umsetzung mit Hydroxylamin unterworfen werden kann. Die erfindungsgemäss erhaltenen Isoxazolidone lassen sich dann leicht von den übrigen Umsetzungs produkten abtrennen.
Dies geschieht zweckmässig, indem man die erhaltenen Isoxazolidone in wässriger Lösung durch Filtration bei pH 7,5-9 von den aus gefallenen Nebenprodukten befreit. Die Isoxazolidone können dann aus der klaren Lösung in an sich be kannter Weise gewonnen werden.
<I>Beispiel l</I> 9 g Äthylenimin-2-carbonsäureisopropylester wer den in 14 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird langsam in 17 ml 37,5flh,iger Salzsäure, die auf -8 gehalten wird, eingetropft. Die Lösung rührt man während 2 Stunden bei -100 und eine Stunde bei 00. Darauf wird das Gemisch in einen halben Liter Isopropanol gegossen und im Vakuum eingedampft. Es werden 13,9 g eines kristallinen Gemisches erhal ten, das nach der Cromwellschen Jodtitration (J. Am.
Chem. Soc., 70 [19481, 1320) 37% a-Chlor-/1- amino-propionsäureisopropylester-hydrochlorid ent hält.
Es werden 6,43g Natronlauge in 40 ml Wasser gelöst, unter Rühren bis -150 gekühlt und mit 3,35 g feinem, gepulvertem Hydroxylamin-hydrochlorid ver setzt. Die Temperatur steigt nun auf -10 ; es wird aber wieder auf -150 abgekühlt.
In diese Lösung werden 8,1 g des oben erhaltenen Gemisches von a-Chlor - i3 - amino propionsäureisopropylester-hydro- chlorid und a-Amino-ss-chlor-propionsäureisopropyl- ester-hydrochlorid portionenweise während etwa 20 Minuten eingetragen, so dass die Temperatur zwi schen -14 und -15 bleibt. Nach 30minutigem Weiterrühren bei -15 wird noch 1 Stunde bei 0 und 1 Stunde bei 30 gerührt.
Dann werden dem Reaktionsgemisch 21 ml 1n Natronlauge zugegeben, und die klare Lösung wird im Vakuum bei 50 bis zu einem Gewicht von 18 g eingeengt. Der Rück stand wird mit 60 ml Methanol geschüttelt, das Na triumchlorid abgenutscht, dieses dreimal mit je 10 ml warmem Methanol (50 ) nachgewaschen und das Filtrat auf -17 abgekühlt. Es wird nun vor sichtig und unter Rühren mit Eisessig während etwa 30 Minuten neutralisiert. Schon bei pH 9 wird die Lösung trübt, und bei pH 8,2 bildet sich ein Nieder schlag, der abgenutscht wird. Er enthält kein Isoxazolidon (Nitroprussidnatrium-Reaktion negativ).
Das Filtrat wird dann auf pH 6 eingestellt, wobei Cycloserin ausfällt (totaler Eisessigverbrauch 3,8 ml). Man rührt noch 21/2 Stunden bei -17 weiter und filtriert dann das Cycloserin ab, wäscht es mit 10 ml auf -17 gekühltem Methanol und trocknet es im Vakuum bei 50 . Schmelzpunkt 131 (Zer setzung). Ausbeute: 0,7 g reinstes Cycloserin = 2911/o der Theorie. Die Mutterlaugen enthielten noch wei tere Mengen Cycloserin.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt herge stellt werden: 82 g a,ss-Dibrom-propionsäureisopropylester wer den während 11/.1 Stunden in 1,2 1 flüssiges Ammo niak eingetropft, welches 0,8g N-Phenyl-ss-naphthyl- amin als Stabilisator enthält. Es wird noch 3 Stun den weitergerührt und darauf das Ammoniak am Vakuum abgedampft. Den festen Rückstand nimmt man in 500 ml Äther und 200 ml gesättigter Koch salzlösung auf. Die wässrige Lösung zieht man noch zweimal mit je 500 ml Äther aus.
Die vereinigten Ätherextrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft die filtrierte Lösung am Vakuum ein. Die Destillation des öligen Rückstandes ergibt den Athylenimincarbonsäureisopropylester, Siedepunkt 52 bis 530/11 mm Hg, nD = 1,4350.
<I>Beispiel 2</I> 300 ml absolutes Chloroform sättigt man bei Zimmertemperatur mit Chlorwasserstoff. Unter Bei behaltung eines ständigen, leichten Chlorwasserstoff stromes tropft man langsam eine Lösung aus 9 g Äthylenimincarbonsäureisopropylester und 40 ml Chloroform zu (Dauer etwa 50 Minuten). Nach 41/2 Stunden wird der Salzsäurestrom abgestellt. Die Lö sung wird noch 12 Stunden gerührt.
Nach Eindamp fen am Vakuum bleiben 14,6 g eines weissen, kristal linen Rückstandes zurück, der gemäss der in Beispiel 1 genannten Cromwellschen Titrationsmethode 2811/o a-Chlor - ss - amino-propionsäureisopropylester-hydro- chlorid enthält.
Da im Papierehromatogramm keine sonstigen Verunreinigungen festgestellt werden konn ten, besteht der Rest aus dem gewünschten a-Amino - ss - chlor-propionsäureisopropylester-hydro- chlorid.
8,1 g des Gemisches werden nach den Angaben von Beispiel 1 mit Hydroxylamin in Natronlauge behandelt. Man erhält 1,8g Cycloserin. Reinheit: 95,611/o. Ausbeute an reinem Cycloserin auf das im Gemisch vorhandene Cycloserinester-hydrochlorid bezogen = 6811/a.
<I>Beispiel 3</I> 9 g Äthylenimincarbonsäureisopropylester wer den in 300 ml Benzol gelöst. Dazu leitet man einen schwachen Chlorwasserstoffstrom ein. Die Tempe ratur schwankt zwischen 20 und 25 . Nach 5 Stun den wird die weisse Suspension eingedampft. Man erhält 13,7 g des trockenen Produktes mit einem Gehalt von 2811/o a-Chlor-/3-amino-propionsäure- isopropylester-hydrochlorid (Titration s. Beispiel 1).
7,7 g des Gemisches werden wie in Beispiel 1 mit Hydroxylamin in Natronlauge behandelt. Die Ausbeute an Cycloserin beträgt 3011/o der Theorie. <I>Beispiel 4</I> Man lässt 500 g a,P-Dibrom-propionsäureisopro- pylester während 11/2 Stunden unter Rühren in 7,3 Liter flüssiges Ammoniak tropfenweise einfliessen. Nach weiteren 3 Stunden wird eingedampft und der Rückstand in 1,22 Liter Methylenchlorid aufgenom men, filtriert und mit 1,22 Liter Methylenchlorid nachgewaschen.
Das Filtrat enthält den Äthylen- imin-2-carbonsäureisopropylester, der für die weitere Verarbeitung nicht isoliert zu werden braucht. Nach Einengen im Vakuum auf etwa 1 Liter wird von etwa ausgeschiedenem Ammoniumbromid durch er neute Filtration befreit und die erhaltene Lösung danach zu 3,3 Liter Methylenchlorid, das mit Chlor wasserstoff gesättigt ist, unter konstantem Einleiten von Chlorwasserstoffgas tropfenweise zugesetzt. Nach Rühren während einer weiteren Stunde unter Auf rechterhaltung des Chlorwasserstoffstromes wird dieser abgestellt und das Reaktionsgemisch einige Stunden stehengelassen.
Das Methylenchlorid wird im Vakuum bei 40 abgedampft und der Rückstand in 1,1 Liter Aceton aufgenommen. Nach 15 Minuten Rühren wird auf 0 abgekühlt. Das gebildete kristalli sierte a-Amino-ss-chlor-propionsäureisopropylester- hydrochlorid wird nach 2 Stunden abgenutscht und mit 500 ml auf 0 vorgekühltem Aceton gewaschen und bei 50 getrocknet; Schmelzpunkt 135 (Zer setzung).
188 g dieses Hydrochlorids werden in einer Mi schung von 77,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 695 ml Wasser und 235 ml Methanol gelöst. Die Lösung kühlt man auf -16 ab und gibt während 40 Minuten unter Rühren eine Lösung von 147 g Natriumhydroxyd in 348 ml Wasser zu. Dabei wird die Temperatur unter -15 gehalten. Es wird noch eine halbe Stunde bei -15 , eine Stunde bei 0 und eine weitere Stunde bei 30 weitergerührt. Man fügt dem Reaktionsgemisch hierauf eine Lösung von 19,6g Natriumhydroxyd in 480 ml Wasser zu und engt die resultierende Lösung bei 50 im Vakuum ein, bis ein Gewicht von 435 g erreicht wird.
Durch Zugabe von 1,4 Liter Methanol trennt man das Na triumchlorid ab, filtriert, wäscht mit 700 ml Metha nol nach, kühlt das Filtrat auf -17 ab und stellt den pH-Wert mit Eisessig auf 5,9 bis 6,0 ein. Es wird noch 2 Stunden bei -17 gerührt, der Nieder schlag abfiltriert und mit 1,1 Liter auf -17 vorge kühltem Methanol gewaschen. Das erhaltene DL- Cycloserin wird bei 50-60 im Vakuum getrocknet und schmilzt bei 137 .
<I>Beispiel S</I> 41 g u,ss-Dibrom-propionsäureisopropylester wer den unter Rühren während 30 Minuten zu 500 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt, welcher 5 ml Wasser und 6,4 g Phenyl ss-naphthylamin als Stabilisator enthält. Die Lösung wird noch 21/2 Stunden weiter gerührt und hierauf im Verlaufe einer Stunde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Chloroform und 100 ml gesättigter Natriumchlorid- lösung aufgenommen.
Die Natriumchloridlösung extrahiert man zweimal mit je 300 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschlie ssend mit Natriumsulfat getrocknet und auf 100 ml eingeengt. Die erhaltene Lösung enthält Athylen- imin-2-carbonsäureisopropylester, welcher für die weitere Verarbeitung nicht isoliert zu werden braucht. Diese Lösung wird hierauf während einer Stunde zu 700 ml Chloroform, das mit Chlorwasserstoff gesät tigt ist, unter konstantem Einleiten von Chlorwasser stoffgas tropfenweise zugesetzt.
Nach Beendigung der Zugabe wird der Chlorwasserstoffstrom noch eine weitere Stunde aufrechterhalten und die Reak tionslösung dann mehrere Stunden stehengelassen. Nach Einengen auf ein Gewicht von 150 g versetzt man die Lösung mit 40 ml Essigester, impft mit a-Amino - ss - chlor-propionsäureisopropylester-hydro- chlorid und lässt 3 Stunden bei 0 stehen. Der kristal lisierte Niederschlag wird abfiltriert und mit 20 ml Essigester gewaschen.
Das erhaltene Hydrochlorid wird entsprechend den Angaben in Beispiel 4 in Cy- closerin übergeführt.
Process for the preparation of isoxazolidones The present invention relates to a process for the preparation of isoxazolidones of the formula
EMI0001.0004
where RI signifies hydrogen or an alkyl group, which is characterized in that one is an ethylene imine carboxylic acid ester of the formula
EMI0001.0009
where R2 is the residue of a secondary or tertiary aliphatic alcohol, treated with strong acids in a solvent,
then treated the reaction product with hydroxylamine and a strong base in the presence of water and the isoxazolidone obtained is isolated.
The starting material can be produced by the action of liquid ammonia on corresponding a-bromo-c @, fl-unsaturated carboxylic acids and their derivatives.
The treatment of esters of the formula 1I generally yields a mixture of f-amino and a-amino acid ester salts bearing the corresponding acid radical in a or ss position, the / 3-amino acid ester salts frequently predominating. In the process according to the invention, however, the α-amino compound is predominantly formed. The formation of the α-amino acid ester salt in the predominant amount is very desirable because only this isomer can be converted into isoxazolidones of the formula I.
The strong acid is preferably a hydrohalic acid, such as. B. hydrochloric acid is used. Polar and non-polar solvents, such as water, chloroform and methylene chloride, can be used as solvents. It is also advantageous to carry out the reaction at normal temperature or below. It has been shown that the isomer mixture obtained does not have to be separated, but can advantageously be subjected directly to the further reaction with hydroxylamine. The isoxazolidones obtained according to the invention can then easily be separated from the other reaction products.
This is conveniently done by removing the by-products which have precipitated from the isoxazolidones obtained in aqueous solution by filtration at pH 7.5-9. The isoxazolidones can then be obtained from the clear solution in a manner known per se.
<I> Example 1 </I> 9 g of isopropyl ethyleneimine-2-carboxylate are dissolved in 14 ml of water. This solution is slowly added dropwise to 17 ml of 37.5 ml. Hydrochloric acid, which is kept at -8. The solution is stirred for 2 hours at -100 and for one hour at 00. The mixture is then poured into half a liter of isopropanol and evaporated in vacuo. 13.9 g of a crystalline mixture are obtained which, according to Cromwell's iodine titration (J. Am.
Chem. Soc., 70 [19481, 1320) contains 37% a-chloro- / 1-amino-propionic acid isopropyl ester hydrochloride.
6.43 g of sodium hydroxide solution are dissolved in 40 ml of water, cooled to -150 with stirring, and 3.35 g of fine, powdered hydroxylamine hydrochloride are added. The temperature now rises to -10; but it is cooled down again to -150.
8.1 g of the above-obtained mixture of α-chloro-i3 -amino propionic acid isopropyl ester hydrochloride and α-amino-β-chloropropionic acid isopropyl ester hydrochloride are introduced in portions over about 20 minutes, so that the temperature remains between -14 and -15. After stirring at -15 for a further 30 minutes, stirring is continued for 1 hour at 0 and 1 hour at 30.
Then 21 ml of 1N sodium hydroxide solution are added to the reaction mixture, and the clear solution is concentrated in vacuo at 50 to a weight of 18 g. The residue is shaken with 60 ml of methanol, the sodium chloride is suction filtered, this is washed three times with 10 ml of warm methanol (50) and the filtrate is cooled to -17. It is now carefully neutralized with glacial acetic acid for about 30 minutes while stirring. Even at pH 9 the solution becomes cloudy, and at pH 8.2 a precipitate forms, which is suction filtered. It does not contain isoxazolidone (sodium nitroprusside reaction negative).
The filtrate is then adjusted to pH 6, whereby cycloserine precipitates (total glacial acetic acid consumption 3.8 ml). The mixture is stirred for a further 21/2 hours at -17 and then the cycloserine is filtered off, washed with 10 ml of methanol cooled to -17 and dried in vacuo at 50. Melting point 131 (decomposition). Yield: 0.7 g of the purest cycloserine = 2911 / o of theory. The mother liquors also contained further amounts of cycloserine.
The starting material can be prepared as follows: 82 ga, ß-dibromopropionic acid isopropyl ester are added dropwise to 1.2 l of liquid ammonia over 11/1 hours, which contains 0.8 g of N-phenyl-ss-naphthylamine as a stabilizer contains. Stirring is continued for 3 more hours and then the ammonia is evaporated in vacuo. The solid residue is taken up in 500 ml of ether and 200 ml of saturated sodium chloride solution. The aqueous solution is extracted twice with 500 ml of ether each time.
The combined ether extracts are dried with sodium sulfate and the filtered solution is evaporated in vacuo. The distillation of the oily residue gives the isopropyl ethyleneimine carboxylate, boiling point 52 to 530/11 mm Hg, nD = 1.4350.
<I> Example 2 </I> 300 ml of absolute chloroform are saturated with hydrogen chloride at room temperature. While maintaining a constant, gentle stream of hydrogen chloride, a solution of 9 g of isopropyl ethyleneimine carboxylate and 40 ml of chloroform is slowly added dropwise (duration about 50 minutes). After 41/2 hours, the stream of hydrochloric acid is turned off. The solution is stirred for a further 12 hours.
After evaporation in vacuo, 14.6 g of a white, crystalline residue remain which, according to the Cromwell's titration method 2811 / o mentioned in Example 1, contains α-chloro-ss-aminopropionic acid isopropyl ester hydrochloride.
Since no other impurities could be found in the paper chromatogram, the remainder consists of the desired α-amino-ss-chloropropionic acid isopropyl ester hydrochloride.
8.1 g of the mixture are treated as described in Example 1 with hydroxylamine in sodium hydroxide solution. 1.8 g of cycloserine are obtained. Purity: 95.611 / o. Yield of pure cycloserine based on the cycloserine ester hydrochloride present in the mixture = 6811 / a.
<I> Example 3 </I> 9 g of isopropyl ethyleneimine carboxylate are dissolved in 300 ml of benzene. A weak stream of hydrogen chloride is introduced for this purpose. The temperature fluctuates between 20 and 25. After 5 hours the white suspension is evaporated. 13.7 g of the dry product are obtained with a content of 2811 / o α-chloro / 3-aminopropionic acid isopropyl ester hydrochloride (for titration see Example 1).
7.7 g of the mixture are treated as in Example 1 with hydroxylamine in sodium hydroxide solution. The yield of cycloserine is 3011 / o of theory. <I> Example 4 </I> 500 g of a, P-dibromopropionic acid isopropyl ester are allowed to flow dropwise into 7.3 liters of liquid ammonia over 11/2 hours with stirring. After a further 3 hours, the mixture is evaporated and the residue is taken up in 1.22 liters of methylene chloride, filtered and washed with 1.22 liters of methylene chloride.
The filtrate contains the isopropyl ethylene imine-2-carboxylate, which does not need to be isolated for further processing. After concentration in vacuo to about 1 liter, any precipitated ammonium bromide is freed by renewed filtration and the resulting solution is then added dropwise to 3.3 liters of methylene chloride, which is saturated with hydrogen chloride, with constant introduction of hydrogen chloride gas. After stirring for a further hour while maintaining the stream of hydrogen chloride, it is turned off and the reaction mixture is left to stand for a few hours.
The methylene chloride is evaporated off in vacuo at 40 and the residue is taken up in 1.1 liters of acetone. After stirring for 15 minutes, the mixture is cooled to 0. The crystallized α-amino-β-chloro-propionic acid isopropyl ester hydrochloride formed is filtered off with suction after 2 hours and washed with 500 ml of acetone which has been cooled to 0 and dried at 50; Melting point 135 (decomposition).
188 g of this hydrochloride are dissolved in a mixture of 77.5 g of hydroxylamine hydrochloride, 695 ml of water and 235 ml of methanol. The solution is cooled to -16 and a solution of 147 g of sodium hydroxide in 348 ml of water is added over 40 minutes with stirring. The temperature is kept below -15. Stirring is continued for half an hour at -15, for one hour at 0 and another hour at 30. A solution of 19.6 g of sodium hydroxide in 480 ml of water is then added to the reaction mixture and the resulting solution is concentrated under reduced pressure at 50 until a weight of 435 g is reached.
The sodium chloride is separated off by adding 1.4 liters of methanol, filtered, washed with 700 ml of methanol, the filtrate is cooled to -17 and the pH is adjusted to 5.9 to 6.0 with glacial acetic acid. The mixture is stirred for a further 2 hours at -17, the precipitate is filtered off and washed with 1.1 liters of pre-cooled methanol to -17. The DL cycloserine obtained is dried at 50-60 in vacuo and melts at 137.
<I> Example S </I> 41 g of u, ss-dibromopropionic acid isopropyl ester are added with stirring over 30 minutes to 500 ml of liquid ammonia which contains 5 ml of water and 6.4 g of phenyl s-naphthylamine as a stabilizer. The solution is stirred for a further 21/2 hours and then evaporated in vacuo over the course of an hour. The residue is taken up in 300 ml of chloroform and 100 ml of saturated sodium chloride solution.
The sodium chloride solution is extracted twice with 300 ml of chloroform each time. The combined chloroform extracts are washed with 50 ml of saturated sodium chloride solution, then dried with sodium sulfate and concentrated to 100 ml. The solution obtained contains isopropyl ethylene imine-2-carboxylate, which does not need to be isolated for further processing. This solution is then added dropwise over the course of one hour to 700 ml of chloroform, which is saturated with hydrogen chloride, with constant introduction of hydrogen chloride.
After the addition is complete, the stream of hydrogen chloride is maintained for a further hour and the reaction solution is then left to stand for several hours. After concentration to a weight of 150 g, the solution is mixed with 40 ml of ethyl acetate, inoculated with α-amino - ss - chloropropionic acid isopropyl ester hydrochloride and left to stand at 0 for 3 hours. The crystallized precipitate is filtered off and washed with 20 ml of ethyl acetate.
The hydrochloride obtained is converted in accordance with the information in Example 4 into cyberin.