Verfahren zur Herstellung von a-Tocopherylchinon Es ist bekannt, dass a-Tocopherylchinon und a-Tocopherylhydrochinon für die Behandlung von Muskeldystrophien und -atrophien nützlich sind [J. of Biol. Chem. <B>183,</B> 655 (1950)]. a-Tocopheryl- chinon, auch a-Tocochinon genannt, wird durch milde Oxydation von a@-Tocopherol hergestellt und soll die folgende Strukturformel aufweisen:
EMI0001.0015
a-Tocopherylhydrochinon, auch a-Tocohydrochinon genannt, ist die entsprechende reduzierte Form des (c-Tocopherylchinons und soll die folgende Struktur formel aufweisen:
EMI0001.0019
Die klassischen Methoden zur Herstellung von a-Tocopherylchinon sind Oxydation von a-Toco- pherol mit Goldchlorid [Helv. Chim. Acta 23, 455 (1940)] oder mit Silbernitrat [Z. f. physiol. Chem. 257, 173 (1939)].
Die hohen Kosten des Gold chlorids und des Silbernitrats, die bei solchen Oxy dationen verwendet werden, machen deren Verwen dung für eine kommerzielle Anwendung wirtschaft lich untragbar. Ferrichlorid wurde ebenfalls schon als Oxydationsmittel für a-Tocopherol vorgeschla- gen. Die Reaktionsgemische, die bei der Oxydation von a-Tocopherol mit Ferrichlorid in üblicher Weise erhalten werden, sind jedoch Mischungen verschie dener a-Tocopherol-Oxydationsprodukte mit unver ändertem a-Tocopherol, und die Ausbeuten an a-Tocopherylchinon sind relativ gering.
So wur den im Reaktionsgemisch einer typischen Oxydation von a-Tocopherol mit Ferrichlorid nicht weniger als fünf verschiedene Reaktionsprodukte gefunden [Science 116, 34 (1952)].
Es wurde nun gefunden, dass man zu a-Toco- pherylchinon in sehr guter Ausbeute und frei von unzulässigen Mengen anderer a-Tocopherol-Oxyda- tionsprodukte durch Oxydation von a-Tocopherol mittels Ferrichlorid gelangt, wenn man die Oxyda tion in einem inerten zweiphasigen Lösungsmittel gemisch durchführt, dessen beide Phasen sich in bezug auf die Polarität unterscheiden, wobei das a-Tocopherol und das gebildete a-Tocopheryl- chinon in der weniger polaren,
das Ferrichlorid in der stärker polaren Phase vollständig gelöst sind.
Es kann jedes zweiphasige Lösungsmittelgemisch, das inert gegenüber a-Tocopherol und Ferrichlorid ist und das fähig ist, das a-Tocopherol, wie gesagt, in der weniger polaren und das Ferrichlorid in der stärker polaren Phase völlig zu lösen, verwendet werden. Bevorzugte zweiphasige Systeme sind Mi schungen von wässrigen niedrigen aliphatischen Al koholen mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B.
Methanol, Athanol, Propanol, Isopropanol und Butanol, und Äthern mit Siedepunkten unter 100 C, wie z. B. Diäthyläther, Dipropyläther und Diisopropyläther. Die wässrige niedrige aliphatische Alkohol- oder die stärker polare Lösungsmittelphase enthält zweckmässig etwa 20-90% Wasser;
eine bevor- zugte stärker polare Phase ist 25-75 % iges wäss- riges Methanol. Ebenso können verwandte zwei- phasige Lösungsmittelsysteme verwendet werden, z.
B. Lösungsmittelpaare, wie wässrige Essigsäure und Benzol, wässriges Aceton und Hexan, wässriges Methanol und Heptan, wässriges Methanol und Tetrachlorkohlenstoff, wässrige Essigsäure und Pe- troläther oder wässrige Essigsäure und Äthylendi- chlorid;
die wässrigen Phasen sind in den Lösungs- mittelpaaren jeweils die stärker polaren Phasen.
Das zu verwendende a-Tocopherol kann irgend eines der gewöhnlichen optischen Isomeren des a-Tocopherols sein. Geeignete Isomeren sind z. B. das natürlich vorkommende d-a-Tocopherol und synthetisch hergestellte racemische Gemische, welche gewöhnlich als d,1-a-Tocopherol bezeichnet wer den.
Das Ferrichlorid wird gewöhnlich als Hydrat verwendet, das 6 Mole Kristallwasser enthält, näm lich das Ferrichloridhexahydrat. Sowohl die dehy drierten als auch die hydrierten Formen dieses Oxydationsmittels sind geeignet. Der Einfachheit halber bezieht sich der Ausdruck Ferrichlorid hierin auf beide Formen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann so durch geführt werden, dass man a-Tocopherol in dem weniger polaren Lösungsmittel löst und das Ferri- chlorid gelöst in dem stärker polaren Lösungsmittel dazugibt. Die Lösungsmittel für das a-Tocopherol und das Ferrichlorid werden dabei ,so gewählt, dass sich nach der Durchmischung zwei deutliche und trennbare Phasen bilden, die durch Dekantieren, z. B. durch Abgiessen oder Abhebern, getrennt wer den können.
Das Volumenverhältnis der weniger polaren Phase zur stärker polaren Phase ist für das Verfahren unerheblich. Das zweiphasige Lösungs- mittelgemisch wird dann reagieren gelassen, bis praktisch alles a-Tocopherol oxydiert ist. Der Oxy dationsgrad kann leicht mittels der Probe nach Emmerie und Engel oder Ultraviolettabsorption be stimmt werden.
Diese Oxydation kann entweder als einstufige Reaktion oder aber als eine Reihe von Reaktionen durchgeführt werden, indem man das Reaktionsgemisch sich in zwei Phasen trennen lässt, bevor alles a-Tocopherol in a-Tocopherylchinon übergeführt ist, die stärker polare Phase abtrennt und verwirft und eine weitere Menge Ferrichlorid in stärker polarem Lösungsmittel gelöst zugibt. Eine derartige Reaktionsfolge kann wiederholt werden, bis praktisch alles a-Tocopherol oxydiert ist.
Da das Reaktionsmedium ein zweiphasiges System ist, wird die Reaktion vorzugsweise unter Bewegen, beispiels weise mechanischem Rühren oder Schütteln, durch geführt. Die Reaktion kann zweckmässig und bequem bei Raumtemperatur durchgeführt werden, doch können erhöhte Temperaturen zur Erleichterung der Umsetzung und zum Abkürzen der Reaktionsdauer angewendet werden.
Die Reaktionsdauer für die Oxydationsreaktion beträgt vorzugsweise 1 bis 4 Stunden, doch ist eine kürzere Reaktionsdauer häufig zweckmässig. Ebenso kann eine Reaktionsdauer bis zu 24 Stunden wünschenswert sein, um alles a-Tocopherol in a-Tocopherylchinon umzuwandeln. Die Reaktions dauer hängt z. B. von der Intensität des Rührens, der Reaktionstemperatur und der Natur des ver wendeten Lösungsmittelpaares ab. Da Licht die Zersetzung des a-Tocopherylchinons zu katalysieren oder beschleunigen scheint, wird die Reaktion vor zugweise in völliger Dunkelheit oder bei gedämpftem Licht durchgeführt.
Das a-Tocopherylchinon, das in der weniger polaren Phase in Lösung ist, kann aus dem Reaktionsgemisch leicht durch Abdekantieren der stärker polaren Phase und Entfernen des zu rückbleibenden weniger polaren Lösungsmittels durch Abdampfen, Destillation oder andere wohlbekannte Trennungsmethoden gewonnen werden.
Die Oxydation des a-Tocopherols zum a-Toco- pherylchinon kann mit praktisch quantitativen Ausbeuten durchgeführt werden, ohne dass sich, wie das bei andern, bekannten Methoden oft der Fall war, verschiedene Oxydationsprodukte bilden.
Das entstehende a - Tocopherylchinon kann leicht zu a-Tocopherylhyd'rochinon reduziert wer den. Zur Durchführung dieser Reduktion sind Hy- drosulfitsalze, auch Hyposulfitsalze;> genannt, wie die Alkalihydrosulfite, insbesondere Kaliumhydro- sulfit und Natriumhydrosulfit, besonders geeignet. Solche Reduktionsmittel werden vorzugsweise in Form wässriger Lösungen verwendet.
Auch Hydride, wie Lihiumaluminiumhyd'rid, Natriumborhydrid und: Kaliumborhydrid, sind geeignete Reduktionsmittel. Ebenso kann Wasserstoff in Gegenwart eines geeigne ten Hydrogenierungskatalysators, wie Palladium auf einem Kohle- oder Calciumcarbonatträger, benützt werden.
Die Reduktion wird vorzugsweise ebenfalls in einem zweiphasigen Reaktionssystem, wie es bei der oben beschriebenen Oxydation von a-Tocopherol zu a-Tocopherylchinon verwendet wird, durch geführt, wobei das a-Tocopherylchinon und das ent stehende c@Tocopherylhydrochinon in der weniger polaren Phase und das Reduktionsmittel in der stärker polaren Phase vollständig gelöst sind. Die Anwendung eines zweiphasigen Reaktionssystems ist jedoch nicht notwendig, vor allem dann nicht, wenn Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydro- genierungskatalysators als Reduktionsmittel verwen det wird.
Der Reduktionsgrad kann mittels der Probe nach Emmerie und Engel oder Ultraviolett absorption bestimmt werden. Auch diese Reduktion wird vorzugsweise in völliger Dunkelheit oder bei gedämpftem Licht durchgeführt, um unerwünschte lichtkatalysierte Nebenreaktionen zu vermeiden.
a-Tocopherylhydrochinon kann gegen oxydative Zersetzung mit Antioxydantien und Reduktionsmit teln stabilisiert werden. Typische Stabilisierungsmit tel sind z. B. butyliertes Hydroxyanisol, Citronen- säure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, butyliertes Hy- droxytoluol, Äthylendiamintetraessigsäure, Glycin, Lysin, Acetylaceton,
ss-Hydroxychinolin, Dimethyl- glyoxim, Natriumbisulfit, Zinn-II-chlorid, Form- aldehyd, Hydrazin und Hydroxylamin, sowie Ge mische dieser Stoffe.
Sowohl die Oxydation des a-Tocopherols zu a-Tocopherylchinon als auch die anschliessende Re duktion des letzteren zu a-Tocopherylhydrochinon kann im selben Reaktionsgefäss durchgeführt werden, ohne die Reagentien und Reaktionsprodukte dem Licht oder der Luft auszusetzen. Auch braucht das weniger polare Lösungsmittel, das zum Lösen des a-Tocopherols gebraucht wird, nach der Oxyda tion mittels Ferrichlorid nicht entfernt zu werden, sondern kann im Reaktionsmedium für die Reduk tion des cü Tocopherylchinons verwendet werden.
Derartige Reaktionen werden vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre durchgeführt, z. B..in einem ge schlossenen Reaktionsgefäss unter Stickstoff. Die erwähnten Umsetzungen sind somit für eine Durch führung in technischem Massstabe besonders ge eignet, da die Verluste, bedingt durch Umschütten, Belichtung und Belüftung in bemerkenswertem Masse vermindert werden.
<I>Beispiel 1</I> In einem kugelförmigen, mit einem Rührer aus gerüsteten Scheidetrichter werden zu 100 g reinem, aus Sojaöl gewonnenem a-Tocopherol
EMI0003.0018
gelöst in 1 Liter Diäthyläther, 250 ml etwa 50%iges Methanol, das 33 g Ferrichloridhexahydrat gelöst enthält, zugegeben. Die entstandene Mischung wird bei Raumtemperatur während etwa 30 Minuten kräftig gerührt und sich in 2 flüssige Phasen trennen gelassen.
Die untere wässrig-methanolische Phase wird abgezogen und verworfen. Dann wird die Zu gabe von 250-ml-Portionen wässrigen Methanols und Ferrichloridhexahydratcs, das kräftige Rühren und das Abziehen der untern methanolischen Phase wei tere 5 Male, wie beschrieben, wiederholt.
Die erhal tene ätherische Phase wird darauf dreimal mit je 250 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet, filtriert. Der Diäthyläther wird unter Vakuum abdestilliert, wobei man 103,5 g eines gelben Öls (a-Tocopherylchinon) mit
EMI0003.0040
(269 mp) = 422 erhält, das nur 0,38%,
be- stimmt nach der Methode von Emmerie und Engel, unverändertes a-Tocopherol enthält. Die Umwandlung des a-Tocopherols in a-Tocopherylchinon ist somit praktisch quantitativ. Die oben beschriebene Reak tion, die Phasentrennung und das Waschen werden bei gedämpftem Licht durchgeführt, indem man den Scheidetrichter in ein opakes Tuch hüllt.
In ähnlicher Weise werden 10 g praktisch reines a-Tocopherol in einem Lösungsmittelgemisch oxy diert, das aus 100 ml Petroläther (Siedebereich 30 bis 60 ) und nacheinander 530-ml-Portionen 50 % iger wässriger Essigsäure, welche 4 g Ferri- chloridhexahydrat pro Portion enthält, besteht.
<I>Beispiel 2</I> <B>100</B> g praktisch reines, aus Sojaöl gewonnenes a-Tocopherol mit
EMI0003.0070
(292 m,u) = 75,8 wird wie in Beispiel 1 zu a-Tocopherylchinon oxydiert, wobei' man jedoch 1 Liter Düsopropyläther an Stelle von 1 Liter Diäthyläther als Lösungsmittel für das a-Tocopherol und dessen Oxydationsprodukt ver wendet und den Düsopropyläther nach dem Waschen mit Wasser nicht entfernt. Zu der ätherischen Lö sung von a-Tocopherylchinon im Scheidetrichter wer den 350
ml einer wässrigen Lösung von 50g Na- triumhydrosulfit gegeben. Die entstehende Mischung wird darauf bei Raumtemperatur während etwa 30 Minuten kräftig gerührt und sich in zwei flüssige Phasen trennen gelassen. Die untere, wässrige Phase wird dann abgezogen und verworfen. Die Zugabe von 250-ml-Portionen wässriger Natriumhydrosulfit- lösung, das kräftige Rühren und das Abziehen der untern, wässrigen Phase werden darauf dreimal wie derholt.
Die entstandene ätherische Phase wird dann mit 400 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und der Diiso- propyläther wird durch Destillation unter Vakuum entfernt.
Der entstandene Niederschlag von a-Toco- pherylhydrochinon wiegt <B>105,8</B> g und weist eine Reinheit von 97,6%, bestimmt nach der Methode von Emmerie und Engel, auf; (287 m ) = 62,6.
Die Gesamtausbeute über beide
EMI0003.0107
Stufen beträgt etwa 99 %. Die oben beschriebene Reaktion, die Phasen- trennung und das Waschen werden unter gedämpf tem Licht durchgeführt, indem man den Scheide trichter in ein opakes Tuch hüllt.
<I>Beispiel 3</I> Zu 1,42 g a-Tocopherylchinon, hergestellt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in einem aus wässrigem Methanol und Diäthyläther bestehendem Medium, werden 20 ml Äthanol und 0,16 g einer Katalysatormasse, die aus 8% Palladium auf einem Calciumcarbonatträger besteht, gegeben.
Das Re aktionsgemisch wird in einer mit einem Glasstopfen verschlossenen roten 100-ml-Flasche mit Wasser stoff 90 Minuten geschüttelt. Etwa 0,0032 Mol: Wasserstoff (25 C, 757 mm Hg) werden vom a-Tocopherylchinon zu dessen Reduktion zu a-Toco- pherylhydrochinon aufgenommen. Dann wird die Katalysatormasse abzentrifugiert. Nach dem Ab destillieren des Äthanols unter Vakuum erhält man das a-Tocopherylhydrochinon.