Verfahren zur Herstellung von Steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-IIydroxy-1.1-keto-steroiden, insbesondere von solchen der Formel
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worin X und Y Wasserstoff oder einwertige Substituenten darstellen, die gleich oder ver schieden sein können. Die 3-Hydroxygruppe kann a- oder f-Konfiguration aufweisen. In der vorstehenden Formel können X und Y auch miteinander verbunden sein, wie dies z. B. beim Hecogenin der Fall ist.
Die Herstellung von Steroidverbindungen mit einer Sauerstoff-Funktion in der 11-Stel- lung ist bekanntlich für die Synthese ver schiedener Steroide mit -physiologischer Wirk samkeit von Bedeutung und gibt zu verschie denen Schwierigkeiten Anlass. Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen in einfacherer Weise, vor allem aus Steroidverbindungen der Allo- reihe, wie sie z. B. aus Hecogenin erhalten werden können. Die Verbindungen der For mel I sind wertvolle Zwischenprodukte, u. a.
bei der Synthese von Cortison und verwand- ter Stoffe, da der 3-Substituent in das 3-Keto- d4-System., das in solchen Verbindungen vor kommt, umgewandelt werden kann, während die Seitenkette, z. B. diejenige von Isosapo- geninen, leicht in die C17 Seitenkette des Cortisons übergeführt werden kann (s. z. B.
Chamberlin und Mitarbeiter, J. Amer. Chem. Soc. 1953, 75, 3477; Rosenkrantz und Mit arbeiter, 1. c. 1951, 73, 4055; Chemerda und Mitarbeiter, 1. c. 1951, 73, 4052; Rosenkrantz und Mitarbeiter, Nature 1951, 168, 28).
Die Herstellung von in 11-Stellung oxy- genierten Steroiden aus Verbindungen- der Formel
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worin R1 und R2 veresterte Hydroxygruppen sind, ist bereits beschrieben worden. So haben Gallagher und Mitarbeiter (J.
Biol. Chein. 1.949, 177, 951) die Herstellung eines 3.- 11- oxygenierten Steroids der normalen Reihe be schrieben, bei der der 3 :12 Dihydroxy-11- keto-steroid-3-monoester mit einem Haloge- nierungsmittel zwecks Ersatz der 12-Hy- droxygruppe durch ein. Halogenatom behan- delt wird, worauf die erhaltene Halogenver bindung, z.
B. mittels Behandlung mit Zink und Eisessig (s. auch amerikanische Patent schrift Nr. 2447325), reduziert wird.
Djerassi und Mitarbeiter (J. Org. Chem. 1951, 16, 303) haben in der Alloreihe die Her stellung von 3ss:12ss-Diacetoxy-11-oxo-5:22ar spirostan aus Hecogenin beschrieben, jedoch kann die Sauerstoff-Funktion in der 12-Stel- lung dieser Verbindung nicht durch das von Gallagher und Mitarbeitern (l.
c.)- angege bene Verfahren für die normale Reihe besei- tigt werden. 1Nueller und Mitarbeiter (J. Amer. Chem. Soe. 1953, 75, 4892) und eigene Versuche haben gezeigt, dass die Verbindung durch Zink-Salzsäure, Zink-Toluol, Zink- Essigsäure oder Zink - Essigsäureanhydrid nicht hydriert werden kann.
Um die Verbin dungen der Formel I zu erhalten, war Dje- rassi gezwungen, durch Oxydation das 11:12- Diketon herzustellen und die 12-Stellung se lektiv zu reduzieren. Hierfür waren mehrere Verfahrensstufen mit niedriger Gesamtaais- beute nötig (J. Amer. Chem.;Soc..1951, 73, 5513).
Es wurde nun gefunden, dass 3-Hydroxy- 11-keto-steroide, insbesondere solche der For mel I, unmittelbar und in guter Ausbeute aus 3:12-Dihydroxy-11-keto-steroid-diestern durch direkte Reduktion erhalten werden können, wenn als Reduktionsmittel ein Alkali- oder Erdalkalimetall in Gegenwart von flüs sigem Ammoniak benutzt wird.
Als. Ausgangsmaterialien und Reaktions medium eignen sich nur solche Verbindungen, die keinen mit den genannten Metallen in Reaktion tretenden Wasserstoff aufweisen. Wenn nämlich Verbindungen mit Proton quellen zugegen sind, z. B. Steroide mit freien Hydroxylgruppen im Ring oder in der Seitenkette, kann eine beträchtliche oder so gar eine vollständige Reduktion der 11-Keto- gruppe erfolgen.
Die 3-Estergruppe des Ausgangsmate rials wird durch Behandlung des Ausgangs- materials mit einem Alkali- bzw. Erdalkali- metall in Gegenwart von flüssigem Ammoniak ziun mindesten teilweise hydrolysiert,
so dass das erhaltene Produkt im allgemeinen eine Mischung der entsprechenden 3-Hydroxyl- und in 3-Stellimg veresterten Hydroxyl- verbindungen ist. Zur Vervollständigung der Hydrolyse kann diese Mischung, vorzugs weise während der Aufarbeitung, einer Al- kalibehandlimg unterworfen werden.
Verbin dungen mit einer veresterten Hydroxylgruppe in der 3-Stellung können durch Wiederver eiterung erhalten werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy- 11-keto-steroiden,das da-durch gekennzeichnet ist, dass man auf ,einen 3:12-Dihydroxy-11- keto-steroid-diester ein Alkali- oder Erdalkali- metall in Gegenwart von flüssigem Ammoniak einwirken lässt und den erhaltenen Steroid- Meta.llkomplex zersetzt.
Als Alkalimetall kann z. B. Lithiiun, Na trium oder Kalium und als Erdalkalimetall Calcium, Strontium oder Barium verwendet werden. Die Verbindungen der Formeln I und II sind nur in geringem Masse in flüssigem Ammoniak löslich.
Um die Reaktion zu er leichtern, ist es daher erwünscht, in Gegen wart eines inerten organischen Lösungsmit tels zu arbeiten, in dem diese Verbindungen löslich sind und das in Gegenwart von flüssi gem Ammoniak flüssig bleibt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Äther, Toluol und Tetrahydrofuran.
Die erfindungsgemässe Reaktion wird vor zugsweise bei einer Temperatur zwischen -60 und -33 C und mit einem überschuss an Alkali- oder Erdalkalimetall, bezogen auf ,die stöchiometrische Menge, z. B. mit einem 6fachen Überschuss, ausgeführt. Durch die Reaktion des Steroidausgangsmaterials mit. dem Alkali- oder Erdalkalimetall entsteht ein Metallkomplex, der, z.
B. durch Behand lung mit Ammoniiunchlorid, Wasser oder Al kohol nach Beendigung der Reaktion zer setzt wird.
Bei der Ausführung der erfindungs- gemässen Reduktion sollte darauf geachtet werden, dass keine Verbindungen, die als Pro tonquelle wirken könnten, zugesetzt werden, solange noch nicht umgesetztes Metall vor- handen ist. Man sollte daher nicht versuchen, den Metallkomplex zu zersetzen, bevor nicht jeglicher Metallüberschuss entfernt ist.
Ge mäss einer Ausführungsform des Verfahrens wird eine Lösung des Alkali- oder Erdalkali metalles in flüssigem Ammoniak gebildet, und dazu wird die Steroidverbindung, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, gegeben, bis die blaue Farbe, die durch das freie Me tall entsteht, gerade verschwindet. Zu diesem Zeitpunkt kann die Zersetzung des Steroid- metallkomplexes leicht erreicht werden.
Bei der fabrikmässigen Herstellung lässt man jedoch vorzugsweise das Steroidausgangs- material mit einem wesentlichen Überschuss an metallischem Reduktionsmittel reagieren. Das überschüssige Metall kann dann dadurch zersetzt werden, dass man einen Überschuss an einer Verbindung, die sich mit diesem Me tall umsetzt, ohne. Protonen zu erzeugen, zu setzt.
Eine solche Verbindung ist Brombenzol oder Äthylendibromid. Nach Entfernung des überschüssigen Metalles kann der Alkali metall-Steroidkomplex wie oben beschrieben zersetzt werden.
Die vollständige Hydrolyse der 3-Ester- gruppe kann durch alkalische Hydrolyse, z. B. mit Kaliumhydroxyd in Äthanol, er reicht werden. Nach der angegebenen Be bandlung kann das Produkt in irgendeiner geeigneten Weise, z. B. durch Ausziehen mit Äther, abgetrennt und z. B. aus Aceton aus kristallisiert werden.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist vor allem bei der Synthese von Cortison aus Steroiden der Alloreihe, z. B. Hecogenin, wertvoll. So können nach der Erfindung Ver-- Bindungen, in denen die Substituenten X und Y die Seitenkette des Hecogenins bilden, wie z. B.
Verbindungen der Formel III
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das heisst Diester von 3f:12-Dihydroxy-11- oxo-5a :22a-spirostan reduziert werden.
Die Umsetzung gemäss der Erfindung kann auch mit Derivaten der 3,l:12rDihydroxy-11-oxo- 5a ?2a-spirostan-diester durchgeführt werden, die Seitenkette enthalten, wie sie beim Ab bau der für Hecogenin charakteristischen Seitenkette zu derjenigen des Cortisons er halten werden und die keine als Protonen quelle wirkende Gruppen aufweisen.
Ver fahren zum Abbau der D-Ring-Substituenten des . Hecogenins mit dem Ziel, die Cortison- struktur im Ring herzustellen, sind kürzlich beschrieben worden (s. Chamberlin und Mit arbeiter, J. Amer. Chem. Soc. 1953, 75, 3477).
Die Herstellung von 3;B.:12,B-Dihydroxy-11- oxo-5a:22a-spirostan-diestern- ist bereits von Djerassi und Mitarbeitern (J. Org. Chem. 1951, 16, 303) beschrieben worden.
Die veresterten OH-Gruppen, die im Aus gangsmaterial in -der 3- und 12-Stellung zu gegen sind, können von verschiedenem Typ sein. So können z. B. sowohl Ester von Alkyl-, Aryl- und Aralkylearbonsäuren als auch Sul- fonsäureester benutzt werden. Die Säure gruppe braucht natürlich nicht in beiden Stellungen die gleiche zu sein. Zum Beispiel ist die Verwendung von Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl- und Methansulfonyl (Mesyl)-estern zweckmässig.
<I>Beispiel 1</I> Metallisches Lithium wird zu flüssigem Ammoniak (100 em3) zugegeben und in Stick stoff gerührt, bis eine schwach blaue Farbe eine Minute lang bleibt. Lithium (40 mg, 6 g- Atomäquivalente) wird dann im Ammoniak gelöst und eine Lösung von 3f':12,B-Diacetoxy- 11-oxo-5a:22a-spirostan (0,5 g) in trockenem Äther (50 em3) und Dioxan (5 em3) schnell hinzugesetzt, bis die blaue Farbe der Lösung verschwunden ist.
Die bis zu diesem Zeit punkt zugesetzte Menge Ausgangsmaterial ist 0,35 g. Nachdem eine Minute gerührt wor den ist, setzt man einen Überschuss an Ammo- niumchlorid zu, worauf der Äther und das Ammoniak verdampft werden. Das feste Pro dukt wird in Äther und Wasser gelöst und die ätherische Schicht mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und verdampft.
Der Rück stand wird in Äthanol (35 eins) gelöst und 4,5n wässrige Kaliumhydroxydlösung (8,5 cm') zugesetzt. Die Lösung lässt man 2i/2 Stunden stehen und arbeitet - dann mit Äther in üblicher Weise auf. Das Produkt (0,25 g, 88 % der Theorie), Schmelzpunkt 208 bis 216 C, wird aus Aceton umkristallisiert und hat - dann einen SchmelzpunIzt von 210 bis 218 C.
Sein Infrarot-Absorptionsspektrum (CS2) lässt auf die Gegenwart einer Hy- droxylgruppe (1036 und 3300 cm-1), einer nichtkonjugierten Carbonylgruppe (1706 cm-1) und eines Isosapogenins schliessen. Es ist im wesentlichen mit dem Absorptionsspektrtun von - authentischem 3ss :
Hydroxy - 11 '- oxo - 5a:22a-spirostan identisch und unterscheidet sich von dem des Ausgangsketols, das nach Zumischung den Schmelzpunkt auf 201 bis 204 C erniedrigt.
<I>Beispiel 2</I> Ein 500 cm3-Dreihalskolben wird mit einem mit Fasern abgedichteten R.ührer, einem Tropftrichter und einem verengten Auslassrohr, um den Zutritt von atmosphäri scher Feuchtigkeit zu vermeiden, versehen. Flüssiges Ammoniak (100 cm3) wird in den Kolben -eingebracht tmd während des Zusatzes von metallischem Calcium (200 mg) in klei nen Stücken mechanisch gerührt.
Nachdem das Metall aufgelöst ist, wird die tiefblaue Lösung sehr langsam mit einer 10 o/oigen Lö sung von 3ss:12f Dia.cetoxy-11-oxo-5a:22a- spirostan in reinem trockenem Tetrahydro- furan behandelt. Man beendet die Zugabe, wenn die blaue Farbe der Metall-Aminoniak- lösung verschwindet, was nach Zusatz von 11 cm3 Steroidlösung in 5 Minuten der Fall ist.
Alkohol (100 cm3) wird zur Mischung zu gegeben, der Ammoniak durch Sieden auf dem Dampfbad entfernt und die erhaltene Lösung noch 30 Minuten mit Kalium- hydroxyd (1 g) gekocht. Das Produkt wird durch Zusatz einer 5 o/oigen wässrigen Lösung von Essigsäure (um den gleichzeitigen Aus- fall von basischen Calciumsalzen zu vermei den) ausgefällt und durch Chloroformextrak- tion als ein farbloser fester Stoff erhalten.
Dieser Stoff (0,75 g) hat einen Schmelzpunkt von 205-211 C, [a]D = -33 (CHC13). Nach zwei Umkristallisationen aus Methanol erhält man reines 3,6-Hydroxy-11-oxo-5a:22a- spirostan vom Schmelzpunkt 221-222 C, [a]D -30 (CHC13). Das Acetat hat einen Schmelzpunkt von 219-222 C, [a]D -39 (CHC13), der sich nach Mischteig mit einem echten Muster nicht verändert.
Beispiel <I>3</I> Reduktion von 3fl-Acetoxy-12ss-mesyloxy- 11-oxo-5a :22a-spirostan.
Eine Lösung von Calcium (300 mg) in flüssigem Ammoniak (100 cm3) wird wie oben beschrieben hergestellt. Eine Lösung, von 3ss-Acetoxy-12ss-mesyloxy-11-oxo-5a:22ä- spirostan (1,13 g) in mit Natrium getrockne tem Tetrahydrofuran (10 eins) wird während zwei Minuten zugesetzt, die Mischung weitere zwei Minuten gerührt und das überschüssige Calcium durch tropfenweisen Zusatz von Brombenzol zersetzt. Man setzt Alkohol (20 cm3) zu,
entfernt den Ammoniak durch Sieden und fällt das Produkt mit 5 o/aiger wässriger Essigsäure (100 cm3) aus, filtriert und wäscht mit Wasser. Das Produkt wird in 5o/oiger methanolischer KOH (20 cm3) eine Stunde unter Rückfluss erhitzt, mit Wasser ausgefällt, abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Man erhält 0,87 g a '-Hydroxy-#11- oxo-5a:22a-spirostan vom Schmelzpunkt 205 bis 215 C, [a]D-32 .
Das Produkt wird in Py ridin (10 cm3 ) mit Benzoylchlorid (1 cm3) zwei Stunden bei Zimmertemperatur benzoyliert. Der erhaltene Ester wird mit Wasser ausgefällt, abfil- triert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Chloroform/IVIethanol (1:
3) in Form von Stäbchen auskristallisiert. Schmelzpunkt 228 bis 232 C, ['a] D -32 , 0,703 g (65 1/o). Durch das Infrarotspektrum wird .festgestellt, dass es sich tun das 3ss:Benzoyloxy-11_oxo-5a:22a- spirostan handelt. 13ezspie2 <I>4</I> Reduktion von 3ss:12ss'-Dibenzoyloxy-11- oxo-5a :22a-spirostan.
Eine Lösung von 3ss:12ss-Dibenzoyloxy-11- oxo-5a:22a-spirostan in reinem trockenem Tetrahydrofuran (3,27o/oig) wird unter Rühren zu einer Lösung von Calcium (120 mg) in flüssigem Ammoniak (50 em3), die wie oben angegeben hergestellt wird, zugetropft. Nachdem 15,9 cm3 der Lösung (= 0,52 g 3fl1:
12ss - Dibenzoyloxy -11- oxo -,5a 22a - spiro. stan) im Verlauf von 4 Minuten zugesetzt worden sind, verschwindet die blaue Farbe der Lösung. Ammoniumchlorid (1 g) wird zugesetzt, der Ammoniak durch Sieden auf dem Dampfbad entfernt und Wasser (100 cm3) zum Rückstand gegeben.
Die Mi schung wird mit Salzsäure gegenüber Lack mus neutral eingestellt und das kristalline Produkt abfiltriert. Es wird in Methanol (10 em3) mit KOH (0,5 g) eine Stunde unter Rückfluss erhitzt, mit Wasser ausgefällt und mit Chloroform extrahiert. Der. Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Den Rückstand kristallisiert man aus Methyl- äthylketon als Prismen vom Schmelzpunkt 217-222 C, 0,239 g, [ajD -30 C (CHCl3), der durch das Infrarotspektrum und seinen Mischschmelzpunkt als 3ss:Hydroxy-11-oxo- 5a:22a-spirostan identifiziert wird.
Eine Probe des Produktes ergibt ein Acetat vom Schmelzpunkt 212-218 C, [a) <I>D</I> -39 .
<I>Beispiel 5</I> 3ss:12ss-Diacetoxy-5a :22a-spirostan-11=on (1,06 g), gelöst in trockenem Tetrahydro- furan (40 em3), wird unter Rühren zu einer Lösung von Natrium (276 mg), gelöst in flüs sigem Ammoniak (50 cm3), gegeben. Man führt die Reaktion in einem Pyrex-Kolben durch, der reit einem gasdichten Rührer und einem mit einem Glaswollpfropfen ge- sehlossenen Auslass versehen ist.
Das Rühren wird 35 Minuten lang fortgesetzt. Das in der Lösung verbliebene Natrium wird dann durch Blasen trockener Luft durch die Reaktions mischung oxydiert, bis die blaue Farbe ver- schwanden ist, festes Ammoniumchlorid (1 g) zugesetzt, das Ammoniak verdampft, Wasser zum Rückstand gegeben und das Produkt durch Extraktion mit Chloroform abgetrennt.
Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das rohe Produkt durch einstündiges Er hitzen auf dem Dampfbad. mit Pyridin (10 cm3) und Essigsäureanhydrid (10 cm3) acetyliert. Nach Zusatz von Wasser fällt das rohe 11-Oxo-tigogeninacetat aus, das durch Kristallisation aus wässriger Essigsäure (563 mg) gereinigt wird. Es hat einen Schmelzpunkt von 213-216 C und [a] D -41 (Chloroform).
Die Identität des Pro duktes kann ferner durch Infrarotspektro- skopie und Papierchromatographie bewiesen werden.
<I>Beispiel 6</I> Eine Lösung von 3ss:12ss-Diacetoxy-5a:22a- spirostan-11-on (10o/oig, in trockenem Tetra- hy drofuran) wird zu einer Lösung von Ka lium (700 mg) in flüssigem Ammoniak (100 cm3) zugetropft, bis die blaue Färbung der Metall-Ammoniaklösung verschwindet. Dies geschieht, wenn 25 cm3 Lösung (ent sprechend 2,5 g 3ss:121 Diacetoxy-5a:22a- spirostan-11-on) zugesetzt sind.
Dann fügt man Alkohol (40 cm3) zu und destilliert den Ammoniak ab. Diezurückbleibendealkoholische Lösung wird mit Kaliumhydroxyd (1 g) be handelt und eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt.
Nach Zugabe von Wasser zu dieser Lösung fällt ,ein kristalliner fester Stoff (1,55 g) vom Schmelzpunkt 206-210 C, [ah -35 , aus, der, wie durch Papier chromatographie ermittelt wird, ein Gemisch von 11-Oxo-tigogenin und. 12ss-Hydroxy-11- oxo-tigogenin darstellt.
<I>Beispiel</I> Eine Lösung von 3ss:12@rDiaeetoxy-5a:22a- spirosta.n-11-on (1 g) in trockenem Tetra- hydrofuran (10 ems) wird unter Rühren zu einer Lösung von Barium (1 g) in flüssigem Ammoniak (50 cm3) gegeben. Man führt die Reaktion in einem mit einem gasdichten Rührer versehenen Kolben aus, der frei von Luft und Feuchtigkeit ist, und rührt das Ge- misch 3 Minuten, nachdem der Steroidzusatz beendet ist. Das überschüssige Barium wird durch tropfenweisen Zusatz von Brombenzol entfernt, bis die blaue Färbung dieser Lö sung verschwindet.
Wasser (2 cm3) setzt man zu der Reaktionsmischung Zu, ver- dämpft das Ammoniak und fällt das Produkt durch Zusatz von Wasser (5,0 cm3), das Essigsäure (2 em3) enthält, aus.
Das rohe Produkt wird durch 30 Minuten langes Er hitzen unter Rückfloss in 10 o/oigem methano- lischem Kaliumhydroxyd hydrolysiert und das rohe 11-Oxo-tigogenin (0,78 g), Schmelz punkt 208-216 C, [,a']D -320 (Chloroform) nach Fällen durch Wasser erhalten.
Die Ver- esterung mit Benzoylchlorid (5 cm3) in Pyri- din (5 em3) während 2 Stunden bei 250 C er gibt 11-Oxo-tigogeninbenzoat (770 mg), das durch Kristallisation aus Chloroform/Metha- nol, Schmelzpunkt 231-233 C, [a]D -320 (Chloroform) gereinigt wird.
<I>Beispiel 8</I> Reduktion von 3f:12a-Diacetoxy-5a:22a- spirostan-11-on.
3ss :12a - Diacetoxy- 5a.-22a - spirostan -11-on (500 mg) in reinem trockenem Tetrahydro- furan (10 ems) wird während- zwei Minuten unter Rühren zu einer Lösung von Calcium (0,14 g) in flüssigem Ammoniak (50 cm3) gegeben.
Man rührt das Gemisch weitere zwei Minuten und entfernt das überschüssige Cal- ei-tim durch Zutropfen von Brombenzol. Dann setzt man Äthanol (10 ems) zu und -ver dampft das Ammoniak. Das. Produkt wird mit 1 o/oiger Salzsäure in Wasser (100 cms ) ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man hydrolysiert (15 em3) eine Stunde, fällt das Produkt mit Wasser aus, filtriert, wäscht und trocknet es. Man erhält rohes 11-Oxo-tigogenin (355 mg) vom Schmelzpunkt 206-2130 C, [,a] D -310 (Chlo:
roform). Dieses Produkt wird 'in Pyridin (5 em3) mit Benzoylchlorid (0,5 cm3) zwei Stunden bei Zimmertemperatur benzoyliert. Dann setzt man Wasser- zu, und nach zwei Stunden filtriert, trocknet und kristallisiert man das Produkt aus Chloroform/Methanol aus.
Man erhält. 11-Oxo-tigogeninbenzoat in einer Ausbeute von 363 mg, [a]D-320 (Chlo roform), Schmelzpunkt 228-232 C. Es wird durch Mischschmelzpunkt und Infrarotspek- troskopie identifiziert.
<I>Beispiel 9</I> Eine Lösung von 3fl:12ss-Diacetoxy-5a:22a- spirostan-11-on (10 g) in trockenem Toluol (100 ems) wird während 5 Minuten zu einer heftig gerührten Lösung von Calcium (2,8 g) in flüssigem Ammoniak (300 cm3, vorher mit einer kleinen Menge Calcium getrocknet) zugesetzt. Man rührt das Gemisch 5 Minu ten und tropft trockenes Äthylendiehlorid (1,5 em3) zu.
Nachdem 10 Minuten gerührt worden ist, wird langsam Wasser (3,3 cm-3) zugegeben und der Ammoniak verdampfen gelassen. Zu dem Rückstand werden Wasser und Essigsäure zugefügt, um die Calcitlm= salze zu lösen, und das Produkt mit Toluol isoliert.
Nach Entfernung des Toltiols erhitzt man das Produkt eine Stunde unter Rück fluss mit Methanol (133 em3) und einer Lö sung von Natriumhydroxyd (3 g) in Wasser (6 em3). Die Hälfte,des Methanols wird ab destilliert, Wasser (10 cm3) zugesetzt und das Gemisch über Nacht auf 00 C abkühlen gelassen. Man filtriert das Produkt und wäscht es mit wässrigem Methanol.
Kristalli sation aus Benzol/Benzin ergibt 11-Oxo-tigo- genin (5,1 g) vom Schmelzpunkt 214-222 C, [a]D -31,40 (Chloroform). Die Identität des Produktes wird durch Infrarotspektroskopie bestätigt.
<I>Beispiel</I> .10 3a-Hydroxy -11-oxo-cholansäure.
3a :12ss - Diacetoxy -11- oxo-cholansäure-me- thylester (1 g) wird in reinem trockenem Äther (25 em3) gelöst und die Lösung wäh rend 2 Minuten unter Rühren zu einer Lö sung von Caleium (300 mg) in flüssigem Ammoniak (75 ems) gegeben.
Nach weiteren 3 Minuten lässt man die blaue Farbe des über schüssigen Calciums durch Zusatz einiger Tropfen Brombenzol verschwinden, worauf Wasser (5 ems) zugegeben wird. Der Ammoniak und der Äther werden verdampft und der Rückstand wird eine Stunde unter Rückfluss mit 10 0/aigem metha- nolischem Kaliumhydroxyd (25 cm3) hydro- lysiert. Man verdünnt die Lösung mit Wasser, säuert mit. Salzsäure an und extrahiert mit Äther.
Der Ätherextrakt wird mit Wasser ge waschen und dann mit verdünnter Natrium- hy droxydlösung extrahiert. Nach Ansäuerung dieses Extraktes erhält man 3a-Hydroxy-11- oxo-cholansä;ure (175 mg), [a]D -I- 66 (Ätha- nol).
C24H"04: Gefunden: C 73,79% H 9,88% Berechnet: C 73,80% H 9,81%
Process for the production of steroids The invention relates to a process for the production of 3-II-hydroxy-1,1-keto-steroids, in particular of those of the formula
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wherein X and Y represent hydrogen or monovalent substituents which can be identical or different. The 3-hydroxy group can have the a or f configuration. In the above formula, X and Y can also be connected to one another, as described e.g. B. is the case with Hecogenin.
The production of steroid compounds with an oxygen function in the 11-position is known to be important for the synthesis of various steroids with physiological effectiveness and gives rise to various difficulties. The invention now relates to a method for the production of such compounds in a simpler manner, especially from steroid compounds of the Allo series, as they are, for. B. can be obtained from hecogenin. The compounds of the formula I are valuable intermediates, u. a.
in the synthesis of cortisone and related substances, since the 3-substituent can be converted into the 3-keto-d4 system, which occurs in such compounds, while the side chain, e.g. B. that of isosapogenins, can easily be converted into the C17 side chain of cortisone (see e.g.
Chamberlin et al., J. Amer. Chem. Soc. 1953, 75, 3477; Rosenkrantz and staff, 1. c. 1951, 73, 4055; Chemerda and coworkers, 1. c. 1951, 73, 4052; Rosenkrantz et al., Nature 1951, 168, 28).
The production of steroids oxygenated in the 11-position from compounds of the formula
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where R1 and R2 are esterified hydroxyl groups has already been described. Gallagher and co-workers (J.
Biol. Chein. 1.949, 177, 951) the production of a 3.- 11-oxygenated steroid of the normal series be written, in which the 3:12 dihydroxy-11-keto-steroid-3-monoester with a halogenating agent for the purpose of replacement of the 12-Hy - droxy group through a. Halogen atom is treated, whereupon the obtained Halogenver bond, z.
B. by treatment with zinc and glacial acetic acid (see. Also American Patent No. 2447325), is reduced.
Djerassi and coworkers (J. Org. Chem. 1951, 16, 303) have described the production of 3ss: 12ss-diacetoxy-11-oxo-5: 22ar spirostane from hecogenin in the allore series, but the oxygen function in the 12-position of this connection not through that of Gallagher and coworkers (l.
c.) - the specified procedures for the normal series are eliminated. 1Nueller et al. (J. Amer. Chem. Soe. 1953, 75, 4892) and our own experiments have shown that the compound cannot be hydrogenated by zinc hydrochloric acid, zinc toluene, zinc acetic acid or zinc acetic anhydride.
In order to obtain the compounds of the formula I, Djerrassi was forced to produce the 11:12 diketone by oxidation and selectively reduce the 12-position. For this several process steps with a low total acai yield were necessary (J. Amer. Chem.; Soc. 1951, 73, 5513).
It has now been found that 3-hydroxy-11-keto-steroids, in particular those of the formula I, can be obtained directly and in good yield from 3:12-dihydroxy-11-keto-steroid diesters by direct reduction, if an alkali or alkaline earth metal in the presence of liquid ammonia is used as a reducing agent.
When. Starting materials and reaction medium are only suitable compounds which do not contain any hydrogen which reacts with the metals mentioned. Namely, if compounds with proton sources are present, z. B. steroids with free hydroxyl groups in the ring or in the side chain, a considerable or even a complete reduction of the 11-keto group can occur.
The 3-ester group of the starting material is at least partially hydrolyzed by treating the starting material with an alkali or alkaline earth metal in the presence of liquid ammonia,
so that the product obtained is generally a mixture of the corresponding 3-hydroxyl compounds and hydroxyl compounds esterified in 3-position. To complete the hydrolysis, this mixture can be subjected to an alkali treatment, preferably during work-up.
Compounds with an esterified hydroxyl group in the 3-position can be obtained by re-purification.
The present invention relates to a process for the preparation of 3-hydroxy-11-keto-steroids, which is characterized in that, on a 3:12-dihydroxy-11-keto-steroid diester, an alkali or alkaline earth lets metal act in the presence of liquid ammonia and decomposes the steroid metal complex obtained.
As the alkali metal, for. B. Lithium, Na trium or potassium and calcium, strontium or barium can be used as the alkaline earth metal. The compounds of the formulas I and II are only slightly soluble in liquid ammonia.
In order to facilitate the reaction, it is therefore desirable to work in the presence of an inert organic solvent in which these compounds are soluble and which remains liquid in the presence of liquid ammonia. Suitable solvents are e.g. B. ether, toluene and tetrahydrofuran.
The inventive reaction is preferably before at a temperature between -60 and -33 C and with an excess of alkali or alkaline earth metal, based on the stoichiometric amount, for. B. carried out with a 6-fold excess. By reacting the steroid starting material with. the alkali or alkaline earth metal forms a metal complex which, for.
B. by treatment with ammonium chloride, water or alcohol after the end of the reaction is zer sets.
When carrying out the reduction according to the invention, care should be taken that no compounds which could act as a proton source are added as long as unreacted metal is still present. Therefore, one should not attempt to decompose the metal complex until all excess metal has been removed.
According to one embodiment of the method, a solution of the alkali metal or alkaline earth metal is formed in liquid ammonia, and the steroid compound, dissolved in an organic solvent, is added until the blue color created by the free metal just disappears. At this point, the decomposition of the steroid metal complex can easily be achieved.
In the case of factory production, however, it is preferred to allow the steroid starting material to react with a substantial excess of metallic reducing agent. The excess metal can then be decomposed by having an excess of a compound that reacts with this metal without. To generate protons, to set.
One such compound is bromobenzene or ethylene dibromide. After removing the excess metal, the alkali metal-steroid complex can be decomposed as described above.
Complete hydrolysis of the 3-ester group can be achieved by alkaline hydrolysis, e.g. B. with potassium hydroxide in ethanol, it will be enough. After the given Be bandlung the product can be used in any suitable manner, e.g. B. by undressing with ether, separated and z. B. be crystallized from acetone.
The method according to the invention is particularly useful in the synthesis of cortisone from steroids of the allore series, e.g. B. hecogenin, valuable. So according to the invention Ver-- bonds in which the substituents X and Y form the side chain of the hecogenin, such as. B.
Compounds of formula III
EMI0003.0030
that is, diesters of 3f: 12-dihydroxy-11-oxo-5a: 22a-spirostane can be reduced.
The reaction according to the invention can also be carried out with derivatives of the 3, l: 12r-dihydroxy-11-oxo-5a-2a-spirostane diester which contain the side chain that is obtained from the side chain that is characteristic of hecogenin and that of cortisone and which have no groups acting as proton sources.
Ver go to the degradation of the D-ring substituents. Hecogenins with the aim of producing the cortisone structure in the ring have recently been described (see Chamberlin and employees, J. Amer. Chem. Soc. 1953, 75, 3477).
The preparation of 3; B.: 12, B-dihydroxy-11-oxo-5a: 22a-spirostane-diesters- has already been described by Djerassi and coworkers (J. Org. Chem. 1951, 16, 303).
The esterified OH groups that are in the starting material in -the 3- and 12-position against can be of different types. So z. B. esters of alkyl, aryl and aralkyl carboxylic acids as well as sulfonic acid esters can be used. The acid group need not, of course, be the same in both positions. For example, the use of acetyl, propionyl, benzoyl and methanesulfonyl (mesyl) esters is appropriate.
<I> Example 1 </I> Metallic lithium is added to liquid ammonia (100 em3) and stirred in nitrogen until a pale blue color remains for one minute. Lithium (40 mg, 6 g atom equivalents) is then dissolved in ammonia and a solution of 3f ': 12, B-diacetoxy- 11-oxo-5a: 22a-spirostane (0.5 g) in dry ether (50 em3) and dioxane (5 em3) were added quickly until the blue color of the solution had disappeared.
The amount of starting material added up to this point is 0.35 g. After stirring for a minute, an excess of ammonium chloride is added, whereupon the ether and ammonia are evaporated. The solid product is dissolved in ether and water and the ethereal layer is washed with water, then dried and evaporated.
The residue was dissolved in ethanol (35 one) and 4.5N aqueous potassium hydroxide solution (8.5 cm ') was added. The solution is left to stand for 2½ hours and worked up - then with ether in the usual way. The product (0.25 g, 88% of theory), melting point 208 to 216 ° C, is recrystallized from acetone and then has a melting point of 210 to 218 ° C.
Its infrared absorption spectrum (CS2) suggests the presence of a hydroxyl group (1036 and 3300 cm-1), a non-conjugated carbonyl group (1706 cm-1) and an isosapogenin. It is essentially with the absorption spectrum of - authentic 3ss:
Hydroxy-11'-oxo-5a: 22a-spirostane is identical and differs from that of the starting ketol, which lowers the melting point to 201 to 204 C after admixture.
<I> Example 2 </I> A 500 cm3 three-necked flask is provided with a stirrer sealed with fibers, a dropping funnel and a narrowed outlet tube to prevent the ingress of atmospheric moisture. Liquid ammonia (100 cm3) is introduced into the flask and mechanically stirred in small pieces while adding metallic calcium (200 mg).
After the metal has dissolved, the deep blue solution is treated very slowly with a 10% solution of 3ss: 12f di-acetoxy-11-oxo-5a: 22a-spirostane in pure, dry tetrahydrofuran. The addition is ended when the blue color of the metal-ammonia solution disappears, which is the case after adding 11 cm3 of steroid solution in 5 minutes.
Alcohol (100 cm3) is added to the mixture, the ammonia is removed by boiling on the steam bath and the resulting solution is boiled with potassium hydroxide (1 g) for another 30 minutes. The product is precipitated by adding a 5% aqueous solution of acetic acid (in order to avoid the simultaneous precipitation of basic calcium salts) and obtained as a colorless solid by chloroform extraction.
This substance (0.75 g) has a melting point of 205-211 C, [a] D = -33 (CHC13). After two recrystallizations from methanol, pure 3,6-hydroxy-11-oxo-5a: 22a-spirostane with a melting point of 221-222 C, [a] D -30 (CHC13) is obtained. The acetate has a melting point of 219-222 C, [a] D -39 (CHC13), which does not change after mixed dough with a real sample.
Example <I> 3 </I> Reduction of 3fl-acetoxy-12ss-mesyloxy-11-oxo-5a: 22a-spirostane.
A solution of calcium (300 mg) in liquid ammonia (100 cm3) is prepared as described above. A solution of 3ss-acetoxy-12ss-mesyloxy-11-oxo-5a: 22ä- spirostane (1.13 g) in tetrahydrofuran (10 one) dried with sodium is added over two minutes, the mixture is stirred for a further two minutes and the excess calcium is decomposed by adding bromobenzene drop by drop. Alcohol (20 cm3) is added,
removes the ammonia by boiling and precipitates the product with 5 o / a aqueous acetic acid (100 cm3), filtered and washed with water. The product is refluxed for one hour in 5% methanolic KOH (20 cm3), precipitated with water, filtered off, washed and dried.
0.87 g of a '-hydroxy- # 11-oxo-5a: 22a-spirostane with a melting point of 205 to 215 ° C., [a] D-32 are obtained.
The product is benzoylated in pyridine (10 cm3) with benzoyl chloride (1 cm3) for two hours at room temperature. The ester obtained is precipitated with water, filtered off, washed with water, dried and isolated from chloroform / ethanol (1:
3) crystallized in the form of rods. Melting point 228-232 ° C, ['a] D -32, 0.703 g (65 1 / o). The infrared spectrum shows that it is the 3ss: benzoyloxy-11_oxo-5a: 22a-spirostane. 13ezspie2 <I> 4 </I> reduction of 3ss: 12ss'-dibenzoyloxy-11-oxo-5a: 22a-spirostane.
A solution of 3ss: 12ss-dibenzoyloxy-11-oxo-5a: 22a-spirostane in pure dry tetrahydrofuran (3.27o / oig) is stirred into a solution of calcium (120 mg) in liquid ammonia (50 em3), which is prepared as indicated above, added dropwise. After 15.9 cm3 of the solution (= 0.52 g 3fl1:
12ss - dibenzoyloxy -11- oxo -, 5a 22a - spiro. stan) have been added over the course of 4 minutes, the blue color of the solution disappears. Ammonium chloride (1 g) is added, the ammonia is removed by boiling on the steam bath and water (100 cm3) is added to the residue.
The mixture is adjusted to be neutral to lacquer with hydrochloric acid and the crystalline product is filtered off. It is refluxed for one hour in methanol (10 cubic meters) with KOH (0.5 g), precipitated with water and extracted with chloroform. Of the. The extract is washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness.
The residue is crystallized from methyl ethyl ketone as prisms with a melting point of 217-222 ° C., 0.239 g, [ajD -30 ° C. (CHCl3), which, based on the infrared spectrum and its mixed melting point, is 3ss: hydroxy-11-oxo-5a: 22a-spirostane is identified.
A sample of the product gives an acetate with a melting point of 212-218 C, [a) <I> D </I> -39.
<I> Example 5 </I> 3ss: 12ss-diacetoxy-5a: 22a-spirostan-11 = one (1.06 g), dissolved in dry tetrahydrofuran (40 cm3), becomes a solution of sodium with stirring (276 mg) dissolved in liquid ammonia (50 cm3). The reaction is carried out in a Pyrex flask fitted with a gas-tight stirrer and an outlet closed with a glass wool plug.
Stirring is continued for 35 minutes. The sodium remaining in the solution is then oxidized by bubbling dry air through the reaction mixture until the blue color has disappeared, solid ammonium chloride (1 g) is added, the ammonia is evaporated, water is added to the residue and the product is extracted with chloroform severed.
After removing the solvent, the crude product is heated on the steam bath for one hour. acetylated with pyridine (10 cm3) and acetic anhydride (10 cm3). After adding water, the crude 11-oxo-tigogenin acetate precipitates and is purified by crystallization from aqueous acetic acid (563 mg). It has a melting point of 213-216 C and [a] D -41 (chloroform).
The identity of the product can also be proven by infrared spectroscopy and paper chromatography.
<I> Example 6 </I> A solution of 3ss: 12ss-diacetoxy-5a: 22a-spirostan-11-one (10%, in dry tetrahydrofuran) is converted into a solution of potassium (700 mg) in liquid ammonia (100 cm3) was added dropwise until the blue color of the metal ammonia solution disappears. This happens when 25 cm3 of solution (corresponding to 2.5 g 3ss: 121 diacetoxy-5a: 22a-spirostan-11-one) are added.
Then alcohol (40 cm3) is added and the ammonia is distilled off. The remaining alcoholic solution is treated with potassium hydroxide (1 g) and refluxed for one hour.
After adding water to this solution, a crystalline solid (1.55 g) with a melting point of 206-210 ° C., [ah -35, precipitates, which, as determined by paper chromatography, is a mixture of 11-oxo-tigogenin and. Represents 12ss-hydroxy-11-oxo-tigogenin.
<I> Example </I> A solution of 3ss: 12 @ rDiaeetoxy-5a: 22a- spirosta.n-11-one (1 g) in dry tetrahydrofuran (10 ems) is stirred into a solution of barium ( 1 g) in liquid ammonia (50 cm3). The reaction is carried out in a flask equipped with a gas-tight stirrer which is free from air and moisture, and the mixture is stirred for 3 minutes after the addition of the steroid has ended. The excess barium is removed by adding bromobenzene dropwise until the blue color of this solution disappears.
Water (2 cm3) is added to the reaction mixture, the ammonia is evaporated and the product is precipitated by adding water (5.0 cm3) containing acetic acid (2 cm3).
The crude product is hydrolyzed by refluxing for 30 minutes in 10% methanolic potassium hydroxide and the crude 11-oxo-tigogenin (0.78 g), melting point 208-216 C, [, a '] D -320 (chloroform) obtained after precipitation with water.
Esterification with benzoyl chloride (5 cm3) in pyridine (5 cm3) for 2 hours at 250 C gives 11-oxo-tigogenin benzoate (770 mg), which by crystallization from chloroform / methanol, melting point 231-233 C, [a] D -320 (chloroform).
<I> Example 8 </I> Reduction of 3f: 12a-diacetoxy-5a: 22a-spirostan-11-one.
3ss: 12a - diacetoxy- 5a.-22a - spirostan-11-one (500 mg) in pure dry tetrahydrofuran (10 ems) becomes a solution of calcium (0.14 g) in liquid for two minutes while stirring Ammonia (50 cm3) given.
The mixture is stirred for a further two minutes and the excess calamine is removed by adding bromobenzene dropwise. Then ethanol (10 ems) is added and the ammonia evaporates. The. The product is precipitated with 1% hydrochloric acid in water (100 cms), filtered off, washed with water and dried.
It is hydrolyzed (15 cubic meters) for one hour, the product is precipitated with water, filtered, washed and dried. Crude 11-oxo-tigogenin (355 mg) of melting point 206-2130 C, [, a] D -310 (Chlo:
roform). This product is benzoylated in pyridine (5 cm3) with benzoyl chloride (0.5 cm3) for two hours at room temperature. Then water is added, and after two hours it is filtered, dried and the product is crystallized from chloroform / methanol.
You get. 11-oxo-tigogenin benzoate in a yield of 363 mg, [a] D-320 (chloroform), melting point 228-232 C. It is identified by mixed melting point and infrared spectroscopy.
<I> Example 9 </I> A solution of 3fl: 12ss-diacetoxy-5a: 22a-spirostan-11-one (10 g) in dry toluene (100 ems) is converted into a vigorously stirred solution of calcium ( 2.8 g) in liquid ammonia (300 cm3, previously dried with a small amount of calcium) was added. The mixture is stirred for 5 minutes and dry ethylene dichloride (1.5 cm3) is added dropwise.
After stirring for 10 minutes, water (3.3 cm-3) is slowly added and the ammonia is allowed to evaporate. Water and acetic acid are added to the residue in order to dissolve the calcite salts, and the product is isolated with toluene.
After removal of the toltiol, the product is heated under reflux for one hour with methanol (133 cubic meters) and a solution of sodium hydroxide (3 g) in water (6 cubic meters). Half of the methanol is distilled off, water (10 cm3) is added and the mixture is allowed to cool to 00 ° C. overnight. The product is filtered off and washed with aqueous methanol.
Crystallization from benzene / gasoline gives 11-oxo-tigogenin (5.1 g) with a melting point of 214-222 ° C., [a] D -31.40 (chloroform). The identity of the product is confirmed by infrared spectroscopy.
<I> Example </I> .10 3a-hydroxy-11-oxo-cholanic acid.
3a: 12ss - diacetoxy -11-oxo-cholanic acid methyl ester (1 g) is dissolved in pure dry ether (25 em3) and the solution for 2 minutes while stirring to a solution of caleium (300 mg) in liquid Ammonia (75 ems) given.
After a further 3 minutes, the blue color of the excess calcium is allowed to disappear by adding a few drops of bromobenzene, whereupon water (5 ems) is added. The ammonia and the ether are evaporated and the residue is hydrolyzed for one hour under reflux with 10% methanolic potassium hydroxide (25 cm3). The solution is diluted with water and acidified with. Hydrochloric acid and extracted with ether.
The ether extract is washed with water and then extracted with dilute sodium hydroxide solution. Acidification of this extract gives 3a-hydroxy-11-oxo-cholanic acid (175 mg), [a] D-I-66 (ethanol).
C24H "04: Found: C 73.79% H 9.88% Calculated: C 73.80% H 9.81%