DEG0015895MA - - Google Patents
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY
Tag der Anmeldung: 25. November 1954 Bekanntgemacht am 27. Dezember 1956Registration date: November 25, 1954. Advertised on December 27, 1956
DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE
PATENTANMELDUNGPATENT APPLICATION
KLASSE 12o GRUPPE 2502 INTERNAT. KLASSE C 07c CLASS 12o GROUP 2502 INTERNAT. CLASS C 07c
G 15895 IVb/12 οG 15895 IVb / 12 ο
John Harold Chapman, Ruislip, und Leonard James Wyman, Southall, Middlesex (Großbritannien)John Harold Chapman, Ruislip, and Leonard James Wyman, Southall, Middlesex (Great Britain)
sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors
G. N. R. D. Patent Holdings Limited, LondonG.N.R.D. Patent Holdings Limited, London
Vertreter: Dr. F. Zumstein, Patentanwalt, München 2, Bräuhausstr. 4Representative: Dr. F. Zumstein, patent attorney, Munich 2, Bräuhausstr. 4th
Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy-ll-ketosteroidenProcess for the preparation of 3-oxy-II-keto steroids
und deren Esternand their esters
Die Priorität der Anmeldungen in Großbritannien vom 25. November 1953 und 16. November 1954The priority of filings in Great Britain on November 25, 1953 and November 16, 1954
ist in Anspruch genommenis used
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy-ll-ketosteroiden und deren 3-Estern der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of 3-oxy-II-ketosteroids and their 3-esters general formula
,X, X
in der R1 eine Hydroxyl- oder eine veresterte Hydroxylgruppe in α- oder /3-Stellung und X und Y entweder die Gruppein which R 1 is a hydroxyl or an esterified hydroxyl group in the α- or / 3-position and X and Y are either the group
—CH(CH3) — CH2 ——CH (CH 3 ) - CH 2 -
und Wasserstoff oder eine Spirostanseitenkette bedeuten, aus den entsprechenden 11, 12-Steroidketolen, wobei ein 3, 12-Diacyloxy-ii-ketosteroid der allgemeinen Formeland mean hydrogen or a spirostane side chain, from the corresponding 11, 12-steroid ketols, being a 3, 12-diacyloxy-ii-ketosteroid of the general formula
(Π)(Π)
in der X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und R2 und R3 veresterte Hydroxylgruppen in 30in which X and Y are as defined above and R 2 and R 3 are esterified hydroxyl groups in 30
609 738/387609 738/387
G 15895 IVb/12 οG 15895 IVb / 12 ο
α- oder ß-Stellung bedeuten, mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall in Gegenwart von flüssigem Ammoniak reduziert und die so erhaltene Steroid-Metall-Komplexverbindung zersetzt wird.α- or ß-position mean with an alkali or Reduced alkaline earth metal in the presence of liquid ammonia and the steroid-metal complex compound thus obtained is decomposed.
Die Einführung einer Sauerstoffunktion in die ii-Stellung von Steroidverbindungen ist bekanntlich für die Synthese von verschiedenen physiologisch interessanten Steroiden von Bedeutung, hat jedoch zu verschiedenen Schwierigkeiten Anlaß gegeben. EsThe introduction of an oxygen function in the ii-position of steroid compounds is known important for the synthesis of various physiologically interesting steroids, however given rise to various difficulties. It
ίο ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Verbindungen mit nständiger Sauerstoffunktion in zweckmäßigerer Weise als bisher, insbesondere aus beispielsweise ausgehend vom Hecogenin erhaltenen Steroidzwischenprodukten der Alloreihe, herzustellen. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen [der Formel (1)] sind nützliche Zwischenprodukte, unter anderem für die Synthese von Cortison und verwandten Substanzen, da der Substituent in 3-Stellung in die A4-3-Ketongruppierung, die in derartigen Verbindungen vorkommt, und die Seitenkette, beispielsweise im Falle der Isosapogenine leicht in die I7ständige Seitenkette des Cortisons umgewandelt werden kann (vgl. beispielsweise Chamberlin und Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 75, 1953,It is an aim of the present invention to prepare compounds with a subordinate oxygen function in a more expedient manner than before, in particular from steroid intermediates of the allo series obtained, for example, starting from hecogenin. The compounds [of formula (1)] prepared by the process according to the invention are useful intermediates, inter alia, for the synthesis of cortisone and related substances, since the substituent in the 3-position in the A 4 -3-ketone grouping which occurs in such compounds , and the side chain, for example in the case of isosapogenins, can easily be converted into the cortisone side chain (see, for example, Chamberlin and coworkers, Journ. Amer. Chem. Soc, Vol. 75, 1953,
S. 3477; Rosenkrantz und Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 73, 1951, S. 4055; Chemerda und Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 73, 1951, S. 4052, und Rosenkrantz und Mitarbeiter, Nature, Bd. 168, 1951, S. 28).P. 3477; Rosenkrantz and coworkers, Journ. Amer. Chem. Soc, Vol. 73, 1951, p. 4055; Chemerda and Staff, journ. Amer. Chem. Soc, Vol. 73, 1951, p. 4052, and Rosenkrantz and coworkers, Nature, Vol. 168, 1951, p. 28).
Die Herstellung von Steroiden mit einer Sauerstofffunktion in ii-Stellung über Zwischenprodukte der Formel (II) wurde bereits vorgeschlagen. So haben Gallagher und Mitarbeiter, Journ. Biol. Chem., Bd. 177,1949, S. 951, die Herstellung eines Steroids der Normalreihe mit Sauerstoffunktionen in 3- und ii-Stellung beschrieben, wobei ein 3, 12-Dioxyii-ketosteroid-3-monoester zum Austausch der inständigen Hydroxylgruppe gegen ein Halogenatom mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt und die entstandene Halogenverbindung einer Reduktion beispielsweise mit Zink und Eisessig unterworfen wurde (vgl. auch USA.-Patentschrift 2447325)..The manufacture of steroids with an oxygen function in the ii-position via intermediates of the formula (II) has already been proposed. Have so Gallagher and coworkers, Journ. Biol. Chem., Vol. 177, 1949, p. 951, the preparation of a steroid of Normal series with oxygen functions in 3- and ii-positions described, with a 3, 12-Dioxyii-ketosteroid-3-monoester to exchange the internal hydroxyl group for a halogen atom with a Reacted halogenating agents and the resulting halogen compound of a reduction, for example was subjected to zinc and glacial acetic acid (see also USA patent specification 2447325).
In der Alloreihe wurde von D j er as si und Mitarbeitern (Journ. Org. Chem., Bd. 16, 1951, S. 303) die Herstellung des 5 a, 22a-Spirostan-3/?, 12/S-diol-n-on-3, 12-diacetats aus Hecogenin beschrieben. Die inständige Sauerstoffunktion dieser Verbindung kann jedoch durch die von Gallagher und Mitarbeiter (a. a. O.) . für die Normalreihe beschriebene Methode nicht entfernt werden (Mueller und Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 75, 1953, S. 4892), und Versuche haben gezeigt, daß diese Sauerstoffunktion auch mit Zink-Salzsäure, Zink-Toluol, Zink-Essigsäure oder Zink-Essigsäureanhydrid nicht abhydriert werden kann. Tatsächlich mußte Dj er as si den Weg über die Oxydation zu dem 11, 12-Diketon und selektive Reduktion in 12-Stellung einschlagen, um Verbindungen der oben angegebenen Formel (I) zu erhalten. Dieser Weg umfaßt verschiedene Stufen und führt zu einer geringen Gesamtausbeüte (Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 73, 1951, S. 5513).In the allore series was by D j er as si and coworkers (Journ. Org. Chem., Vol. 16, 1951, p. 303) the Production of the 5 a, 22a-spirostane-3 / ?, 12 / S-diol-n-one-3, 12-diacetats from hecogenin are described. The insistent Oxygen function of this compound can, however, be influenced by the function of Gallagher and co-workers (op. Cit.) . method described for the normal series cannot be removed (Mueller and coworkers, Journ. Amer. Chem. Soc, Vol. 75, 1953, p. 4892), and experiments have shown that this oxygen function also with Zinc-hydrochloric acid, zinc-toluene, zinc-acetic acid or zinc-acetic anhydride cannot be hydrated can. In fact, Dj er as si had to go through oxidation to the 11, 12-diketone and selective Drive reduction in 12 position to make connections of the formula (I) given above. This path comprises various stages and leads to low overall yield (Journ. Amer. Chem. Soc, Vol. 73, 1951, p. 5513).
Es wurde nun gefunden, daß 3-Oxy-ii-ketosteroide und deren Ester [Formel (I)] leicht und mit guter Ausbeute durch direkte Reduktion von 3, 12-Dioxyii-ketosteroiddiestern hergestellt werden können, wenn man ein Alkali- oder Erdalkalimetall als Reduktionsmittel in Gegenwart von flüssigem Ammoniak verwendet.It has now been found that 3-oxy-ii-ketosteroids and their esters [formula (I)] easily and with good yield by direct reduction of 3, 12-dioxyii-ketosteroid diesters can be produced using an alkali or alkaline earth metal as the reducing agent used in the presence of liquid ammonia.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es erwünscht, bei der eigentlichen Reduktion soweit wie möglich Substituenten oder Reaktionsteilnehmer auszuschließen, die als Protonenquelle wirken können. Wenn Protonenquellen vorhanden sind, beispielsweise wenn das Steorid eine freie Oxy-, gruppe im Ringsystem oder in der Seitenkette besitzt, kann eine teilweise oder vollständige Reduktion der nständigen Ketogruppe stattfinden. Deshalb sind Steroidausgangsmaterialien mit einer als Protonenquelle wirkender Gruppe für das vorliegende Verfahren nicht geeignet. '80When carrying out the method according to the invention it is desirable in the actual reduction to exclude as much as possible substituents or reactants that act as a source of protons can work. If sources of protons are available, for example if the steroid is a free oxy-, group in the ring system or in the side chain, a partial or complete reduction of the take place independent keto group. Therefore, steroid raw materials are with a proton source acting group not suitable for the present process. '80
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird gewöhnlich eine wenigstens teilweise Hydrolyse der 3ständigen Estergruppe . des Ausgangsmaterials bewirkt, so daß das erhaltene Produkt gewöhnlich eine Mischung der entsprechenden 3-Oxy- und 3-Acyloxyverbindungen ist. Wenn Verbindungen der Formel (Ϊ), in denen R1 eine Hydroxylgruppe .bedeutet, hergestellt werden sollen, so wird die Hydrolyse vorzugsweise während der Aufarbeitung durch Umsetzung mit Alkali vervollständigt. Soll andererseits eine Verbindung mit veresterter Hydroxylgruppe in 3-Stellung hergestellt, werden, so wird die Alkaliumsetzung durch eine erneute Veresterung ersetzt.In the process according to the invention, an at least partial hydrolysis of the 3-position ester group is usually carried out. of the starting material so that the product obtained is usually a mixture of the corresponding 3-oxy and 3-acyloxy compounds. If compounds of the formula (Ϊ) in which R 1 is a hydroxyl group are to be prepared, the hydrolysis is preferably completed during the work-up by reaction with alkali. If, on the other hand, a compound with an esterified hydroxyl group in the 3-position is to be produced, the alkali conversion is replaced by a new esterification.
Als Alkalimetall verwendet man für das erfindungsgemäße Verfahren Lithium, Natrium oder Kalium und als Erdalkalimetall Calcium, Strontium oder Barium.The alkali metal used for the process according to the invention is lithium, sodium or potassium and calcium, strontium or barium as the alkaline earth metal.
Die Verbindungen der oben angegebenen Formeln (I) und (II) sind in flüssigem Ammoniak nur wenig löslich. Zur Erleichterung der Umsetzung ist deshalb die An-Wesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels erwünscht, in dem diese Verbindungen löslich sind und das bei und unter dem Siedepunkt des Ammoniaks flüssig ist. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Äther, Toluol und Tetrahydrofuran.The compounds of the formulas (I) and (II) given above are only sparingly soluble in liquid ammonia. The presence of an inert organic solvent is therefore essential to facilitate the implementation desirable, in which these compounds are soluble and that at and below the boiling point of ammonia is liquid. Suitable solvents are, for example, ether, toluene and tetrahydrofuran.
Die Reduktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen — 60 und — 330 mit einem Überschuß an Alkali- oder Erdalkalimetall durchgeführt, beispielsweise mit bis zu 6 Grammatomen. Die bei der Umsetzung des Steroidausgangsmaterials mit dem Alkali- oder Erdalkalimetall gebildete Metallkomplexverbindung kann nach der Reduktion, z. B. durch Umsetzung mit Ammoniumchlorid, Wasser oder Alkohol, leicht zersetzt werden.The reduction is preferably carried out at a temperature between -60 and -33 ° with an excess of alkali or alkaline earth metal, for example with up to 6 gram atoms. The metal complex compound formed in the reaction of the steroid starting material with the alkali or alkaline earth metal can after the reduction, for. B. easily decomposed by reaction with ammonium chloride, water or alcohol.
Bei der Durchführung der Reduktion nach dem erfindungsgemäßen Verfahren soll darauf geachtet werdsn, daß die Einführung von Verbindungen, die in Anwesenheit von nicht umgesetztem Metall als Protonenquelle wirken können, soweit wie möglich vermieden wird. Daher soll auch vorzugsweise die Metallkomplexverbindung nicht zersetzt werden, ehe nicht alles überschüssige Metall entfernt wurde. Bei einer Durchführungsform kann eine Lösung des Alkalioder Erdalkalimetalls in flüssigem Ammoniak gebildet und dann mit einer Lösung der Steroidverbindung in einem organischen Lösungsmittel versetzt werden,Care should be taken when carrying out the reduction by the process according to the invention werdsn that the introduction of compounds in the presence of unreacted metal than Proton source can act, as far as possible is avoided. Therefore, the Metal complex compound cannot be decomposed until all excess metal has been removed. at One embodiment can be a solution of the alkali or Alkaline earth metal is formed in liquid ammonia and then with a solution of the steroid compound are mixed in an organic solvent,
738/387738/387
G 15895 IVb/12 οG 15895 IVb / 12 ο
bis die blaue Farbe,. die durch das freie Metall hervorgerufen wird, gerade verschwindet. Bei diesem Punkt
kann die Zersetzung der Steroid-Metall-Komplexverbindung leicht durchgeführt werden.
Bei größeren Ansätzen wird vorgezogen, daß Steroidausgangsmaterial mit einem beträchtlichen Überschuß
des als Reduktionsmittel dienenden Metalls umzusetzen und den Überschuß zu zersetzen, indem man
eine Verbindung im Überschuß zugibt, die mit diesemuntil the blue color ,. caused by the free metal just disappears. At this point, the decomposition of the steroid-metal complex compound can be easily carried out.
In larger batches, it is preferred that the steroid starting material react with a substantial excess of the metal serving as the reducing agent and that the excess be broken down by adding a compound in excess of this
ίο ohne Protonenbildung reagiert. Eine derartige Verbindung ist Brombenzol oder Dibromäthylen. Nach der Entfernung des Metallüberschusses kann die Alkalimetall-Steroid-Komplexverbindung, wie oben beschrieben, zersetzt werden.ίο reacts without forming protons. Such a connection is bromobenzene or dibromoethylene. After the excess metal has been removed, the Alkali metal steroid complex compound as described above can be decomposed.
Wie bereits oben angegeben wurde, kann die vollständige Hydrolyse der 3ständigen Estergruppe leicht durch Behandlung des bei der Reduktion erhaltenen Rohprodukts mit Alkali, beispielsweise mit äthanolischer Kalilauge, durchgeführt werden. Das Rohprodukt kann aber auch erneut verestert werden, ' beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, in Pyridin.As already indicated above, the complete hydrolysis of the 3-position ester group can easily by treating the crude product obtained in the reduction with alkali, for example with ethanol Potassium hydroxide solution. The crude product can also be re-esterified, 'for example by reaction with a suitable acid anhydride, such as acetic anhydride, in pyridine.
Das Produkt kann danach in beliebiger geeigneter Weise isoliert werden, beispielsweise durch Extraktion mit Äther und Umkristallisieren, z. B. aus Aceton.The product can then be isolated in any suitable manner, for example by extraction with ether and recrystallization, e.g. B. from acetone.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist besondersThe method according to the invention is special
wertvoll für die Synthese von Cortison aus Steroiden der Alloreihe, beispielsweise Hecogenin. So ist es möglich, Verbindungen nach dem erfmdungsgemäßen Verfahren zu reduzieren, in denen die Substituenten X und Y die Seitenkette des Hecogenins bedeuten, beispielsweise Verbindungen der Formelvaluable for the synthesis of cortisone from steroids of the allo series, for example hecogenin. So it is possible to make connections according to the invention To reduce processes in which the substituents X and Y represent the side chain of the hecogenin, for example compounds of the formula
(III)(III)
d. h. 5a, 22a-Spirostan-3/5, 12-diol-ii-on-diacylate.d. H. 5a, 22a-Spirostane-3/5, 12-diol-ii-one-diacylate.
Die erfindungsgemäße Reaktion kann auch auf Derivate dieser Verbindungen, d. h. auf Derivate der 5a, 22a-Spirostan-3/?, 12-diol-ii-on-diester angewandt werden, deren Seitenkette nach für die Ausbildung der charakteristischen, Seitenkette des Cortisons üblichen Methoden abgebaut wurde, wenn sie keine als Protonen quelle wirkende Gruppe enthalten. Methoden zum Abbau der Substituenten im Ring D des Hecogenins unter Ausbildung der Cortisonseitenkette wurden bereits früher beschrieben (Chamberlin und Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 75, 1953, S. 3477). Die Herstellung von 5 a, 22 a-Spirostan-3/3, 12/3-diol-ii-on-diestern wurde von Djerassi und Mitarbeitern (Journ. Org. Chem., Bd. 16, 1951, S. 303) beschrieben.The reaction according to the invention can also be applied to derivatives of these compounds, i. H. on derivatives of 5a, 22a-spirostane-3 / ?, 12-diol-ii-one-diester applied whose side chain is responsible for the formation of the characteristic side chain of cortisone conventional methods were degraded if they do not contain a group acting as a proton source. Methods to break down the substituents in ring D of the hecogenin with the formation of the cortisone side chain have already been described earlier (Chamberlin and co-workers, Journ. Amer. Chem. Soc, Vol. 75, 1953, p. 3477). The production of 5 a, 22 a-spirostane-3/3, 12/3-diol-ii-on-diesters was developed by Djerassi and Employees (Journ. Org. Chem., Vol. 16, 1951, p. 303) described.
Die 3-und inständigen Estergruppen im Ausgangsmaterial können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verschiedener Art sein. So können beispielsweise Ester von Alkyl-, Aryl- und Aralkylcarbonsäuren sowie Sulfonsäureester verwendet werden, und die beiden Estergruppen können gleich oder voneinander verschieden sein. Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl- und Methylsulfonyl- (MesyL-) Ester sind beispielsweise geeignet.The 3 and central ester groups in the starting material can be of various types in the method according to the invention. For example Esters of alkyl, aryl and aralkyl carboxylic acids and sulfonic acid esters are used, and the two ester groups can be the same or different from one another. Acetyl, propionyl, Benzoyl and methylsulfonyl (MesyL) esters are suitable, for example.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.
Lithiummetall wurde zu 100 ml flüssigem Ammoniak gegeben und unter Stickstoff gerührt, bis eine schwachblaue Farbe 1 Minute lang bestehenblieb. 40 mg (6 Grammatome) Lithium wurden dann in dem Ammoniak gelöst und mit einer Lösung von °.5 g 5a> 22a-Spirostan-3^, 12/S-diol-ii-on-diacetat in 50 ml trockenem Äther und 5 ml Dioxan rasch versetzt, bis die blaue Färbung der Lösung verschwand. Die bis dahin zugesetzte Menge Ausgangsmaterial betrug 0,35 g. Nach iminütigem Rühren wurde Ammoniumchlorid im Überschuß zugesetzt, und der Äther und das Ammoniak wurden abgedampft. Das feste Produkt wurde in Äther und Wasser gelöst und die Ätherschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Die Lösung des Rückstands in 35 ml Äthanol wurde nach Zugabe von 8,5 ml einer 4,5 n-Kaliumhydroxydlösung 2 1J2 Stunden stehengelassen und mit Äther in üblicher Weise aufgearbeitet. Das Produkt (0,25 g, 88 °/0 der Theorie) vom F. = 208 bis 2160 wurde aus Aceton umkristallisiert, F. = 210 bis 2i8°. Das I.R.-Absorptionsspektrum (CS2) zeigte Banden, die die Anwesenheit einer Hydroxylgruppe (1036 und 3300 cm-1), einer nicht konjugierten Carbonylgruppe (1706 cm-1) und eines Isosapogenins anzeigten. Es war über den ganzen Bereich mit dem Absorptionsspektrum einer authentischen Probe des 5a, 22a-Spirostan-3/?-ol-ii-ons praktisch identisch und unterschied sich von dem des als Ausgangsmaterial verwendeten Ketol, das außerdem beim Vermischen seinen Schmelzpunkt auf 201 bis 2040 erniedrigte.Lithium metal was added to 100 ml of liquid ammonia and stirred under nitrogen until a pale blue color persisted for 1 minute. 40 mg (6 gram atoms) of lithium were then dissolved in the ammonia and treated with a solution of ° .5 g of 5 a > 22a-spirostane-3 ^, 12 / S-diol-ii-one diacetate in 50 ml of dry ether and 5 ml of dioxane were added quickly until the blue color of the solution disappeared. The amount of starting material added up to that point was 0.35 g. After stirring for one minute, excess ammonium chloride was added and the ether and ammonia were evaporated. The solid product was dissolved in ether and water and the ether layer was washed with water, dried and evaporated. The solution of the residue in 35 ml of ethanol after addition of 8.5 ml of a 4.5 N potassium hydroxide-2 1 J 2 hours left standing, and worked up with ether in the usual manner. The product (0.25 g, 88 ° / 0 of theory), mp = 208-216 0 was recrystallized from acetone, mp = 210 ° to 2i8. The infrared absorption spectrum (CS 2 ) showed bands indicating the presence of a hydroxyl group (1036 and 3300 cm -1 ), a non-conjugated carbonyl group (1706 cm -1 ) and an isosapogenin. It was practically identical over the entire range to the absorption spectrum of an authentic sample of 5a, 22a-spirostane-3 /? - ol-ii-one and differed from that of the ketol used as the starting material, which also had a melting point of 201 to 204 0 humiliated.
Ein 500-ml-Dreihalskolben wurde mit einem Rührverschluß, einem Tropftrichter und einem verengten Auslaßrohr versehen, um das Eindringen von Luftfeuchtigkeit zu verhindern und mit 100 ml flüssigem Ammoniak beschickt. Dann wurden unter Rühren 200 mg metallisches Calcium in kleinen Stücken eingeführt. Nachdem das Metall gelöst war, wurde die tiefblaue Lösung sehr langsam mit einer io°/0igen (Gew./Vol.) Lösung von 5 a, 22a-Spirostan-3/3, 12/S-diol-ii-on-3, 12-diacetat in reinem trockenem Tetrahydrofuran umgesetzt. Die Zugabe wurde beim Verschwinden der blauen Farbe der Metallammoniaklösung beendet, was nach Zugabe von 11 ml der Steroidlösung während 5 Minuten der Fall war.A 500 ml three-necked flask was fitted with a stirrer cap, a dropping funnel and a narrowed outlet tube to prevent the ingress of atmospheric moisture, and 100 ml of liquid ammonia was charged. Then 200 mg of metallic calcium was introduced in small pieces with stirring. After the metal was dissolved, the deep blue solution is added very slowly with a io ° / 0 by weight (wt./vol.) Solution of 5 a, 22a-spirostan-3/3, 12 / S-diol-ii-one-3 , 12-diacetate reacted in pure dry tetrahydrofuran. The addition was stopped when the blue color of the metal ammonia solution disappeared, which was the case after 11 ml of the steroid solution had been added over 5 minutes.
Die Mischung wurde mit 100 ml Alkohol versetzt, das Ammoniak auf dem Wasserbad abgedampft und die entstandene Lösung 30 Minuten mit 1 g Kaliumhydroxyd gekocht. Das Produkt wurde durch Zugabe einer 5°/oigen wäßrigen Lösung von Essigsäure (um ein Mitfallen basischer Calciumsalze zu verhindern) gefällt und dann durch Chloroformextraktion als farblose100 ml of alcohol were added to the mixture, the ammonia was evaporated on a water bath and the resulting solution was boiled with 1 g of potassium hydroxide for 30 minutes. The product was (a coprecipitated to prevent basic calcium salts) by adding a 5 ° / o aqueous solution of acetic acid and then precipitated by chloroform extraction as colorless
609 738/387609 738/387
G 15895 IVb/12 οG 15895 IVb / 12 ο
feste Substanz (0,75 g) vom F. = 205 bis 2110; [a]D = —33° (CHCl3) isoliert. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol wurde reines 5 a, 22 a-Spirostan-3j8-ol-ii-on vom F. = 221 bis 2220; [a]u =—300 (CHCl3) erhalten. Das Acetat zeigte einen F. = 219 bis 222°; [a]fl = ^-39°_ (CHCl3). Keine Depression beim Vermischen mit einer authentischen Probe.solid substance (0.75 g) of m.p. = 205 to 211 0 ; [a] D = -33 ° (CHCl 3 ) isolated. Two recrystallizations from methanol gave pure 5 a, 22 a-spirostan-3j8-ol-ii-one with a melting point of 221 to 222 0 ; [a] u = -30 0 (CHCl 3 ) obtained. The acetate showed a m.p. = 219 to 222 °; [a] fl = ^ -39 ° _ (CHCl 3 ). No depression when mixing with an authentic sample.
Reduktion des 5a, 22a-Spirostan-3/3, i2/?-diol-ii-on-3-acetat-i2-mesylats Reduction of the 5a, 22a-spirostane-3/3, i2 /? - diol-ii-one-3-acetate-i2-mesylate
Eine Lösung von 300 mg Calcium in 100 ml flüssigem
Ammoniak wurde, wie oben beschrieben, hergestellt und während 2 Minuten mit einer Lösung von 1,13 g
5 a, 22a-Spirostan-3/3, i2/9-diol-ii-on-3-acetat-i2-mesylat
in 10 ml über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wurde weitere 2 Minuten
gerührt und das überschüssige Calcium durch tropfenweisen Zusatz von Brombenzol entfernt/ Nach Zugabe
von 20 ml Alkohol wurde das Ammoniak abgedampft und das Produkt mit 100 ml 5°/oiger wäßriger Essigsäure
gefällt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde es 1 Stunde in 20 ml 5°/oiger
methylalkoholischer Kalilauge unter Rückfluß erhitzt, mit Wasser gefällt, abnitriert, gewaschen und getrocknet.
Man erhielt 0,87 g 5a> 22a-Spirostan-3^-olii-onvom
F. = 205 bis 2150; [α]β = —32°. .
Diese Verbindung wurde in 10 ml Pyridin mit 1 ml Benzoylchlorid 2 Stunden bei Zimmertemperatur
benzoyliert. Das Produkt wurde mit Wasser gefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus
Chloroform-Methanol (1: 3) umkristallisiert. Man erhielt 0,703 g (65 °/0) Stäbchen vom F. = 228 bis 232°;
[o\d — —320. Sie konnten durch das I. R.-Spektrum
als 5 a, 22a-Spirostan-3/?-ol-ii-on-benzoat identifiziert
werden.A solution of 300 mg of calcium in 100 ml of liquid ammonia was prepared as described above, and for 2 minutes with a solution of 1.13 g of 5a, 22a-spirostane-3/3, i2 / 9-diol-ii-one -3-acetate-i2-mesylate is added in 10 ml of tetrahydrofuran dried over sodium. The mixture was stirred for a further 2 minutes and the excess calcium is removed by dropwise addition of bromobenzene / After addition of 20 ml of alcohol, the ammonia was evaporated and the product is precipitated with 100 ml of 5 ° / o aqueous acetic acid, filtered and washed with water. Subsequently, it was heated for 1 hour in 5 ml of 20 ° / o sodium methyl alcoholic potassium hydroxide solution under reflux, precipitated with water, abnitriert, washed and dried. This gave 0.87 g of 5 a> 22a-spirostan-3 ^ -olii-onvom mp = 205-215 0; [α] β = -32 °. .
This compound was benzoylated in 10 ml of pyridine with 1 ml of benzoyl chloride for 2 hours at room temperature. The product was precipitated with water, filtered off, washed with water, dried and recrystallized from chloroform-methanol (1: 3). 0.703 g (65 ° / 0 ) of rods with a mp = 228 to 232 °; [o \ d - -32 0 . They could be identified by the IR spectrum as 5 a, 22a-spirostane-3 /? - ol-ii-one-benzoate.
Beispiel 4
Reduktion des 5 a, 22a-Spirostan-3/3, i2/3-diol-n-on-Example 4
Reduction of the 5 a, 22a-spirostane-3/3, i2 / 3-diol-n-on-
dibenzoatsdibenzoates
Eine 3,27°/0ige Lösung (Gew./Vol.) von 5a, 22a-Spirostan-3/?, 12/3-diol-ii-on-dibenzoat in reinem trockenemTetrahydrofuran wurde unter Rühren in eine Lösung von 120 mg Calcium in 50 ml flüssigem Ammoniak eingetropft, die, wie oben beschrieben, hergestellt worden war. Nach Zugabe von 15,9 ml der Lösung, was 0,52 g 5 a, 22a-Spirostan-3/3, i2/5-diolii-on-dibenzoat entsprach, während 4 Minuten verschwand die blaue Farbe der Lösung. Dem Gemisch wurde 1 g Ammoniumchlorid zugegeben, das Ammoniak auf dem Dampfbad abgedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Dieses Gemisch wurde mit Salzsäure gegen Lackmus neutralisiert und das kristalline Produkt abfiltriert. Es wurde 1 Stunde in 10 ml Methanol mit 0,5 g Kaliumhydroxyd unter Rückfluß erhitzt, mit Wasser gefällt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisierte aus Methyläthylketo'n in Prismen. Es wurden 0,239 § vom F. = 217 bis 222°; [α]κ = —30° (CHCl3) erhalten, die durch das. I.R.-Spektrum und Mischschmelzpunkt als 5 a, 22a-Spirostan-3/S-ol-n-on identifiziert wurden.A 3.27 ° / 0 solution (wt./vol.) Of 5a, 22a-spirostan-3 / ?, 12/3-diol-ii-on-dibenzoate in pure dry tetrahydrofuran was added with stirring to a solution of 120 mg Calcium was dropped into 50 ml of liquid ammonia prepared as described above. After adding 15.9 ml of the solution, which corresponded to 0.52 g of 5a, 22a-spirostane-3/3, i2 / 5-dioliion-on-dibenzoate, the blue color of the solution disappeared over the course of 4 minutes. 1 g of ammonium chloride was added to the mixture, the ammonia was evaporated on the steam bath and the residue was treated with 100 ml of water. This mixture was neutralized against litmus with hydrochloric acid and the crystalline product was filtered off. It was refluxed for 1 hour in 10 ml of methanol with 0.5 g of potassium hydroxide, precipitated with water and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue crystallized from methyl ethyl ketone in prisms. There were 0.239 § from the F. = 217 to 222 °; [α] κ = -30 ° (CHCl 3 ), which were identified by the IR spectrum and mixed melting point as 5 a, 22a-spirostan-3 / S-ol-n-one.
Eine Probe des Produkts ergab ein Acetat vom F. = 212 bis 2i8°; [a]D = —39°.A sample of the product gave an acetate of m.p. = 212 to 28 °; [a] D = -39 °.
Eine Lösung von 1,06 g 5a, 22a-Spirostan-3/?, 12/?- diol-11-on-diacetat in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 276 mg Natrium in 50 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Die Reaktion wurde in einem Pyrexkolben ausgeführt, der mit einem Rührverschluß und einer durch einen Pfropfen aus Glaswolle verschlossenen Öffnung versehen war. Das Rühren wurde noch 35 Minuten fortgesetzt. Das in Lösung gebliebene Natrium wurde dann oxydiert, indem man trockene Luft durch die Reaktionsmischung blies, bis die blaue Farbe verschwand. Es wurde 1 g festes Ammoniumchlorid zugefügt, das Ammoniak abgedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Produkt durch Extraktion mit Chloroform isoliert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt durch istündiges Erhitzen auf dem Dampfbad mit 10 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid acetyliert. Durch Zugabe von Wasser wurde das rohe ii-Ketotigogeninacetat gefällt und durch Umkristallisation aus wäßriger Essigsäure gereinigt. Es wurden 563 mg einer Substanz vom F. = 213 bis 2160; [a]z> = —410 (Chloroform) erhalten, die durch Infrarotspektroskopie und Papierchromatographie identifiziert wurde.A solution of 1.06 g of 5a, 22a-spirostane-3 /?, 12 /? - diol-11-one diacetate in 40 ml of dry tetrahydrofuran was added with stirring to a solution of 276 mg of sodium in 50 ml of liquid ammonia. The reaction was carried out in a Pyrex flask fitted with a stirrer stopper and an opening closed by a glass wool stopper. Stirring was continued for an additional 35 minutes. The sodium remaining in solution was then oxidized by blowing dry air through the reaction mixture until the blue color disappeared. 1 g of solid ammonium chloride was added, the ammonia was evaporated, the residue was mixed with water and the product was isolated by extraction with chloroform. After removal of the solvent, the crude product was acetylated by heating for one hour on a steam bath with 10 ml of pyridine and 10 ml of acetic anhydride. The crude ii-ketotigogenin acetate was precipitated by adding water and purified by recrystallization from aqueous acetic acid. 563 mg of a substance with a F. = 213 to 216 0 ; [a] z> = -41 0 (chloroform) which was identified by infrared spectroscopy and paper chromatography.
Eine 10 %ige Lösung von 5 a, 22 a-Spirostan-3/?, 12/?- diol-ii-on-diacetat (Gew./Vol.) in trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Lösung von 700 mg Kalium in 100 ml flüssigem Ammoniak gegeben, bis die blaue Farbe der Metallammoniaklösung verschwand, was nach Zugabe von 25 ml der Lösung (entsprechend 2,5 g 5 a, 22 a-Spirostan-3/3, 12/3-diol-ii-on-diacetat) der Fall war. Nach Versetzen mit 40 ml Alkohol wurde das Ammoniak abdestilliert und die zurückbleibende alkoholische Lösung mit 1 g Kaliumhydroxyd 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Durch Zugabe von Wasser zu dieser Lösung wurden 1,55 g eines festen kristallinen Produkts gefällt, F, = 206 bis 210°; [a]D = — 350. Die Papierchromatographie ergab, daß eine Mischung aus ii-Ketotigogenin und 12/5-Oxy-ii-ketotigogehin vorlag.A 10% solution of 5 a, 22 a-spirostane-3 /?, 12 /? - diol-ii-one diacetate (w / v) in dry tetrahydrofuran was added dropwise to a solution of 700 mg of potassium in 100 ml of liquid ammonia was added until the blue color of the metal ammonia solution disappeared, which after adding 25 ml of the solution (corresponding to 2.5 g of 5 a, 22 a-spirostane-3/3, 12/3-diol-ii-one diacetate ) was the case. After 40 ml of alcohol had been added, the ammonia was distilled off and the remaining alcoholic solution was refluxed with 1 g of potassium hydroxide for 1 hour. By adding water to this solution, 1.55 g of a solid crystalline product were precipitated, F, = 206 to 210 °; [a] D = - 35 0 . Paper chromatography revealed that a mixture of ii-ketotigogenin and 12/5 oxy-ii-ketotigogenin was present.
Eine Lösung von ig 5 a, 22ä-Spirostan-3/3, 12/S-diol-11-on-diacetat in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 1 g Barium in 50 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Die Reaktion wurde in einem Kolben durchgeführt, der zum Ausschluß von Luft und Feuchtigkeit mit einem Rühr-Verschluß versehen war. Nach beendeter Zugäbe des Steroids wurde'das Gemisch noch 3 Minuten gerührt und das überschüssige Barium durch Zutropfen von Brombenzol bis zum Verschwinden der Blaufärbung der Lösung zerstört. Dann wurden 2 ml Wasser zügegeben. Das Ammoniak wurde abgedampft und dasA solution of ig 5 a, 22ä-Spirostan-3/3, 12 / S-diol-11-one-diacetate in 10 ml of dry tetrahydrofuran was added to a solution of 1 g of barium with stirring placed in 50 ml of liquid ammonia. The reaction was carried out in a flask designed to exclude was provided with a stirrer stopper from air and moisture. After the additions of the Steroid, the mixture was stirred for a further 3 minutes and the excess barium was added dropwise Bromobenzene is destroyed until the blue color of the solution disappears. Then 2 ml of water were added. The ammonia was evaporated and that
738/387738/387
G 15895 IVb/12 οG 15895 IVb / 12 ο
Produkt mit 50 ml Wasser, das 2 ml Essigsäure enthielt, gefällt. Das Rohprodukt wurde durch 3ominütiges Erwärmen unter Rückfluß in io°/0iger methanolischer Kalilauge hydrolysiert. Durch Fällen mit Wasser erhielt man 0,78 g rohes ii-Ketotigogenin, F. = 208 bis 2i6°; [α]# = —32° (Chloroform). Durch Veresterung mit 5 ml Benzoylchlorid in 5 ml Pyridin während 2 Stunden bei 25° erhielt man 770 mg 11-Ketotigogeninbenzoat, das man durch Umkristallisieren aus Chloroform-Methanol reinigte; F. = 231 bis 233°; Md = -320 (Chloroform).The product was precipitated with 50 ml of water containing 2 ml of acetic acid. The crude product was hydrolyzed by heating under reflux in 3ominütiges io ° / 0 methanolic potassium hydroxide solution. Precipitation with water gave 0.78 g of crude ii-ketotigogenin, m.p. = 208 to 26 °; [α] # = -32 ° (chloroform). Esterification with 5 ml of benzoyl chloride in 5 ml of pyridine for 2 hours at 25 ° gave 770 mg of 11-ketotigogenin benzoate, which was purified by recrystallization from chloroform-methanol; M.p. = 231-233 °; Md = -32 0 (chloroform).
Reduktion des 5a, 22a-Spirostan-3ß, i2a-diol-n-on-Reduction of the 5a, 22a-spirostane-3ß, i2a-diol-n-on-
g diacetatsg diacetats
500 mg 5 a, 22a-Spirostan-3/?, I2a-diol-n-on-diacetat in 10 ml reinem, trockenem Tetrahydrofuran wurden während 2 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 0,14 g Calcium in 50 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Das Gemisch wurde weitere 2 Minuten gerührt und das überschüssige Calcium durch tropfenweise Zugabe von Brombenzol entfernt. Es wurden 10 ml Äthanol zugesetzt. Das Ammoniak wurde abgedampft und das Produkt mit 100 ml 1 °/oiger Essigsäure in Wasser gefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mit 15 ml 10 %iger methanolischer Kalilauge 1 Stunde hydrolysiert. Danach wurde wiederum mit Wasser gefällt und die erhaltene Substanz abfiltriert, gewaschen und getrocknet. . 30 Man erhielt 355 mg rohes ii-Ketotigogenin vom F. = 206 bis 213°; [(x]d = —310 (Chloroform). Dieses Produkt wurde während 2 Stunden bei Zimmertemperatur in 5 ml Pyridin mit 0,5 ml Benzoylchlorid benzoyliert. Dann wurde Wasser zugesetzt und nach weiteren 2 Stunden das Produkt abfiltriert, getrocknet und aus Chloroform-Methanol umkristallisiert. Man erhielt eine Ausbeute von 363 mg 11-Ketotigogeninbenzoat; [α]χ> = —32° (Chloroform); F. = 228 bis 232°. Die Identität wurde durch Mischschmelzpunkt und Infrarotspektroskopie bewiesen.500 mg of 5 a, 22a-spirostane-3 / ?, I2a-diol-n-one diacetate in 10 ml of pure, dry tetrahydrofuran were added over 2 minutes with stirring to a solution of 0.14 g of calcium in 50 ml of liquid ammonia . The mixture was stirred for an additional 2 minutes and the excess calcium was removed by the dropwise addition of bromobenzene. 10 ml of ethanol were added. The ammonia was evaporated and the product is precipitated with 100 ml of 1 ° / o acetic acid in water, filtered off, washed with water, dried and then with 15 ml of 10% methanolic potassium hydroxide hydrolyzes 1 hour. It was then again precipitated with water and the substance obtained was filtered off, washed and dried. . 355 mg of crude ii-ketotigogenin with a temperature of 206 ° to 213 ° were obtained; [(x] d = -31 0 (chloroform). This product was benzoylated with 0.5 ml of benzoyl chloride in 5 ml of pyridine with 0.5 ml of benzoyl chloride for 2 hours at room temperature, then water was added and, after a further 2 hours, the product was filtered off, dried and removed from chloroform -Methanol was recrystallized, giving a yield of 363 mg of 11-ketotigogenin benzoate; [α] χ> = -32 ° (chloroform); mp = 228 to 232 °. The identity was proven by mixed melting point and infrared spectroscopy.
Eine Lösung von 10 g 5<x, 22a-Spirostan-3/3, 12/?- diol-ii-on-diacetat in 100 ml trockenem Toluol wurde während 5 Minuten in eine kräftig gerührte Lösung von 2,8 g Calcium in 300 ml mit einer kleinen Menge Calcium getrocknetem Ammoniak gegeben. Das Gemisch wurde in 5 Minuten unter Rühren tropfenweise mit 1,5 ml trockenem Dichloräthylen versetzt. Nach iominütigem Rühren wurden 3,3 ml Wasser langsam zugegeben. Zu dem nach Verdampfen des Ammoniaks erhaltenen Rückstand gab man Wasser und Essigsäure, um die Calciumsalze zu lösen. Das Produkt wurde mit Toluol isoliert. Nach der Entfernung des Toluols wurde das Produkt 1 Stunde mit 133 ml Methanol und einer Lösung von 3 g Natriumhydroxyd in 6 ml Wasser unter Rückfluß erhitzt. Die Hälfte des Methanols wurde abdestilliert und das Gemisch nach Zugabe von 10 ml Wasser über Nacht bei o° gehalten. Das Produkt wurde abfiltriert und mit wäßrigem Methanol gewaschen. Durch Umkristalli- ; sieren aus Benzol-Benzin erhielt man 5,1 g ii-Ketotigogenin vom F. = 214 bis 2220; [α]χ> =—31,4° (Chloroform). Die Identität des Produkts wurde durch Infrarotspektroskopie bestätigt.A solution of 10 g of 5 <x, 22a-Spirostan-3/3, 12 /? - diol-ii-one diacetate in 100 ml of dry toluene was poured into a vigorously stirred solution of 2.8 g of calcium in 300 for 5 minutes ml given with a small amount of calcium dried ammonia. The mixture was admixed dropwise with 1.5 ml of dry dichloroethylene in 5 minutes with stirring. After stirring for 10 minutes, 3.3 ml of water was slowly added. To the residue obtained after the ammonia was evaporated, water and acetic acid were added to dissolve the calcium salts. The product was isolated with toluene. After the toluene had been removed, the product was refluxed for 1 hour with 133 ml of methanol and a solution of 3 g of sodium hydroxide in 6 ml of water. Half of the methanol was distilled off and, after adding 10 ml of water, the mixture was kept at 0 ° overnight. The product was filtered off and washed with aqueous methanol. By recrystalline; Sieren from benzene-petrol to give 5.1 g ii-ketotigogenin, mp = 214-222 0; [α] χ> = -31.4 ° (chloroform). The identity of the product was confirmed by infrared spectroscopy.
Beispiel 10
3 a-Oxy-n-ketocholansäureExample 10
3 a-oxy-n-ketocholanic acid
ι g 3a, 12^-Diacetoxy-ii-ketocholansäurefnethylester wurde in 25 ml reinem trockenem Äther gelöst und die Lösung während 2 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 300 mg Calcium in 75 ml flüssigem Ammoniak gegeben. 'Nach weiteren 3 Minuten wurde die blaue Farbe des überschüssigen Calciums durch Zugabe von einigen Tropfen Brombenzol zerstört und mit 5 ml Wasser versetzt. Nach dem Abdampfen von Ammoniak und Äther wurde der Rückstand während ι Stunde in 25 ml 10 °/oiger methylalkoholischer Kalilauge unter Rückfluß hydrolysiert. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann mit verdünnter Natriumhydroxydlösung extrahiert. Durch Ansäuern dieses Extraktes erhielt man 175 mg 3 cc-Oxy-11-ketocholansäure, [a]B = +66° (Äthanol).ι g 3a, 12 ^ -Diacetoxy-II-ketocholansäurefnethylester was dissolved in 25 ml of pure dry ether and the solution added over 2 minutes with stirring to a solution of 300 mg calcium in 75 ml liquid ammonia. After a further 3 minutes, the blue color of the excess calcium was destroyed by adding a few drops of bromobenzene, and 5 ml of water were added. After evaporation of ammonia and ether the residue while ι hour in 25 ml of 10 ° o sodium methyl alcoholic potassium hydroxide solution / was hydrolyzed under reflux. The solution was diluted with water, acidified with hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extract was washed with water and then extracted with dilute sodium hydroxide solution. Acidification of this extract gave 175 mg of 3 cc-oxy-11-ketocholanic acid, [a] B = + 66 ° (ethanol).
Analyse für C24H38O1. ■Analysis for C 24 H 38 O 1 . ■
Berechnet C73,80, H 9,81, gefunden C73,79, H 9,88.Calculated C73.80, H 9.81, found C73.79, H 9.88.
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