DD144548A1

DD144548A1 - PROCESS FOR PREPARATION OF PREGNA-1,4-DIEN-3,20-DION

Info

Publication number: DD144548A1
Application number: DD21385479A
Authority: DD
Inventors: Peter Neuland; Kurt Ponsold; Gerd Schubert; Manfred Wunderwald
Original assignee: Peter Neuland; Kurt Ponsold; Gerd Schubert; Manfred Wunderwald
Priority date: 1979-06-25
Filing date: 1979-06-25
Publication date: 1980-10-22

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pregna-1,4-dien-3,2ß-dion, das als Ausgangsmaterial für die Synthese von Cortocoiden dienen kann. Aufgabe der Erfindung ist"die ökonomische Umwandlung von Bis^nor-chola-1 ,4“dien-3-on-22-säure, die aus verschiedenen Sterinen durch mikrobiellen Seitenkettenabbau zugänglich ist, zu der genannten Titelverbindung. Dazu wird die Bis-nor-chola·™! ,4--.dien-3-on-22-säure in ihr Säurehalogenid überführt, dieses mit einem Überschuß eines ionogenen Azids zum 20-AzidocarbcnyIaminc-pregna-l,4-dian-3-on uragesetzt, dieses durch Behandlung mit einem wäßrigen ionogenen Hydroxid in das 20-Ämino“pregna“dien”3-on umgewandelt, daraus wird mittels einer positiven Halogen enthaltenden Verbindung das N,N-Dihalogenderivat erhalten, dieses wird mit einer starken Base zu 20“(N-Halogenimino)-pregna~1,4"dien-3-on dehvdrohalogeniert und letzteres in Gegenwart eines Reduktionsmittels mit einer starken Säure zur TitelVerbindung hydrolysiert. - FormelnThe invention relates to a process for the preparation of pregna-1,4-diene-3,2β-dione, which can serve as a starting material for the synthesis of cortocoids. The object of the invention is "the economical conversion of bis-nor-chola-1, 4" dien-3-one-22-acid, which is accessible from various sterols by microbial side chain degradation, to said title compound -chola. ™, 4-dien-3-one-22-acid is converted into its acid halide, this with an excess of an ionic azide to the 20-AzidocarbcnyIaminc-pregna-l, 4-dian-3-one, this is converted into the 20-imino-pregna-diene-3-one by treatment with an aqueous ionic hydroxide, from which the N, N-dihalogen derivative is obtained by means of a positive halogen-containing compound, this is mixed with a strong base to 20 "(N). Haloimino) -pregna-1,4'-dien-3-one is dehydro-halogenated and the latter hydrolyzed in the presence of a reducing agent with a strong acid to the title compound. - formulas

Description

Dr. Peter Neuland \./-: : ^:"" *-. Dr. Peter Neuland \ ^./-::: "" * -.

Prof. Dr. Kurt PonsoldProf. Dr. Kurt Ponsold

Dr. Gerd SchubertDr. Gerd Schubert

Dr. Manfred Wun&erwaldDr. Manfred Wun & Erwald

Titel der Erfindung -Title of the invention -

Verfahren zur Herstellung von Pregna-1,4-dien-3,20-dionProcess for the preparation of pregna-1,4-diene-3,20-dione

Anwendungsgebiet der Erfindung 'Field of application of the invention

Di.e Erfindung betrifft' ein Verfahren zur Herstellung von Pregna-. 1 , 4r-di-en—3_i'20--dion_i das vorteilhaft als Ausgangsmaterial für die Synthese von hochwirksamen Corticosteroide genutzt .'v/erden- kann,The invention relates to a process for the production of pregna. 1, 4R-di-en-3 _i _i '20 --dion the .'v advantageously used as a starting material for the synthesis of highly potent corticosteroids may Earth /,

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Durch, mikrobiellen Seitenkettenabbau kann aus verschiedenen Sterinen_? die z. B. bei der Erdölverhefung oder der Zellulosegewinnung in großen Mengen anfallen, Bis-nor-chola-1,4-di-en-3—on-22— säure gewonnen werden. Ihre Nutzung als Ausgangsmaterial für die Synthese von Corticosteroiden war bisher nicht möglich, da keine: Verfahren bekannt waren, die die Überführung der Säure in ein fürweitere Synthesen günstiges G-21—Steroid wie Pregna-1,4- _: dien-3j20-dion gestatteten. Die Gründe hierfür sind insbesondere im Vorliegen des sehr labilen gekreuztkonjugierten 1,4-Dien~3—: on-Sy.stems im Ring A zu suchen, das die Anwendung vieler JReak-. .. tionen von vornherein ausschließt, bzw* bei ihrer Anwendung Komplikationen erwarten läßt» ' .'.:. -VBy, microbial side-chain degradation can be made from different sterols _? the z. B. in petroleum levy or cellulose extraction in large quantities, bis-nor-chola-1,4-di-en-3-one-22-acid are obtained. Your use as starting material for the synthesis of corticosteroids was not possible, since no: processes have been known that the conversion of the acid into a fürweitere syntheses favorable G-21 steroid such _pregna-1,4: dien-3j20-dione allowed , The reasons for this are particularly to be found in the presence of the very labile crossed-conjugated 1,4-diene-3-one system in Ring A, which requires the use of many JReak-. ... excludes a priori, and / or expects complications in its application ". -V

Ziel der Erfindung ,Aim of the invention

.Ziel der Erfindung ist die ökonomische Synthese von Pregna~i,4-dien-3₂:20-dion* _: : ' ·.' .-. . : .Ziel of the invention is the economical synthesis of pregna ~ i, 4-dien-3 _2: 20-dione _*:: '·'. .-. , :

Darlegimg des Wesens der ErfindungExplanation of the nature of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technisch realisierbares, Verfahren zur Herstellung von ?regna~1 _?4-dien~>3j2O~ . dion aus einem geeigneten Produkt des mikrobiellen Ste-v .The invention is based on the object of a technically feasible, method for producing? Regna ~ 1 _? 4-dien ~> 3j2O ~. dione from a suitable product of microbial Ste-v.

rinabbaus zu beschreiben.to describe degradation.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß.man Bisnor—chola-i^-dien—3«on-22-säure mit einem Säurehaiogenid, wie z. B₆ Thionylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen eines Dipolaren aprotischen Stoffs, wie z. B* Pyridin, in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B* Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur zum entsprechenden Steroidcarbonsäurehalogenid umsetzt« Dieses wird mit einem Überschuß eines Alkali- oder Te— traalkylainmoniumazids in einem aprotischen dipolar en oder unpolaren Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser, wie Z₈ B_e Natriumazid in wäßrigem Aceton oder Tetrabuty!ammoniumazid in Benzol, unter Abpufferung der bei der Reaktion sich bildenden 0H%.Ionen in das ^O-Azidocarbonyl-amino^pregna-ij^-dien—3—on überführte Das Puffersystem wird dadurch erzeugt, daß man zur Alkali- oder Tetraalkylammoniumazid—Lösung eine dem Steroid äquivalente Menge einer starken Säure, wie z, B* Schwefelsäure, oder einen Überschuß einer schwachen Säure, wie' z* B, Essigsäure, zusetzt. Die Reaktionspartner werden bei Raumtemperatur oder unter Kühlung vereinigt und anschließend wird die Temperatur langsam auf Siedetemperatur des Gemischs, jedoch nicht über "100 ⁰C gesteigert. Die so erhaltene Azidocarbonylaminoverbindung wird mit einem Alkali- oder Tetraalkylammoniumhydroxid, wie z, B» Natriumhydroxid oder Tetrabutylammoniumhydroxid, in einem wasserhaltigen aprotischen organischen Lösungsmittel, wie z« B, Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur zum 20—Amino-pregna-ij^—dien—3«on umgesetzt, das mit einer positiven Halogen enthaltenden Verbindung, wie z, B, unterchloriger Säure, tert,—Butylhypochlorit oder N-Chlorsuecinimid, in einem gegenüber positiven Halogen inerten Lösungsmittel, wie z» B* Ether oder Methylenchlorid, bei Raumtemperatur zur N,N—Dihalogenverbindung umgesetzt wird« Diese wird mit einer starken Base, wie z, B_e einem Alkalialkanolat oder i^^-Diaza—bicyclo/^j^^O/non-^—en bzw, 1,5 Diaza-bicyclo £5,4,0^* undec-5^en in protischen oder aprotischen Lösungsmitteln, wie z. B₉ Alkoholen oder Ethern, bei Raumtemperatur zum 20-(N-HaIogenimino)-pregna-.1 j4~dien—3—on umgesetzt. Dieses wird durch Kochen mit einer verdünnten wäßrigen starken Säure, wie z, B» Schwefelsäure, vorzugsweise unter Zugabe eines geeigneten Reduk— tionsmittelsj wie z« B« schwefliger Säure, in einem mit WasserAccording to the invention, this object is achieved in that bisnor-chola-i ^ -dien-3'-on-22-acid with an acid halide such. B ₆ thionyl chloride, optionally in the presence of catalytic amounts of a dipolar aprotic substance, such as. B * pyridine, in an organic solvent such. B * tetrahydrofuran, at room temperature to give the corresponding Steroidcarbonsäurehalogenid «This is with an excess of an alkali or tetralkylainmoniumazids in an aprotic dipolar en or non-polar solvent in the presence or absence of water, such as Z ₈ B _e sodium azide in aqueous acetone or tetrabuty! ammonium azide in benzene, while buffering the 0H% .Ionen forming in the reaction converted into the ^ O-Azidocarbonyl-amino ^ pregna-ij ^ -dien-3-one The buffer system is formed by adding to the alkali or Tetraalkylammoniumazid- Solution, an amount of a strong acid equivalent to the steroid, such as, for example, B * sulfuric acid, or an excess of a weak acid, such as' z * B, acetic acid added. The reactants are combined at room temperature or under cooling, and then the temperature is slowly raised to boiling temperature of the mixture, but not beyond "100 ⁰ C. The Azidocarbonylaminoverbindung thus obtained is reacted with an alkali metal or tetraalkylammonium hydroxide, such as, B» sodium hydroxide or tetrabutylammonium hydroxide, in a water-containing aprotic organic solvent such as "B, tetrahydrofuran, reacted at room temperature to 20-amino-pregna-ij ^ -diene-3" on with a positive halogen-containing compound such as, for example, B, hypochlorous acid, tert , -Butylhypochlorit or N-Chlorsuecinimid, in a positive halogen-inert solvent, such as "B * ether or methylene chloride, at room temperature to N, N-dihalogen compound is reacted." This is with a strong base, such as, B _e an alkali alkoxide or diaza-bicyclo / ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ aprotic solvents, such as. B ₉ alcohols or ethers, reacted at room temperature to give the 20- (N-haloimino) -pregna-.1-j4-dien-3-one. This is prepared by boiling with a dilute aqueous strong acid, such as, for example, sulfuric acid, preferably with the addition of a suitable reducing agent such as sulphurous acid, in water

mischbaren lösungsmittel, das auch in Gegenwart von Wasser ein für das Steroid genügendes Lösungsvermögen aufweist,; wie ζ.B, tert,-Butanol, zum Pregna-1,4-dien-3,20-dion hydrolysiert. Die Gesamtausbeute beträgt 55 bis 75 $ bezogen auf eingesetzte Bis-norr-*chola«-/l,4-dien~3«on~22-säure_e Die einzelnen Reaktionsschritte des Verfahrens werden durch folgendes Schema nochmals verdeutlicht.miscible solvent which, even in the presence of water, has a steroid-dissolving power; as ζ.B, tert -butanol, hydrolyzed to pregna-1,4-diene-3,20-dione. The total yield is 55 to 75 $ value based on the bis-chola Norrland * "- / l, 4-dien ~ 3 '~ 22-on _e acid The individual reaction steps of the process are illustrated by the following scheme again.

,COOH-, COOH

Ausführungsbeispielembodiment

Pregna-1,4-dien»-3Pregna-1,4-diene "-3

Level A. '"'. ''. ..- '·.' - ^: ' ^:

20-AzidocarbonylaminO'-pregna-'"1 ^-dien-S-—on (I) "Ij 713 g Bis-n.or~cho'la«-1,4-di.en-3»-on«-22-säure (5 mMol) in 35 ml .Tetrahydrofuran-und 0,085 ml Pyridin werden bei -40 ⁰C mit 1_?7 ml Thionylchlorid (23 mMol) versetzt. Nach 40 Min. wird bei Raumtemperatur das Lösungsmittel und der Thionyl chi oridüb er schui3 im Vakuum entfernt« Zu dem Rückstand werden 3,6 g Natriumazid (50 mMol), in 15 ml Wasser und 40 ml Aceton gelös.t, gegeben und unter Schütteln 1 ml Essigsäure in 10 ml Aceton zugefügt, Wach Min. wird langsam erwärmt, wobei ^""^^wicklung einsetzt, nach weiteren 10 Min. wird unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach 10-minütigem Sieden wird abgekühlt,'mit verd« Natriumsulfatlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach Entfernung des Lösungsmittels, erhaltene Rückstand wird mit Bensol-Ether über Kieselgel.filtriert._: Man erhält 90 bis 98 fo I von genügender ReInheit für die WeiterverarbGltung. Durch Umkristallisation aus Essigester erhält man daraus 65 f>X vom Fp. 1.79 bis 181 ⁰C (Zers.)20-azidocarbonylamine O'-pregna - "" 1-diene-S-one (I) "" Ij 713 g bis-n.or-cho'la "-1,4-di-ene-3" -one " 22-acid (5 mmol) in 35 ml. Tetrahydrofuran and 0.085 ml pyridine are added at -40 ⁰ C with 1 _? 7 ml of thionyl chloride (23 mmol) was added. After 40 min, the solvent and the thionyl chloride are removed in vacuo at room temperature. 3.6 g of sodium azide (50 mmol), dissolved in 15 ml of water and 40 ml of acetone, are added to the residue and shaken 1 ml of acetic acid in 10 ml of acetone added, Wach min. Is warmed slowly, with ^ "" ^ ^ winding begins, after a further 10 min. Is heated to boiling under reflux. After boiling for 10 minutes, the mixture is cooled, admixed with dilute sodium sulfate solution and extracted with methylene chloride. The residue obtained after removal of the solvent is filtered through silica gel with bensol ether. _: Is obtained from 90 to 98 fo I of sufficient purity for the WeiterverarbGltung. Recrystallization from Essigester obtained from 65 f> X mp. 1.79 to 181 ⁰ C (dec.)

20~Amino-pregna-1,4-dien—3«on (II)20 ~ amino-pregna-1,4-diene-3 «on (II)

1,913 g ^O-Azidocarbonylamino-pregnaWij^-dien^-on (I) (5 mMol) in 35 ml Tetrahydrofuran werden mit 35 ml wäßriger 4Obiger Tetrabutylammoniumhydroxid—Lösung versetzt^ Nach 10 Min. wird zur Abstumpfung der OH-Ionen Kohlendioxid in Form von Trockeneis zugefügt, mit verdünnter Natriumsulfatlösung verdünnt und erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach Entfernung des Lö~ • sungsmittels erhaltene Bückstand wird mit 25 ml wäßrigem 5$igen Ammoniak intensiv verrührt und der Kristaliniederschlag abgesaugt. .Man erhält 80 bis 90 $ II von genügender Reinheit für die Weiterverarbeitung. Eine Reinigung durch Ümkristallisation aus Piperidin ist möglich. Fp. 171 bis 175 ⁰C, £~<*J^ 0° (c « 1j1.935 g of O-azidocarbonylamino-pregna-whien-diene-1-one (5 mmol) in 35 ml of tetrahydrofuran are combined with 35 ml of aqueous 4% tetrabutylammonium hydroxide solution. After 10 minutes, carbon dioxide is formed in the form of a dulling of the OH ions of dry ice, diluted with dilute sodium sulfate solution and exhaustively extracted with methylene chloride. The residue obtained after removal of the solvent is thoroughly stirred with 25 ml of aqueous 5% ammonia and the precipitate of crystals is filtered off with suction. .Man receives 80 to 90 $ II of sufficient purity for further processing. Purification by recrystallization from piperidine is possible. Fp. 171 to 175 ⁰ C, £ ~ <* J ^ 0 ° (c

CHCi₃). ,..' . ".-; : / .CHCi ₃ ). , .. '. ".-;: /.

N-Benzoylderivat: Fp, 224 bis 226 ⁰C, £*o<J^ «3° (ο »Ί; CHCl-)N-benzoyl derivative: Fp, 224 to 226 ⁰ C, £ * o <J ^ 3 ° (ο »Ί; CHCl-)

Stufe C - . ,· . . . . V,- - . . . . ' ; 20~(N^Chlorimino)«pregna'-1_}4—dien^3—on (III) 1,557 g 20-Amino-pregna-1,4--dien~3-on (II) (5 mlol) in 60wnl Methylenchlorid und 30 ml Ether werden unter Zusatz von 0,9 g Natriumhydrogencarbonat mit 1,9 ml tert^—Butylhypochlorit (8 (13 mMol) versetzt, nach 20 Min, wird filtriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Das erhaltene ISFj "M-Di chi ο ramin wird wieder in 60 ml Methylenchlorid und 30 ml Ether gelöst und.bei etwa -AQ ⁰C mit 1,5 ml 1_s5~Diazabicyclo^??,4_Jj[^undec.-.5--en versetzt. Nach 1^stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird mit 150 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert» Der Extrakt wird mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat lösung gewaschen und nach dem Trocknen vom Lösungsmittel befreit. Nach.Chromatographie an MagnesiumsiIicat— gel mit · Benzol—Ether erhält man 80 bis 90 $ III von, genügender Reinheit für die Weiterverarbeitung ι Fp* 160 bis 164 ⁰C. Ümkristallisation aus Methanol führt zu, einem reinen Produkt vom Fp. 165 bis 169 ⁰C, und £~(Xj^ +104° (c * 1; CHCl₃).Level C -. , ·. , , , V, - -. , , , '; 20 ~ (N, chloroimino) "pregna" -1 _} 4-dien ^ 3-one (III) 1.557 g of 20-amino-pregna-1,4-dien ~ 3-one (II) (5 mlol) in 60 ml Methylene chloride and 30 ml of ether are added with the addition of 0.9 g of sodium bicarbonate 1.9 ml of tert-butyl hypochlorite (8 (13 mmol), after 20 min, filtered and the solution evaporated in vacuo. di chi Ramin ο is redissolved in 60 ml of methylene chloride and 30 ml of ether und.bei -AQ about ⁰ C with 1.5 ml of 1 _s 5 ~ diazabicyclo ^ ??, 4 _J j [^ undec .-. 5 - en After standing for 1 hour at room temperature, 150 ml of saturated sodium bicarbonate solution are added and the mixture is extracted with methylene chloride. "The extract is washed with dilute sodium bicarbonate solution and, after drying, freed of solvent." Chromatography on magnesium sulphate gel with benzene-ether one 80 to 90 $ III of sufficient purity for further processing ι Fp * 160 to 164 ⁰ C. Ümkristallisation from methanol leads to, a pure product of mp. 165 to 169 ⁰ C, and £ ~ (Xj ^ + 104 ° (c * 1; CHCl ₃ ).

Stufe DStage D

•Pregna~1,4-dien~3₂20-dion (IY) 1j73 g 20-(N-chlorimino)-pregna-1_i4-dien-3-ori (III) (5 mMol) in• pregna 1,4-dien ~ ~ 3 ₂ 20-dione (IY) 1j73 g of 20- (N-chlorimino) -pregna-1 _i 4-dien-3-ori (III) (5 mmol) in

110 ml tert.—Butanöl werden mit 110 ml 10biger wäßriger Schwefelsäure, enthaltend 3 g Kaliumdisulfit,, versetzt und die homogene Lösung 25 Min. unter '.Rückfluß gekocht. Das tert.-Butanol wird im Vakuum entfernt, der wäßrige Rückstand mit Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisiert und mit Methylenchlorid extrahiert» Man erhält IV quantitativ von-etwa95$iger Reinheit. Umkristallisation aus Aceton-Wasser führt zu ,einem reinen Produkt vom Fp. 154 bis 155 ⁰C: und '.fitf^ +128° (c » 1; CHCl₃).110 ml of tert.-butane oil are mixed with 110 ml 10biger aqueous sulfuric acid, containing 3 g of potassium bisulfite ,, and the homogeneous solution for 25 min under '. Reflux refluxed. The tert-butanol is removed in vacuo, the aqueous residue is basified with sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. IV is quantitatively about -95% pure. Recrystallization from acetone-water leads to a pure product, mp. 154-155 ⁰ C and '.fitf + 128 ° (c »1; CHCl ₃ ).

Durch das^; erfindungsgemäße Verfahren werden überraschenderweise Reaktionsbedingungen aufgezeigt, die es gestatten, die Bis-norchola-1j4-dien-3'-on22-säure in hoher Ausbeute in Pregna-1 j^;4— dien-3j20-dipn umzuwandeln, ohne dabei das sowohl thermisch, pho— tooliemisch als auch chemisch, hier besonders gegenüber sauren und basischen Medien sowie Verbindungen mit positivem Halogen, ,/ sehr labile gekreuztkonjugierte 1,^-Dien-^-on-System des A~Rings anzugreifen« Das war aufgrund des aufgezeigten Wissenstandes nicht vorauszusehen« Mit diesem Verfahren können die bei der Zellulölgewinnung und Erdölverhefung in großen Mengen anfallenden Sterine für die Corticoidsynthese nutzbar gemacht werden.By that ^; Processes according to the invention are surprisingly demonstrated reaction conditions which allow the bis-norchola-1j4-diene-3'-on22-acid to be obtained in high yield in pregna-1j ^; 4 dien-3j20-dipn, without being thermally, photocool-chemically or chemically, in particular acidic and basic media, as well as compounds with positive halogen, / / very labile cross-conjugated 1, ^ - diene - Assaulting the system of the A ~ ring "This could not be predicted on the basis of the knowledge shown" With this method, the sterols that are produced in large quantities in the extraction of cellulose and crude oil can be harnessed for corticoid synthesis.

Claims

Claim of invention. ':. , ··; , '. '':

Process for the preparation of pregna-1-diene-1-dione by the chemical degradation of bis-nor-cholyl-diene-3-one-22-acid, characterized in that Bis-nor-chola-1,4-dien-3-one-22-acid with an acid halide such. B _e . Thionyl chloride, optionally in the presence of catalytic amounts of a dipolar aprotic substance, such as "B" pyridine, in an organic solvent, such. B _e tetrahydrofuran, eroidcarbonsäurehalogenid reacted at room temperature to give the corresponding St, this with an excess of an alkali metal or tetra ^ Q-kylammoniumazids in a dipolar aprotic or non-polar solvent in the presence or absence of water ,, such as with sodium azide '. in wäßrigem'Aceton or Tetrabuty! ammonium azide in Benz oil under buffering of the _r in the reaction forming OH "ions are reacted for 20 Azidocarbonylamino-pregna-1,4-dien-3-one, wherein the reactants initially at room temperature or under Cooling are combined and then the temperature slowly 'to the boiling temperature of the mixture or maximally increased to 100 ⁰ C, the Azidocarbony, lino compound with a'alkali- or tetraalkylammonium hydroxide, such as sodium hydroxide or Teträbutylammoniumhdroxidj in a water-containing aprotic organic solvent such z, / B "tetrahydrofuran, at room temperature to 20-amino-pregna-1,4-dien-3-one reaction, this with a positive halogen-containing compound such as, for example, B, hypochlorous acid, tert, -Butylhypochlorit or W ChIorsueein- imide ¹ 'in an opposite positive halogen inert solvent such as ether or methylene chloride ^*; at room temperature to W, W-Dihalogenv erbindtmg reacted, this with a strong base, such. B, an alkali dialkanolate or Ij'5-diacyclocyclo A * 4 ^ 3, O) non-5-ene or, 1, '5-dia25a-bicyclo [5-', p7 "undeo-5-one, reacting in protic or aprotic solvents, such as' B .. _e alcohols or ethers, at room temperature to 20- (N-Halogenimino) -pregna- 1,4-diene-3-one and this by boiling with a dilute aqueous strong acid , such as, B * sulfuric acid, preferably with the addition of a reducing agent, such as z, B. ' sulfuric acid, in a water-miscible solvent such as B, tert-butanol, hydrolyzed to pregna-1,4-diene-3,2'-dione.