DE1030349B

DE1030349B - Process for the preparation of 2- (3, 4-dioxy-phenyl-amino) -imidazoline

Info

Publication number: DE1030349B
Application number: DEW20091A
Authority: DE
Inventors: Dr Rudolf Hirt
Original assignee: Wander AG
Current assignee: Wander AG
Priority date: 1955-12-19
Filing date: 1956-11-13
Publication date: 1958-05-22

Description

Es wurde gefunden, daß man zu einer neuen, pharmakologisch interessanten Substanz, nämlich zu 2-(3,4-Dioxy~phenyl-amino)-imidazolin gelangt, wenn man einen Äthylen-isothioharnstoff-alkyläther oder ein Salz desselben von der StrukturIt has been found that a new, pharmacologically interesting substance, namely 2- (3,4-Dioxy ~ phenyl-amino) imidazoline if you get an ethylene-isothiourea-alkyl ether or a salt of the same from the structure

CH,-NCH, -N

,C—· S — R, C- · S-R

CH,- NHCH, - NH

worin R einen aliphatischen Rest bedeutet, bei einer Temperatur, die für die Mercaptanabspaltung ausreicht, im allgemeinen bei 100 bis 15O⁰C, auf ein Derivat des 4-Arninobrenzcatechins mit maskierten Hydroxylgruppen einwirken läßt, bei dem diese Hydroxylgruppen nach der Kondensation freigesetzt werden können, und dann die maskierten Hydroxylgruppen durch Behandeln des Reaktionsproduktes mit Mineralsäuren oder Alkalien freisetzt.wherein R is an aliphatic radical, at a temperature sufficient for the Mercaptanabspaltung, generally at 100 to 15O ⁰ C, acting on a derivative of 4-Arninobrenzcatechins with masked hydroxyl groups can in which these hydroxyl groups can be released after the condensation, and then releasing the masked hydroxyl groups by treating the reaction product with mineral acids or alkalis.

Als Derivat des 4-Aminobrenzcatechins wird neben den Dialkyläthern oder einem Bis-O-acylderivat vorzugsweise die Acetonverbindung verwendet, mit welcher die Kondensation unter Abspaltung von Mercaptan zuerst zur Bildung der Acetonverbindung des 2-(3,4-Dioxy-phenylamino)-imidazolins mit der StrukturIn addition to the dialkyl ethers or a bis-O-acyl derivative, the preferred derivative of 4-aminobrenzcatechol is the acetone compound used, with which the condensation with elimination of mercaptan first for Formation of the acetone compound of 2- (3,4-dioxy-phenylamino) -imidazoline with the structure

CH, — NCH, - N

CH,-NHCH, -NH

—NH—NH

γ-Ο t- Oγ-Ο t- O

'CH₈
CH₃ 'CH ₈
CH ₃

führt.leads.

Diese Verbindung geht durch Behandlung mit Säuren oder Alkalien unter Abspaltung von Aceton leicht in die freie Dioxyverbindung über, welche die folgende Konstitution hat:This compound is easily converted into the by treatment with acids or alkalis with elimination of acetone free dioxy compound, which has the following constitution:

CH,-NCH, -N

CH,-NHCH, -NH

_Γ-0Η _Γ -0Η

L OHL OH

Das so erhaltene2-(3,4-Dioxy-pheny]-amino)-imidazolin besitzt eine Wirkung auf den Blutdruck, die derjenigen des Adrenalins nahekommt und sie oft sogar übertrifft, während im Gegensatz dazu offene Dioxyphenylguanidine,The 2- (3,4-dioxy-pheny] -amino) -imidazoline thus obtained has an effect on blood pressure that of that of adrenaline comes close to and often even surpasses it, while in contrast open dioxyphenylguanidines,

HO —/
HO —HO - /
HO -

NHNH

-NH-C-NH₂ -NH-C-NH ₂

Verfahren zur Herstellung
von 2-(3,4-Dioxy-phenyl-amino)-imidazolinMethod of manufacture
of 2- (3,4-dioxy-phenyl-amino) -imidazoline

Anmelder:
Dr. A. Wander A. G., BernApplicant:
Dr. A. Wander AG, Bern

Vertreter: Dr. phil. Dr. rer. pol. K. Köhler, Patentanwalt, München 2, Amalienstr. 15Representative: Dr. phil. Dr. rer. pole. K. Köhler, patent attorney, Munich 2, Amalienstr. 15th

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 19. Dezember 1965Claimed priority:
Switzerland from December 19, 1965

Dr. Rudolf Hirt, Muri, Bern (Schweiz),
ist als Erfinder genannt wordenDr. Rudolf Hirt, Muri, Bern (Switzerland),
has been named as the inventor

oderor

^3030th

HO —s
HO — ,HO —s
HO -,

NCH₃ NCH ₃

IlIl

NH — C—NHCH-NH - C - NHCH-

diese Wirkung nicht zeigen.
Die Kondensation von Äthylen-isothioharnstoff-methyläther oder, anders ausgedrückt, 2-Methylmercapto-4,5~dihydroimidazol-hydrojodid mit aliphatischen Aminen ist bereits im J. of Am. Chem. Soc, 73, 602 (1951), beschrieben worden, führt aber zu wenig interessanten Produkten. Andererseits ist die Kondensation von offenkettigen Isothioharnstoff-alkyläthern mit aromatischen Aminen bekannt, ergibt aber auch pharmakologisch wenig interessante Körper.do not show this effect.
The condensation of ethylene isothiourea methyl ether or, in other words, 2-methylmercapto-4,5-dihydroimidazole hydroiodide with aliphatic amines is already in the J. of Am. Chem. Soc, 73, 602 (1951), but leads to products of little interest. On the other hand, the condensation of open-chain isothiourea alkyl ethers with aromatic amines is known, but also results in bodies of little pharmacological interest.

Erst die Kondensation von Äthylen-isothioharnstoffalkyläthern mit 4-Aminobrenzcatechinderivaten führt, wie jetzt überraschenderweise gefunden wurde, zu der genannten neuen, biologisch stark wirksamen Verbindung. Die Umsetzung wird in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel für die Umsetzung eignet sich z. B. vorzüglich Pyridin. Nach Beendigung der Reaktion, die am Aufhören der Gasentwicklung zu bemerken ist, wird das Gemisch in Natronlauge eingetragen und das Reaktionsprodukt entweder durch Filtration oder durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel abgetrennt.Only the condensation of ethylene isothiourea alkyl ethers with 4-aminobrenzcatechin derivatives leads to as has now been found, surprisingly, for the new, biologically highly active compound mentioned. The reaction will be carried out in the presence of a solvent. As a solvent for the Implementation is suitable e.g. B. excellent pyridine. After the reaction has ended, the cessation of gas evolution It should be noted that the mixture is added to sodium hydroxide solution and either the reaction product separated by filtration or by extraction with a suitable solvent.

- - ,- 809 527/456- -, - 809 527/456

example

122 Teile Äthylen-S-methyl-isothioharnstoff-jodhydrat und 79 Teile 4-Aminobrenzcatechin-acetonverbindung der Formel122 parts of ethylene-S-methyl-isothiourea-iodohydrate and 79 parts of 4-aminocatechol acetone compound of the formula

H.N — ,·— OH.N -, · - O

CH₃
CH₃ CH ₃
CH ₃

werden mit 100 Teilen absolutem Pyridin vermischt und im Ölbad unter Rückfluß auf HO⁰C erwärmt. Dabei findet nach kurzer Zeit lebhafte Entwicklung von Methylmercaptan statt, das als Gas entweicht. Nach der Hauptreaktion wird noch 3 Stunden auf 125° C erwärmt und darauf am Vakuum das Pyridin abgesaugt. Das Reak- J-5 tionsgemisch wird nun in wenig Wasser gelöst und in konzentrierte Natronlauge eingetragen. Dabei wird ein bald erstarrendes Öl abgeschieden. Das erstarrte Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, darauf im Vakuum destilliert. Sdp._Oil 180 bis 185° C. Das Destillat wird in Benzol gelöst, nach dem Erkalten mit Petroläther vermischt und abgekühlt. Dabei scheidet sich die reine Acetonverbindung des 2-(3,4-Dioxy-phenyl-amino)-imidazolins aus Schmp. 172 bis 173°C.are mixed with 100 parts of absolute pyridine and heated to HO ⁰ C under reflux in an oil bath. After a short time, a vigorous development of methyl mercaptan takes place, which escapes as a gas. After the main reaction, the mixture is heated to 125 ° C. for a further 3 hours and then the pyridine is suctioned off in vacuo. The reaction mixture is then dissolved in a little water and introduced into concentrated sodium hydroxide solution. An oil that soon solidifies is separated out. The solidified product is filtered off with suction and washed with water and dried in vacuo, then distilled in vacuo. Sdp. _Oil 180 to 185 ° C. The distillate is dissolved in benzene, mixed with petroleum ether after cooling and cooled. The pure acetone compound of 2- (3,4-dioxy-phenyl-amino) -imidazoline separates from melting point 172 to 173 ° C.

Diese Acetonverbindung kann nun leicht in die freie Dioxyverbindung übergeführt werden, indem man sie in der nötigen Menge konzentrierter Salzsäure (36- bisThis acetone compound can now easily be converted into the free dioxy compound by converting it into the necessary amount of concentrated hydrochloric acid (36- to

25 38%ig) löst, über Nacht stehenläßt, darauf mit Eiswasser abkühlt, das ausgeschiedene Produkt absaugt, mit wenig alkoholischer Salzsäure und darauf mehrmals mit Äther nachwäscht. Durch Umkristallisieren aus absolutem Alkohol unter Abkühlung auf — 3O⁰C wird das entstandene 2-(3,4-Dioxy-phenyl-amino)-imidazolin-chlorhydrat in farblosen Kristallen vom Schmp. 197 bis 198⁰C erhalten. 25 38%), leave to stand overnight, then cool with ice water, suck off the precipitated product, wash with a little alcoholic hydrochloric acid and then several times with ether. Recrystallization from absolute alcohol while cooling to - 3O ⁰ C, the resulting 2- (3,4-dioxy-phenyl-amino) imidazoline hydrochloride as colorless crystals of melting point 197-198 ⁰ C obtained..

Claims

Claim U-

1. Process for the preparation of 2- (3,4-dioxyphenylamino) imidazoline, characterized in that one uses an ethylene-isothiourea-alkyl ether or a salt thereof in the presence of a solvent at an elevated temperature, which is sufficient for the elimination of mercaptan, on a derivative of 4-aminocatechol with masked hydroxyl groups can act, in which these hydroxyl groups can be released after the condensation, and the masked hydroxyl groups by treating the reaction product with mineral acids or Releases alkalis.

2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out at 100 to 150 ° C performs.

Considered publications:
German patent specification No. 539 179.