Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidonen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidonen der Formel
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worin Ri Wasserstoff oder eine Alkylgruppe be deutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Äthylenimincarbonsäureester der Formel
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worin R, den Rest eines primären aliphatischen Al kohols bedeutet, mit starken Säuren in einem polaren Lösungsmittel behandelt,
danach das Reaktionspro dukt mit Hydroxylamin und einer starken Base in Gegenwart von Wasser behandelt und das erhaltene Isoxazolidon isoliert.
Das Ausgangsmaterial kann durch Einwirkung von flüssigem Ammoniak auf entsprechende a-brom- a,/3-ungesättigte Carbonsäureester hergestellt werden.
Die Behandlung von Äthyleniminverbindungen der Formel II mit starken Säuren liefert im allge meinen ein Gemisch von in a- bzw. in ss-Stellung den entsprechenden Säurerest tragenden ,B-Amino- und a-Aminosäureestersalzen, wobei in vielen Fällen die ss-Aminosäureestersalze mengenmässig vor herrschen. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden jedoch vorwiegend die a-Aminoverbindungen gebildet.
Die Bildung von a-Aminosäureestersalzen in überwiegender Menge ist deshalb sehr erwünscht, weil sich nur diese Isomere in Isoxazolidone der For mel 1 überführen lassen. Als starke Säure eignet sich vorzugsweise eine Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure. Als polares Lösungsmittel ver wendet man am besten Wasser.
Es ist weiter zweckmässig, die Umsetzung bei Normaltemperatur oder darunter durchzuführen. Es hat sich gezeigt, dass das genannte Isomerengemisch nicht aufgetrennt werden muss, sondern vorteilhaft direkt der weiteren Umsetzung mit Hydroxylamin unterworfen wird. Die erfindungsgemäss erhaltenen Isoxazolidone lassen sich dann leicht von den übrigen Umsetzungsprodukten, die als Nebenpro dukte anfallen, abtrennen. Dies geschieht zweck mässig, indem man die erhaltenen Isoxazolidone in wässeriger Lösung durch Filtration bei pH 7,5-9 von den- ausgefallenen Nebenprodukten befreit.
Die Isoxazolidone können dann aus der klaren Lösung in an sich bekannter Weise gewonnen werden.
<I>Beispiel</I> 4,60g Äthylenimin-2-carbonsäureäthylester wer den zu 10 cm3 38o/oiger Salzsäure bei 0 C langsam und unter Rühren gegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei 0 C wird das Gemisch in 20 cm3 Alkohol ge gossen und bei 30 C im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mehrmals in Alkohol gelöst und wieder zur Trockne gebracht. Man lässt den Rückstand über Nacht im Hochvakuum und in An wesenheit von fester Natronlauge stehen, wobei das Öl erstarrt. Ausbeute: 7,55 g. Nach den Ergebnissen der Cromwellschen Titration [J.
Am. Chem. Soe., <I>70</I> (1948), 1320] beträgt der Gehalt des Endproduktes an a-Chlor-,B-amino - propionsäureäthylester - hydro- chlorid 381/o und an a-Amino-ss-chlor-propionsäure- äthylester-hydrochlorid demnach 62%.
(Durchführung der Titration: 100 mg des Ge misches werden in 10 cm3 Aceton/Alkohol 1:1 gelöst, mit 0,6 ml 3n alkoholischer Salzsäure ver setzt und mit 16 ml 0,2n Kaliumjodidlösung in AcetonjAlkohol 1 : 1 über Nacht gekocht.
Die Ti- tration des freigesetzten Jodes erfolgt mit 0,03n Na- triumthiosulfatlösung. 1 cm3 dieser Lösung entspricht 2,82 mg a-Chlor - ss - amino-propionsäureäthylester- hydrochlorid.) 6,43g Natronlauge werden in 40 cm3 Wasser gelöst, unter Rühren bis -15 C gekühlt und mit 3,35 g feinem, gepulvertem Hydroxylamin-hydro- chlorid versetzt.
Die Temperatur steigt nun auf -10 C; es wird aber wieder auf -15 C abgekühlt. 7,52 g des erhaltenen Gemisches von a-Chlor- ss - amino - propionsäureäthylester - hydrochlorid und a-Amino-ss-chlor-propionsäureäthylester-hydrochlorid werden portionenweise während etwa 20 Minuten in die Lösung eingetragen, so dass die Temperatur zwischen -14 und -15 C bleibt.
Nach 30minutigem Weiterrühren bei -15 C wird noch 1 Stunde bei 0 C und 1 Stunde bei 30 C gerührt. Dann werden dem Reaktionsgemisch 21 cm3 1n Natronlauge zugegeben, und die klare Lösung wird im Vakuum bei 50 C bis zu einem Gewicht von 18 g eingeengt.
Der Rück stand wird mit 60 cm3 Methanol geschüttelt,. das Natriumchlorid abgenutscht, dieses dreimal mit je 10 cm3 warmem Methanol (50 C) nachgewaschen und das Filtrat auf -17 C abgekühlt. Es wird nun vorsichtig und unter Rühren mit Eisessig während etwa 30 Minuten neutralisiert. Schon bei pH 9 wird die Lösung trüb und bei pH 7,5 bildet sich ein Nie derschlag, der abgenutscht wird.
Er enthält kein Isoxazolidon (Nitroprussidnatrium-Reaktion negativ). Das Filtrat wird dann auf pH 6 eingestellt, wobei Cycloserin ausfällt (totaler Eisessigverbrauch 3,8 cm3). Man rührt noch 21/2 Stunden bei -17 C weiter und filtriert dann das Cycloserin ab, wäscht es mit 10 cm3 auf -17 C gekühltem Methanol und trocknet es im Vakuum bei 50 C.
Schmelzpunkt 131 C (Zer- setzung). Ausbeute: 1,38 g = 34% der Theorie; Reinheit 97,40/0; Reinausbeute: 33%.
Process for the preparation of isoxazolidones The present invention relates to a process for the preparation of isoxazolidones of the formula
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in which Ri is hydrogen or an alkyl group, which is characterized in that an ethylene imine carboxylic acid ester of the formula
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where R, the remainder of a primary aliphatic alcohol, treated with strong acids in a polar solvent,
then the reaction product treated with hydroxylamine and a strong base in the presence of water and the isoxazolidone obtained is isolated.
The starting material can be prepared by the action of liquid ammonia on corresponding α-bromo-α, / 3-unsaturated carboxylic acid esters.
The treatment of ethyleneimine compounds of the formula II with strong acids generally gives a mixture of B-amino and a-amino acid ester salts bearing the corresponding acid residue in a- or ß-position, the ß-amino acid ester salts in many cases in quantity to rule. However, the α-amino compounds are predominantly formed in the process according to the invention.
The formation of a-amino acid ester salts in a predominant amount is very desirable because only these isomers can be converted into isoxazolidones of the formula 1. The strong acid is preferably a hydrohalic acid, such as. B. hydrochloric acid. The best polar solvent is water.
It is also advantageous to carry out the reaction at normal temperature or below. It has been shown that the isomer mixture mentioned does not have to be separated, but is advantageously subjected directly to the further reaction with hydroxylamine. The isoxazolidones obtained according to the invention can then easily be separated off from the other reaction products which arise as byproducts. This is conveniently done by removing the precipitated by-products from the isoxazolidones obtained in aqueous solution by filtration at pH 7.5-9.
The isoxazolidones can then be obtained from the clear solution in a manner known per se.
<I> Example </I> 4.60 g of ethylenimine-2-carboxylic acid ethyl ester are added slowly and with stirring to 10 cm3 of 38% hydrochloric acid at 0 C. After stirring for 15 minutes at 0 ° C., the mixture is poured into 20 cm3 of alcohol and evaporated at 30 ° C. in vacuo. The oily residue is dissolved several times in alcohol and brought back to dryness. The residue is left to stand overnight in a high vacuum and in the presence of solid sodium hydroxide solution, the oil solidifying. Yield: 7.55 g. According to the results of Cromwell's titration [J.
At the. Chem. Soe., <I> 70 </I> (1948), 1320], the content of the end product of α-chloro, B-amino-propionic acid ethyl ester - hydrochloride 381 / o and of a-amino-ss- chloropropionic acid ethyl ester hydrochloride therefore 62%.
(Carrying out the titration: 100 mg of the mixture are dissolved in 10 cm3 of acetone / alcohol 1: 1, 0.6 ml of 3N alcoholic hydrochloric acid are added and the mixture is boiled overnight with 16 ml of 0.2N potassium iodide solution in acetone / alcohol 1: 1.
The released iodine is titrated with 0.03N sodium thiosulphate solution. 1 cm3 of this solution corresponds to 2.82 mg of a-chloro - ss - amino-propionic acid ethyl ester hydrochloride. 6.43 g of sodium hydroxide solution are dissolved in 40 cm3 of water, cooled to -15 ° C. with stirring and 3.35 g of fine, powdered hydroxylamine -hydrochloride added.
The temperature now rises to -10 C; but it is cooled down to -15 ° C again. 7.52 g of the resulting mixture of a-chloro-ss-amino-propionic acid ethyl ester-hydrochloride and a-amino-s-chloro-propionic acid ethyl ester hydrochloride are introduced into the solution in portions for about 20 minutes, so that the temperature between -14 and -15 C remains.
After stirring for a further 30 minutes at -15 ° C., stirring is continued for 1 hour at 0 ° C. and 1 hour at 30 ° C. Then 21 cm3 of 1N sodium hydroxide solution are added to the reaction mixture, and the clear solution is concentrated in vacuo at 50 ° C. to a weight of 18 g.
The residue is shaken with 60 cm3 of methanol. the sodium chloride is filtered off with suction, washed three times with 10 cm3 of warm methanol (50 ° C.) each time and the filtrate is cooled to -17 ° C. It is then carefully neutralized with glacial acetic acid for about 30 minutes while stirring. Even at pH 9, the solution becomes cloudy and at pH 7.5 a precipitate forms, which is sucked off.
It does not contain isoxazolidone (sodium nitroprusside reaction negative). The filtrate is then adjusted to pH 6, whereby cycloserine precipitates (total glacial acetic acid consumption 3.8 cm3). The mixture is stirred for a further 21/2 hours at -17 C and then the cycloserine is filtered off, washed with 10 cm3 of methanol cooled to -17 C and dried in vacuo at 50 C.
Melting point 131 C (decomposition). Yield: 1.38 g = 34% of theory; Purity 97.40 / 0; Pure yield: 33%.