Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-imidazolins Es wurde gefunden, dass man zu neuen, pharma kologisch interessanten Substanzen gelangt, wenn man Äthylen-isothioharnstoff-alkyläther oder deren Salze von der Struktur:
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worin R und R1 Wasserstoff oder einen aliphati- schen, aromatischen oder heterocyclischen Rest, R2 einen aliphatischen Rest bedeuten, mit aromatischen oder heterocyclischen Aminen umsetzt.
Dabei findet unter Abspaltung von Mercaptan Kondensation statt unter Bildung von 2-Amino-imidazolinen der Struk tur:
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Darin bedeuten R und Ri Wasserstoff oder einen aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest, R3 einen aromatischen oder heterocyclischen Rest.
Die Kondensation von Äthylenisothioharnstoff- methyläther, nämlich von 2-Methylmercapto-4,5-di- hydro-imidazol-hydrojodid, mit aliphatischen Aminen ist bereits im J. of Am. Chem. Soc. 73, 602 (1951) beschrieben worden, führt aber zu wenig interessan ten Produkten. Ferner ist die Kondensation von offenkettigen Isothioharnstoff-alkyläthern mit aro matischen Aminen bekannt, ergibt aber auch phar makologisch wenig interessante Körper.
Erst die Kondensation von Äthylen-isothioharn- stoff-alkyläthern mit aromatischen Aminen führt, wie jetzt überraschenderweise gefunden wurde, zu biolo- gisch stark wirksamen Verbindungen. So hat z. B. 2-(3,4-Dioxyphenylamino)-imidazolin mit der Kon stitution
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eine Wirkung auf den Blutdruck, die derjenigen des Adrenalins sehr nahe kommt oder sie sogar über- trifft, während im Gegensatz dazu offene Dioxyphe- nyl-guanidine, wie
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diese Wirkung nicht zeigen.
Die mit aromatischen oder heterocyclischen Resten substituierten 2-Amino-imidazoline können dadurch hergestellt werden, dass man in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungs- oder Suspendie- rungsmittels auf Äthylen-isothioharnstoffalkyläther oder deren Salze aromatische oder heterocyclische Amine bei Temperaturen einwirken lässt, die eben ausreichen, um Mercaptan abzuspalten, im allge meinen 100-150 C.
Als Lösungsmittel eignet sich z. B. vorzüglich Pyridin. Nach Beendigung der Reaktion, die am Auf- hören der Gasentwicklung zu bemerken ist, wird das Gemisch zweckmässig in Natronlauge eingetragen und das Reaktionsprodukt entweder durch Filtration oder durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungs mittel abgetrennt. Eine Anzahl Derivate können ohne Zersetzung im Hochvakuum destilliert werden, andere sind durch Kristallisation rein zu erhalten.
<I>Beispiel</I> 122 Teile Äthylen-S-methyl-isothioharnstoff-jod- hydrat und 79 Teile 4-Amino-brenzcatechin-aceton- Verbindung der Formel
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werden mit 100 Teilen abs. Pyridin vermischt und im Ölbad unter Rückfluss auf 110 C erwärmt. Dabei findet nach kurzer Zeit lebhafte Entwicklung von Methylmercaptan statt, das als Gas entweicht.
Nach der Hauptreaktion wird noch 3 Stunden auf 125 C erwärmt und darauf am Vakuum das Pyridin abde- stilliert. Das Reaktionsgemisch wird nun in wenig Wasser gelöst und in konz. Natronlauge eingetragen. Dabei wird ein bald erstarrendes Öl abgeschieden. Das erstarrte Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, darauf im Vakuum destilliert. Sdp.o,i 180-185 C.
Das Destil lat wird in Benzol gelöst, nach dem Erkalten mit Petroläther vermischt und abgekühlt. Dabei scheidet sich die reine Acetonverbindung des 2-(3,4-Dioxy- phenyl-amino)-imidazolins .aus. Smp. 172-173 C.
Diese Acetonverbindung wird in die freie Dioxy- verbindung übergeführt, indem man sie in der nöti gen Menge konz. Salzsäure (36-38 a/oig) löst, über Nacht stehen lässt, darauf mit Eiswasser abkühlt, das ausgeschiedene Produkt absaugt,
mit wenig alkoho lischer Salzsäure und darauf mehrmals mit Äther nachwäscht. Durch Umkristallisieren aus abs. Alko hol unter Abkühlung auf -30 C wird das entstan dene 2-(3,4-Dioxyphenyl-amino)-imidazolin-chlor- hydrat in farblosen Kristallen vom Smp. 197-198 C erhalten.
Process for the preparation of a 2-amino-imidazoline It has been found that new, pharmaceutically interesting substances are obtained if ethylene-isothiourea-alkyl ethers or their salts have the structure:
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where R and R1 are hydrogen or an aliphatic, aromatic or heterocyclic radical, R2 is an aliphatic radical, and are reacted with aromatic or heterocyclic amines.
This takes place with elimination of mercaptan condensation with formation of 2-amino-imidazolines of the structure:
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In this, R and Ri denote hydrogen or an aliphatic, aromatic or heterocyclic radical, and R3 denotes an aromatic or heterocyclic radical.
The condensation of ethylene isothiourea methyl ether, namely of 2-methylmercapto-4,5-dihydro-imidazole-hydroiodide, with aliphatic amines is already in the J. of Am. Chem. Soc. 73, 602 (1951) has been described, but leads to less interesting products. Furthermore, the condensation of open-chain isothiourea-alkyl ethers with aromatic amines is known, but also gives bodies of little pharmacological interest.
Only the condensation of ethylene isothiourea alkyl ethers with aromatic amines leads, as has now surprisingly been found, to biologically strongly active compounds. So has z. B. 2- (3,4-Dioxyphenylamino) imidazoline with the constitution
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an effect on blood pressure that comes very close to or even surpasses that of adrenaline, while in contrast open dioxyphenyl-guanidines, such as
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do not show this effect.
The 2-aminoimidazolines substituted with aromatic or heterocyclic radicals can be prepared by allowing aromatic or heterocyclic amines to act on ethylene isothiourea alkyl ethers or their salts at temperatures which are sufficient, in the presence or absence of a solvent or suspending agent to split off mercaptan, generally 100-150 C.
Suitable solvents are, for. B. excellent pyridine. After the end of the reaction, which can be noticed by the cessation of gas evolution, the mixture is expediently introduced into sodium hydroxide solution and the reaction product is separated off either by filtration or by extraction with a suitable solvent. A number of derivatives can be distilled in a high vacuum without decomposition, others can be obtained in pure form by crystallization.
<I> Example </I> 122 parts of ethylene-S-methyl-isothiourea-iodohydrate and 79 parts of 4-amino-catechol-acetone compound of the formula
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are abs with 100 parts. Pyridine mixed and heated to 110 ° C. under reflux in an oil bath. After a short time, there is a vigorous development of methyl mercaptan, which escapes as a gas.
After the main reaction, the mixture is heated to 125 ° C. for a further 3 hours and the pyridine is then distilled off in vacuo. The reaction mixture is now dissolved in a little water and dissolved in conc. Caustic soda entered. An oil that soon solidifies is separated out. The solidified product is filtered off with suction and washed with water and dried in vacuo, then distilled in vacuo. Sdp.o, i 180-185 C.
The distillate is dissolved in benzene, mixed with petroleum ether after cooling and cooled. The pure acetone compound of 2- (3,4-dioxyphenylamino) imidazoline is separated out. 172-173 C.
This acetone compound is converted into the free dioxy compound by concentrating it in the necessary amount. Hydrochloric acid (36-38 a / oig) dissolves, leaves to stand overnight, then cools with ice water, sucks off the precipitated product,
with a little alcoholic hydrochloric acid and then washed several times with ether. By recrystallizing from abs. Alcohol while cooling to -30 ° C, the 2- (3,4-dioxyphenylamino) imidazoline chlorohydrate formed is obtained in colorless crystals with a melting point of 197-198 ° C.