CH290742A - Process for the production of progesterone. - Google Patents

Process for the production of progesterone.

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CH290742A
CH290742A CH290742DA CH290742A CH 290742 A CH290742 A CH 290742A CH 290742D A CH290742D A CH 290742DA CH 290742 A CH290742 A CH 290742A
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Description

  

      Verfahren        zur        Herstellung    von Progesteron.    Die vorliegende Erfindung betrifft ein  Verfahren zur Herstellung von Progesteron,  welches als Hormon und als     Zwischenprodukt     für     chemische        Synthesen    Verwendung findet.  



  Gemäss dieser Erfindung wird Progesteron  dadurch erhalten, dass     Stigmastadien-(4,22)-          on-(3)    unter Bildung     des    entsprechenden 22  23-Ozonids     ozonisiert,    das     Ozonid        ziun        3-geto-          bisnorcholen-(4)-al-(22)    reduktiv zersetzt,  diese     Verbindung    in einen     22-Enolester    über  geführt, der     Enolester    zum     entsprechenden            22,

  22-Ozonid        ozonisiert    und das     Ozonid    durch  Zersetzung in das Progesteron übergeführt  wird.     Wahrscheinlich        entsteht    bei der Bildung  des     22-Enolesters    immer auch etwas     3,22-Bis-          enolester.    Bei der Ozon     isierung    und Zerset  zung erhält man daher ein Gemisch von Pro  gesteron und einem     3-Enolester    des Progeste  rons, der durch Hydrolyse ebenfalls noch in  Progesteron übergeführt werden kann.  



  Der Reaktionsverlauf sei durch folgendes  Formelschema erläutert:  
EMI0001.0029     
  
    <B>CH3</B> <SEP> CH3
<tb>  <B>CH3 <SEP> CH3</B> <SEP> CH3 <SEP> <B>CH3</B>
<tb>  CH-CH=CH-CH-CH-CH3 <SEP> CH-CH-CH-CH-CH-CH3
<tb>  CH3 <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> \ <SEP> /
<tb>  <B>C2H5 <SEP> 03</B> <SEP> U2H5
<tb>  O <SEP> -<B>C</B> <SEP> , <SEP> (a) <SEP> Ozon <SEP> O <SEP> -c <SEP> /
<tb>  <B>(</B>1) <SEP> Stigmastadien-(4,22)-on-(3) <SEP> (2) <SEP> Stigmastadienon-22,23-ozonid
<tb>  (b) <SEP> reduktive <SEP> Zersetzung       
EMI0002.0001     
  
    <B>C113</B>
<tb>  .

   <SEP> I <SEP> i113
<tb>  CH-CHO
<tb>  C113
<tb>  O  (3) <SEP> 3-Keto-bisnor-cholen-(4)-al-(22)
<tb>  @ <SEP> (c) <SEP> Veresterung
<tb>  (c) <SEP> Veresterun
<tb>  g
<tb>  C113 <SEP> C113
<tb>  C113 <SEP> C113
<tb>  C=CH-O-Acyl <SEP> C=CH-0-Acyl
<tb>  <B>C113 <SEP> C113</B>
<tb>  <B><U>o <SEP> =I</U></B> <SEP> Acyl-O-<B>%\</B>/ <SEP> \\/
<tb>  (4) <SEP> 22-Enolester <SEP> von <SEP> 3-Keto-bisnor-cholen- <SEP> (4a) <SEP> 3,22-Bis-enolester <SEP> von <SEP> 3-Keto-bisnor  (4)-al-(22) <SEP> cholen-(4)-al-(22)
<tb>  w
<tb>  <I>(d)</I> <SEP> Ozon <SEP> C113 <SEP> <I>(d)</I> <SEP> Ozon <SEP> C113
<tb>  <B>C113</B> <SEP> C113
<tb>  C <SEP> - <SEP> CH-O-Acyl <SEP> CC11-0 <SEP> Acyl
<tb>  - <SEP> <B>C113</B> <SEP> j\03/ <SEP> <B>C113</B> <SEP> j\03/
<tb>  <B>o=</B> <SEP> @@ <SEP> J <SEP> Acyl-O-@@
<tb>  (5) <SEP> 20:22-Ozonid <SEP> (5a) <SEP> 20:

  22-Ozonid
<tb>  (e) <SEP> reduktive <SEP> Zersetzung
<tb>  .@(e) <SEP> reduktive <SEP> Zersetzung
<tb>  C113 <SEP> (f) <SEP> Hydrolyse
<tb>  <B>C113</B>
<tb>  <B>u= <SEP> O</B>
<tb>  <B>C113</B>
<tb>  <U>r</U>
<tb>  <B>O=</B>
<tb>  <B>/</B>
<tb>  (6) <SEP> Progesteron         Wie aus dem oben beschriebenen Reaktions  verlauf ersichtlich ist, handelt     es    sich um eine  verhältnismässig einfache Synthese. -Das     Stig-          mastadienon    kann aus     Stigmasterol    durch  Oxydation gemäss Methode von Fernholz und       Stavely,    J. A.     Chem.        'Soe.    61, 2956 (1939) er  halten werden.  



  Die Synthese des Progesterons nach der  erfindungsgemässen Methode erheischt viel  weniger Stufen als die früher bekannten Me  thoden, bei denen von     Stigmasterol    ausge  gangen wurde, z. B. nach Fieser      Chemistry     of     Naturau        Products        Related    to     Phenanthrene ,     Seite 386, 3. Ausgabe, Reinhold     Corp.    (1949);  ausserdem ist es nicht nötig, irgend welch  Gruppen durch     Überführung    in Derivate vor  übergehend zu schützen, wie es bis anhin der  Fall war.  



  Die einzelnen Stufen werden     vorzugsweise     wie folgt     durchgeführt:          Stufen   <I>a und</I>     b:     Die erste Stufe betrifft die Addition von  1     Mol    Ozon an die     22,23-Doppelbindung    des       Stigmastadienons,    ohne dass gleichzeitig Ozon  an der     4,5-Doppelbindung    angelagert wird.

    Dies kann bequem dadurch geschehen, dass  ozonisierte Luft oder Sauerstoff in eine Lö  sung des     Stigmastadienons    bei Temperaturen  von unterhalb etwa<B>300</B> C, vorzugsweise       zwischen    -<B>300</B> C und     -I-100    C, nach be  kannten Methoden so lange eingeleitet wird,  bis 1     Mol    Ozon angelagert     ist.    Die Ein  führung von merklich mehr Ozon in das  Reaktionsgemisch als zur Bildung des     Mono-          ozonids    nötig ist, führt zu einer schlechteren  Ausbeute an dem gewünschten     Ozonid,    und  zwar wegen den     umerwünschten        sekundären     Reaktionen,

   welche durch überschüssiges Ozon  verursacht werden. Als geeignete Lösungsmit  tel für die     Ozonisierung    seien genannt: Chlo  roform,     Tetrachlorkohlenstoff,    Mischungen  von Äther und Chloroform, Eisessig,     Methy-          lenchlorid    und Methanol. Einige der für die       Ozonisierung    im allgemeinen     gebräuchlichen     Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, zerstören  einen Teil des     Ozons,    so     däss    bei der Bestim  mung der     einzuführenden    totalen Menge an    Ozon dieser     Verlust    berücksichtigt werden  muss.

   Die vorzugsweise     in    das Reaktionsge  misch eingeführte Totalmenge an Ozon be  trägt 1,0 bis 1,5     Mol    Ozon pro     Mol        Stigma-          stadienon    bzw. etwa 1,25 bis 2,0     Mol    Ozon  pro     Mol        Stigmastadienon,    sofern ein Lösungs  mittel verwendet wird, das Verluste an Ozon  verursacht, wobei allerdings zu erwähnen ist,  dass die genaue Menge, welche durch das  Lösungsmittel verloren geht, weitgehend vom  verwendeten Lösungsmittel abhängig ist. Die  Ozoneinwirkung auf gewisse     Ozonisierungs-          lösungsmittel,    wie z.

   B.     Chloroform,    verursacht  im übrigen die Bildung von sauren Stoffen,  weshalb man in solchen Fällen     vorzugsweise     kleine Mengen eines tertiären     Amins,    wie z. B.       Pyridin,        Triäthylamin,        Picolin    und dgl., als  säurebindendes Mittel dem     Ozonisierumgsge.-          misch    zusetzt.

   Die Menge des zugesetzten       Amins        sollte        0,1        bis        2,0%        oder        mehr        betragen,     jedenfalls aber so hoch sein, dass nach beende  ter     Ozonisierung    die Lösung nicht sauer rea  giert.  



  Das     Monoozonid    kann     gewünschtenfalls    in  bekannter Weise vor der reduktiven Zerset  zung isoliert werden, doch ist es vorzuziehen,  die     reduktive    Zersetzung einer Lösung des       Ozonids    ohne Isolierung desselben vorzuneh  men. Die reduktive Zersetzung des     Ozonids     lässt sich nach bekannten Methoden durch  führen.  



  Bei der reduktiven Zersetzung     des        Ozonids     ist darauf zu achten, dass die Bildung von  Wasserstoffperoxyd sowie die Oxydation des       3-geto-bisnör-cholen-(4)-al-(22)    zur entspre  chenden Säure verhindert wird. Dies lässt sich  bequem erzielen, wenn man die Zersetzung  mit     Zinkstaub    in Eisessig     durchführt.    Die  Zugabe einer kleinen Menge an alkoholischem  Silbernitrat, aus welchem während der Zer  setzung molekulares Silber gebildet wird, för  dert die rasche Zersetzung von allenfalls doch       gebildetem    Wasserstoffperoxyd.

   Für die Zu  setzung des     Ozonids    lassen sich auch auf  andere Weise eingebrachtes Silber oder andere  fein verteilte Metalle, wie     z.    B. Magnesium,  oder andere nichtoxydierende     Ozonidzerset-          zungsmittel    .verwenden.     Angaben    über die      reduktive Zersetzung von Ozoniden finden sich  z.

   B. in     Hill    und     Kelly,         Organic        Chemistry ,     Seite 53,     The        Blackiston        Col.,    Philadelphia  (1934);     Gilman,         Organie        Chemistry ,    Seite  636, 2.     Auflage,        John        Wiley        and        Sons,    New  York (1943);     Church    et     a1,    J.

   A.     Chem.        Soe.     56, 176 bis 184 (1934 ; und     Long,        Chem.     Reviews 27, 452     bis    454 (1940).  



  Werden     Ozonisierungen    in andern Lö  sungsmitteln als Eisessig durchgeführt, so ist  es üblich, das verwendete Lösungsmittel nach  beendeter     Ozonisierung    durch Eisessig zu er  setzen, indem man Eisessig der     Ozonidlösung     zusetzt und unter vermindertem Druck frak  tioniert destilliert, um das ursprüngliche Lö  sungsmittel zu entfernen, wobei man allenfalls  zusätzlich Essigsäure einführt. Dies ist auch  im vorliegenden Fall zweckmässig.     Nach    der  Zersetzung des     Ozonids    in der oben beschrie  benen Weise und Entfernung des Zinks kann  man den Aldehyd durch Verdünnen der  Essigsäure mit Wasser gewinnen.  



  Das so erhaltene     3-Keto-bisnor-cholen-(4)-          al-(22)    ist eine kristalline, in Wasser unlös  liche und in verschiedenen organischen Lö  sungsmitteln, wie     Eisessig,    Chloroform, A.1  kohol, Aceton     und    dgl., mässig bis gut lösliche,  feste Substanz. Dieser     Ketoaldehyd    kann aus       Isopropyläther    und     ähnlichen        Lösungsmitteln          kristallisiert    werden und bildet die üblichen  Aldehyd- und     Ketonderivate,    so z.

   B. das       Semicarbazon,        Flydrazon,        Phenylhydrazon,          Dinitrophenylhydrazon    usw.    <I>Stufe c:</I>  Die nächste Stufe ist die Bildtrog     eines          Enolesters    des     3-Keto-bisnor-cholen-(4)-al-          (22)

  .    Unter normalen Bedingungen ist die     22-          Aldehydgruppe    nur wenig     enolisiert.    Durch       Veresterung    der     Enolhydroxylgruppe    wird  das Gleichgewicht stark in der     Richtung    des       Enols    verschoben. Die     Verwendung    eines     Car-          bonsäureanhydrids    in Gegenwart eines Alkali  metallsalzes der entsprechenden     Carbonsäure     ist für die     Verestermrog    besonders vorteilhaft.

    Man kann sich aber auch anderer Methoden  zum.     Verestern.    der     Enolhydroxylgruppen    be-    dienen, so ist z. B. auch die     Veresterung    mit  tels eines     Säur        echlorides,    wie     Acetyl-    oder       Benzoylchlorid,    oder die direkte     Veresterung     beispielsweise durch Erhitzen mit Eisessig in  Gegenwart oder Abwesenheit eines     Kataly-          sators,    wie     Schwefelsäure,    gut geeignet.

   Im  allgemeinen führt man die     Veresterung    bei  einer Temperatur von etwa. 60 bis 1500 C,  vorzugsweise bei der     Rüekflusstemperatur    des       Reaktionsgemisches    durch; jedenfalls sollte  man stets unterhalb der Zersetzungstempera  tur der Reaktionsteilnehmer arbeiten.

      Die     3-Ketogruppe    des     3-Keto-bisnor-cholen-          -(4)-al-(22)    vermag in der gleichen Weise wie  die     22-Aldehydgruppe    zu     enolisieren;

      die     Ver-          esteriurog    der     3-Enolhydroxylgrüppe    tritt prak  tisch unter den gleichen Reaktionsbedingun  gen ein wie die der     enolischen        22-Hydroxyl-          gruppe.    Die Bildung des     Bis-enolesters    wird  selbstverständlich durch Verwendung eines       molaren    Überschusses an     Veresterungsmittel,     bezogen auf die für die     Veresterung    der     22-          Enolhydroxylgruppe    erforderliche Menge, ge  fördert.  



  Es ist daher wahrscheinlich, dass normaler  weise     stets    ein Gemisch des     3-Keto-22-enolesters     und des     3,22-Bis-enolesters        entsteht.    Trotzdem  man auch den     Bis-enolester    in Progesteron  überführen kann, wird man natürlich eher  danach trachten, dass wenig     Bis-enolester    ge  bildet wird.

      Es kommen in erster Linie die Ester fol  gender Säuren in Betracht:     Ameisensäure,          Propionsäure,    Buttersäure,     Valeriansäure,        Iso-          valeriansäure,        Capronsäure,        Oenanthsäure,          Caprylsäure,        Cyclocapronsäure,        Benzoesäure.          Toluolsäure    und     Naphthoesäure,    ferner die  Halbester der     Malonsäure,        Glutarsäure,    Bern  steinsäure,     Adipinsäure,

          Phthalsäiure    usw.  Ferner kommen in Frage Ester der     Methoxy-          essigsäure,        Chlorpropionsäiue,    Brombutter-  säure,     sowie    anderer     alkoxy-,        halogen-,        alkyl-          und    ähnlich substituierter organischer Säuren.

         Stufe   <I>e und f:</I>  Die nächste Stufe ist die     Aufspaltung    der       20,22-Doppelbindung    des     22-Enolesters        zu         einer     Carbonylgruppe.    Die     Ozonisierung    ge  schieht vorzugsweise unter praktisch den glei  chen Reaktionsbedingungen wie diejenige der       22,23-Doppelbindung    des     Stigmastadienons.     Die Anlagerung von Ozon an die     20,22-Dop-          pelbindung    des     Enolesters    erfolgt derart  rasch,

   dass lediglich eine kleine Menge Ozon  während der     Bildung    des     20,22-Ozonids    durch  das     Reaktionsgemisch    entweicht. Die Menge  an verwendetem Ozon beträgt vorzugsweise  1,0 bis 1,5, am besten 1,0 bis     _1,25        Mol    pro       Mol    des     Enolesters.    Die Anwesenheit einer  namhaften Menge     nichtumgesetzten    Ozons in  den aus dem     Ozonisierungsreaktionsgemisch     abgehenden Gasen lässt sich leicht durch Ein  leiten dieser Gase in eine     Kaliumjodidlösung     bestimmen,

   da das Auftreten einer intensiven  Färbung von freiem Jod die     Anwesenheit    von  nichtumgesetztem Ozon anzeigt. Nach Beendi  gung der Bildung des     20,22-Ozonids,    welche  sieh leicht feststellen lässt, wird die Ozon  zugabe unterbrochen und das     Ozonisierungs-          lösungsmittel,,    sofern es sich nicht um Eisessig  handelt, entfernt und durch Eisessig ersetzt,  worauf das     Ozonid    mittels Zinkstaub oder  dgl. in der bereits angegebenen Weise       reduktiv    zersetzt wird. Dieser Vorgang liefert,  ausgehend vom     3-Keto-22-enolester,    Prog  esteron.  



  Das so erhaltene Progesteron lässt sich  durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit       Wasser,    Extrahieren der Lösung mit Äther,  Benzol oder dgl., Entfernendes Lösungsmittels  und     Umkristallisieren    isolieren. Wie bereits  erwähnt, ist in der Regel neben dem.     22-Enot-          ester    auch eine mehr oder weniger grosse  Menge     3,22-Bis-enolester    zugegen. Die     3-Enol-          estergruppe    wird bei der     Ozonisierung    und  Zersetzung nicht verändert; sie kann durch  Hydrolyse wieder in die     3-Ketogruppe    zurück  verwandelt werden.

   Vorzugsweise wird deshalb  anschliessend an die     Zusetzung    des     Ozonids    eine  Hydrolyse vorgenommen. Die Hydrolyse er  folgt zweckmässig nach Entfernen des organi-    sehen Lösungsmittels aus     dem:        reduktiv    zersetz  ten     Ozonisierungsgemisch    durch Zugabe einer  verdünnten,     methylalkoholischen    Mineralsäure,  vorzugsweise     methylalkoholischer    Schwefel  säure,

   und durch Erhitzen der Lösung unter       Rückfluss.    In der     Methanollösung    etwa vorhan  denes unlösliches Material wird entfernt und  hierauf das rohe Progesteron durch Ver  dünnen der     Methanollösung    mit Wasser, Ex  traktion des Lösungsmittels,     Trocknen    und       Entfernen    des Lösungsmittels isoliert. Reines.  Progesteron, welches mit dem in der Natur  vorkommenden Produkt identisch     ist,    kann  durch     Umkristallisieren    des so erhaltenen  Rohproduktes nach bekannten Methoden er  halten werden, wobei für die Kristallisation  ein Gemisch von Äther und     Hexan    besonders  geeignet ist.

      <I>Beispiel:</I>    Eine Lösung von 4,11     Gewichtsteilen        Stig-          mastadien-(4,22)-on-(3)    [J. Am.     Chem.        Soc.     61, 2956 (1939) ] in einem Gemisch von 375       Gew.-Teilen    Chloroform und 5 Teilen     Pyridin     wird auf 5e C gekühlt und ein Gemisch von  Ozon und Sauerstoff so lange eingeleitet, bis  0;85 Teile Ozon absorbiert: sind. Das Chloro  form wird unter vermindertem Druck bei  einer Temperatur unterhalb<B>900</B> C entfernt  und der Rückstand     mit    einem Gemisch von.  25 Teilen Eisessig und 50 Teilen Äther ver  setzt.

   Diese Lösung     wird    kräftig mit 4 Teilen  Zinkstaub während etwa 5 Minuten gerührt,  um das     Ozonid    zu zersetzen, worauf man 300  Teile Äther zusetzt und den Zinkstaub durch  Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit  Wasser, hierauf mit 5      /oiger        Natriumcarbonat-          lösung    und schliesslich     nochmals    mit     Wasser     gewaschen, worauf es getrocknet und das Lö  sungsmittel entfernt wird.

   Wird der Rück  stand aus     Isopropyläther    kristallisiert, so er  hält man 1,95 Teile     3-Keto-bisnor-cholen-(4)-          al-(22)    vom     Smp.    1480 C, welches nach wei  terem     Umkristallisieren    aus     Diäthyläther    bei  160 bis<B>1610</B> C schmilzt.    Berechnet für     C22H3202:    C = 80,43 H = 9,82  gefunden: C = 80,69 H =10,02      Der Rückstand aus dem-     lsopropyläther-          filtrat    ergibt nach dem Kristallisieren aus  Aceton 0,73 Teile     Stigmastadienon.     



       Eine    Lösung von 3,42 Teilen     3-Keto-bisnor-          cholen-(4)-al-(22)    in einem Gemisch von 100  Teilen     Essigsäureanhydrid    und 1,7 Teilen     ge-          schmolzenem        Natriiunacetat    wird unter Rück  fluss während 3 Stunden in einer Stickstoff  atmosphäre erhitzt. Das     Essigsäureanhydrid     wird     -unter        vermindertem    Druck     entfernt,    der  schwach gelbe,     gummiartige    Rückstand in  Chloroform gelöst und das     unlösliche    Natrium  acetat entfernt.

   Dann entfernt man das     Chioro-          form    und erhält das     22-Enolacetat    des     3-Keto-          bisnor-cholen-(4)-al-(22)    in Form eines nicht  kristallinen Festkörpers.

      Das     22-Enolacetat        wird    in 225 Teilen  Chloroform gelöst und die Lösung auf     etwa     <B>50</B> C     gekühlt.    Dann wird ein     Ozonsauerstoff-          gemisch    bei einer Temperatur von ungefähr  <B>50</B> C     in    die     Lösung    eingeleitet,     bis    das aus  strömende Gas aus     Kaliumjodid    Jod in Frei  heit setzt, wobei 0,34 Teile Ozon absorbiert  werden.

   Das Chloroform wird unter vermin  dertem Druck entfernt, der Rückstand mit  einem Gemisch von 50 Teilen Äther und 30  Teilen Eisessig versetzt und die     entstandene     Lösung während 5 Minuten mit 3 Teilen Zink  staub gerührt. Hierauf versetzt man mit 300  Teilen Äther, entfernt den     Zinkstaub    durch  Filtrieren und wäscht das Filtrat zuerst mit  Wasser,

       dann.    mit     l0o/oiger        Natriumhydroxyd-          lösung    und schliesslich nochmals mit     Wasser.     Dann wird getrocknet und das     Lösungsmittel          entfernt.    Der Rückstand wird unter     Rückflul3     während 1 Stunde in einer Lösung von 90  Teilen     Methylalkohol,    enthaltend 50 Teile 5n  Schwefelsäure, erhitzt. Das     Reaktionsgemisch     wird auf ein Volumen von ungefähr 80 Teilen       eingeengt,    mit Wasser verdünnt und viermal  mit Äther extrahiert.

   Die Ätherlösung wird       mit        Wasser,        dann        mit        10        %        iger        Natrium-          hydroxydlösung    und hierauf nochmals mit.

    Wasser gewaschen, worauf getrocknet und  das     Lösungsmittel    entfernt     wird.    Man erhält  2,74 Teile eines schwach gelben, nicht     kri-          stallinen    Festkörpers, welcher nach Kristalli-         sation    aus<B>1.0</B>     'feilen    Äther, 1,1 Teil kristal  lines Progesteron vom     Smp.113    bis 1200 C  liefert. Durch weitere     Kristallisation    aus  Aceton erhält man Progesteron vom     Smp.125     bis<B>1280</B> C, welches mit dem Naturprodukt  identisch ist und auch die gleiche Wirksam  keit aufweist     (Corner-Allen-Methode).  



      Process for the production of progesterone. The present invention relates to a process for the production of progesterone, which is used as a hormone and as an intermediate for chemical syntheses.



  According to this invention, progesterone is obtained by ozonizing stigmastadien- (4,22) -on- (3) to form the corresponding 22 23 ozonide, the ozonide ziun 3-geto bisnorcholen- (4) -al- (22) reductively decomposed, this compound converted into a 22 enol ester, the enol ester to the corresponding 22,

  22-ozonide is ozonized and the ozonide is converted into progesterone by decomposition. Some 3,22-bis-enol ester is probably always formed when the 22-enol ester is formed. During ozonization and decomposition, a mixture of progesterone and a 3-enol ester of progesterone is obtained, which can also be converted into progesterone by hydrolysis.



  The course of the reaction is explained by the following equation:
EMI0001.0029
  
    <B> CH3 </B> <SEP> CH3
<tb> <B> CH3 <SEP> CH3 </B> <SEP> CH3 <SEP> <B> CH3 </B>
<tb> CH-CH = CH-CH-CH-CH3 <SEP> CH-CH-CH-CH-CH-CH3
<tb> CH3 <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> \ <SEP> /
<tb> <B> C2H5 <SEP> 03 </B> <SEP> U2H5
<tb> O <SEP> - <B> C </B> <SEP>, <SEP> (a) <SEP> Ozone <SEP> O <SEP> -c <SEP> /
<tb> <B> (</B> 1) <SEP> Stigmastadienon- (4,22) -on- (3) <SEP> (2) <SEP> Stigmastadienon-22,23-ozonid
<tb> (b) <SEP> reductive <SEP> decomposition
EMI0002.0001
  
    <B> C113 </B>
<tb>.

   <SEP> I <SEP> i113
<tb> CH-CHO
<tb> C113
<tb> O (3) <SEP> 3-keto-bisnor-cholen- (4) -al- (22)
<tb> @ <SEP> (c) <SEP> esterification
<tb> (c) <SEP> esterification
<tb> g
<tb> C113 <SEP> C113
<tb> C113 <SEP> C113
<tb> C = CH-O-acyl <SEP> C = CH-0-acyl
<tb> <B> C113 <SEP> C113 </B>
<tb> <B> <U> o <SEP> = I </U> </B> <SEP> Acyl-O- <B>% \ </B> / <SEP> \\ /
<tb> (4) <SEP> 22-enol ester <SEP> from <SEP> 3-keto-bisnor-cholen- <SEP> (4a) <SEP> 3,22-bis-enol ester <SEP> from <SEP> 3-keto-bisnor (4) -al- (22) <SEP> cholen- (4) -al- (22)
<tb> w
<tb> <I> (d) </I> <SEP> Ozone <SEP> C113 <SEP> <I> (d) </I> <SEP> Ozone <SEP> C113
<tb> <B> C113 </B> <SEP> C113
<tb> C <SEP> - <SEP> CH-O-acyl <SEP> CC11-0 <SEP> acyl
<tb> - <SEP> <B> C113 </B> <SEP> j \ 03 / <SEP> <B> C113 </B> <SEP> j \ 03 /
<tb> <B> o = </B> <SEP> @@ <SEP> J <SEP> Acyl-O - @@
<tb> (5) <SEP> 20:22 ozonide <SEP> (5a) <SEP> 20:

  22 ozonide
<tb> (e) <SEP> reductive <SEP> decomposition
<tb>. @ (e) <SEP> reductive <SEP> decomposition
<tb> C113 <SEP> (f) <SEP> hydrolysis
<tb> <B> C113 </B>
<tb> <B> u = <SEP> O </B>
<tb> <B> C113 </B>
<tb> <U> r </U>
<tb> <B> O = </B>
<tb> <B> / </B>
<tb> (6) <SEP> Progesterone As can be seen from the course of the reaction described above, it is a relatively simple synthesis. The stig mastadienone can be obtained from stigmasterol by oxidation according to the method of Fernholz and Stavely, J. A. Chem. 'Soe. 61, 2956 (1939) he will keep.



  The synthesis of progesterone by the method of the invention requires much fewer steps than the previously known Me methods in which stigmasterol was started out, z. B. after Fieser Chemistry of Naturau Products Related to Phenanthrene, page 386, 3rd edition, Reinhold Corp. (1949); In addition, it is not necessary to protect any groups from being transient by converting them into derivatives, as has been the case up to now.



  The individual stages are preferably carried out as follows: Stages <I> a and </I> b: The first stage relates to the addition of 1 mol of ozone to the 22,23 double bond of the stigmastadienone, without ozone at the 4,5 -Double bond is attached.

    This can be done conveniently by adding ozonized air or oxygen to a solution of the stigmastadienone at temperatures below about 300 ° C, preferably between -300 ° C and -I-100 ° C , is initiated by known methods until 1 mole of ozone is deposited. The introduction of noticeably more ozone into the reaction mixture than is necessary to form the mono-ozonide leads to a poorer yield of the desired ozonide because of the undesired secondary reactions,

   caused by excess ozone. Suitable solvents for ozonization are: chloroform, carbon tetrachloride, mixtures of ether and chloroform, glacial acetic acid, methylene chloride and methanol. Some of the solvents commonly used for ozonization, such as. B. chloroform destroy part of the ozone, so that this loss must be taken into account when determining the total amount of ozone to be introduced.

   The total amount of ozone preferably introduced into the reaction mixture is 1.0 to 1.5 moles of ozone per mole of stigmastadienone or about 1.25 to 2.0 moles of ozone per mole of stigmastadienone, if a solvent is used which Loss of ozone caused, although it should be mentioned that the exact amount which is lost by the solvent, largely depends on the solvent used. The effect of ozone on certain ozonizing solvents, such as

   B. chloroform, causes the rest of the formation of acidic substances, which is why in such cases, preferably small amounts of a tertiary amine, such as. B. pyridine, triethylamine, picoline and the like., As an acid-binding agent the Ozonisierumgsge.- adds.

   The amount of amine added should be 0.1 to 2.0% or more, but in any case be so high that the solution does not react acidic after the ozonization has ended.



  The monoozonide can, if desired, be isolated prior to the reductive decomposition in a known manner, but it is preferable to undertake the reductive decomposition of a solution of the ozonide without isolating it. The reductive decomposition of the ozonide can be carried out by known methods.



  During the reductive decomposition of the ozonide, care must be taken to prevent the formation of hydrogen peroxide and the oxidation of the 3-geto-bisnör-cholen- (4) -al- (22) to the corresponding acid. This can be easily achieved if the decomposition is carried out with zinc dust in glacial acetic acid. The addition of a small amount of alcoholic silver nitrate, from which molecular silver is formed during the decomposition, promotes the rapid decomposition of any hydrogen peroxide that is formed.

   For the addition of the ozonide can also be introduced in other ways silver or other finely divided metals, such as. Use e.g. magnesium or other non-oxidizing ozonide decomposing agents. Information on the reductive decomposition of ozonides can be found z.

   In Hill and Kelly, Organic Chemistry, p. 53, The Blackiston Col., Philadelphia (1934); Gilman, Organie Chemistry, p. 636, 2nd Edition, John Wiley and Sons, New York (1943); Church et a1, J.

   A. Chem. Soe. 56, 176 to 184 (1934; and Long, Chem. Reviews 27, 452 to 454 (1940).



  If ozonization is carried out in solvents other than glacial acetic acid, it is customary to replace the solvent used with glacial acetic acid after ozonization is complete by adding glacial acetic acid to the ozonide solution and fractionally distilling it under reduced pressure to remove the original solvent, whereby if necessary, acetic acid is also introduced. This is also useful in the present case. After the ozonide has decomposed in the manner described above and the zinc has been removed, the aldehyde can be obtained by diluting the acetic acid with water.



  The 3-keto-bisnor-cholen- (4) - al- (22) obtained in this way is a crystalline, water-insoluble and solvents in various organic solvents, such as glacial acetic acid, chloroform, A.1 alcohol, acetone and the like., moderately to readily soluble, solid substance. This ketoaldehyde can be crystallized from isopropyl ether and similar solvents and forms the usual aldehyde and ketone derivatives, e.g.

   B. the semicarbazone, Flydrazone, phenylhydrazone, dinitrophenylhydrazone etc. <I> Stage c: </I> The next stage is the image trough of an enol ester of 3-keto-bisnor-cholen- (4) -al- (22)

  . Under normal conditions the 22-aldehyde group is only slightly enolized. Esterification of the enol hydroxyl group shifts the equilibrium strongly in the direction of the enol. The use of a carboxylic acid anhydride in the presence of an alkali metal salt of the corresponding carboxylic acid is particularly advantageous for the esterification mixture.

    But you can also use other methods. Esterify. serve the enol hydroxyl groups, z. B. also the esterification by means of an acid echlorides, such as acetyl or benzoyl chloride, or the direct esterification, for example by heating with glacial acetic acid in the presence or absence of a catalyst, such as sulfuric acid, well suited.

   In general, the esterification is carried out at a temperature of about. 60 to 1500 C, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture through; in any case, you should always work below the decomposition temperature of the reactants.

      The 3-keto group of 3-keto-bisnor-cholen- - (4) -al- (22) is able to enolize in the same way as the 22-aldehyde group;

      The esterification of the 3-enol hydroxyl group occurs under practically the same reaction conditions as that of the enolic 22-hydroxyl group. The formation of the bis-enol ester is of course promoted by using a molar excess of esterifying agent, based on the amount required for the esterification of the 22-enol hydroxyl group.



  It is therefore likely that a mixture of the 3-keto-22-enol ester and the 3,22-bis-enol ester is normally always formed. In spite of the fact that the bis-enol ester can also be converted into progesterone, one will, of course, strive to ensure that little bis-enol ester is formed.

      Primarily the esters of the following acids come into consideration: formic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, oenanthic acid, caprylic acid, cyclocaproic acid, benzoic acid. Toluic acid and naphthoic acid, also the half esters of malonic acid, glutaric acid, succinic acid, adipic acid,

          Phthalic acid etc. Esters of methoxyacetic acid, chloropropionic acid, bromobutyric acid and other alkoxy, halogen, alkyl and similarly substituted organic acids are also suitable.

         Step <I> e and f: </I> The next step is the cleavage of the 20,22 double bond of the 22-enol ester to form a carbonyl group. The ozonization preferably takes place under practically the same reaction conditions as those of the 22,23 double bond of stigmastadienone. The addition of ozone to the 20,22 double bond of the enol ester takes place so quickly that

   that only a small amount of ozone escapes during the formation of the 20,22-ozonide through the reaction mixture. The amount of ozone used is preferably from 1.0 to 1.5, more preferably from 1.0 to 1.25 moles per mole of the enol ester. The presence of a significant amount of unreacted ozone in the gases leaving the ozonation reaction mixture can easily be determined by introducing these gases into a potassium iodide solution,

   since the appearance of an intense color of free iodine indicates the presence of unreacted ozone. After the formation of 20,22-ozonide has ended, which can be easily determined, the ozone addition is interrupted and the ozonizing solvent, if it is not glacial acetic acid, is removed and replaced by glacial acetic acid, whereupon the ozonide by means of zinc dust or Like. Is decomposed reductively in the manner already indicated. Starting from 3-keto-22-enol ester, this process produces progesterone.



  The progesterone thus obtained can be isolated by diluting the reaction mixture with water, extracting the solution with ether, benzene or the like, removing the solvent and recrystallizing. As mentioned, is usually next to that. 22-enotester also contains a more or less large amount of 3,22-bis-enol ester. The 3-enol ester group is not changed during ozonization and decomposition; it can be converted back into the 3-keto group by hydrolysis.

   For this reason, hydrolysis is preferably carried out after the ozonide has been added. The hydrolysis is expediently carried out after the organic solvent has been removed from the: reductively decomposed ozonization mixture by adding a dilute, methyl alcoholic mineral acid, preferably methyl alcoholic sulfuric acid,

   and by refluxing the solution. Any insoluble material in the methanol solution is removed and then the crude progesterone is isolated by diluting the methanol solution with water, extracting the solvent, drying and removing the solvent. Pure. Progesterone, which is identical to the naturally occurring product, can be obtained by recrystallizing the crude product thus obtained by known methods, a mixture of ether and hexane being particularly suitable for the crystallization.

      <I> Example: </I> A solution of 4.11 parts by weight of stig-mastadien- (4.22) -on- (3) [J. At the. Chem. Soc. 61, 2956 (1939)] in a mixture of 375 parts by weight of chloroform and 5 parts of pyridine is cooled to 5 ° C. and a mixture of ozone and oxygen is passed in until 0.85 parts of ozone are absorbed. The chloro form is removed under reduced pressure at a temperature below <B> 900 </B> C and the residue with a mixture of. 25 parts glacial acetic acid and 50 parts ether set.

   This solution is vigorously stirred with 4 parts of zinc dust for about 5 minutes to decompose the ozonide, after which 300 parts of ether are added and the zinc dust is removed by filtration. The filtrate is washed with water, then with 5% sodium carbonate solution and finally again with water, whereupon it is dried and the solvent is removed.

   If the residue is crystallized from isopropyl ether, it keeps 1.95 parts of 3-keto-bisnor-cholen- (4) - al- (22) of melting point 1480 ° C., which after further recrystallization from diethyl ether at 160 to < B> 1610 </B> C melts. Calculated for C22H3202: C = 80.43 H = 9.82 found: C = 80.69 H = 10.02 The residue from the isopropyl ether filtrate gives 0.73 part of stigmastadienone after crystallization from acetone.



       A solution of 3.42 parts of 3-keto-bisnor- cholen- (4) -al- (22) in a mixture of 100 parts of acetic anhydride and 1.7 parts of molten sodium acetate is refluxed for 3 hours in a nitrogen atmosphere heated. The acetic anhydride is removed under reduced pressure, the pale yellow, gummy residue is dissolved in chloroform and the insoluble sodium acetate is removed.

   The chloroform is then removed and the 22-enol acetate of 3-keto-bisnor-cholen- (4) -al- (22) is obtained in the form of a non-crystalline solid.

      The 22-enol acetate is dissolved in 225 parts of chloroform and the solution is cooled to about 50.degree. Then an ozone-oxygen mixture is introduced into the solution at a temperature of about 50 C until the gas of potassium iodide flowing out releases iodine, with 0.34 parts of ozone being absorbed.

   The chloroform is removed under reduced pressure, the residue is mixed with a mixture of 50 parts of ether and 30 parts of glacial acetic acid and the resulting solution is stirred with 3 parts of zinc dust for 5 minutes. 300 parts of ether are then added, the zinc dust is removed by filtration and the filtrate is first washed with water,

       then. with 10% sodium hydroxide solution and finally again with water. It is then dried and the solvent is removed. The residue is heated under reflux for 1 hour in a solution of 90 parts of methyl alcohol containing 50 parts of 5N sulfuric acid. The reaction mixture is concentrated to a volume of approximately 80 parts, diluted with water and extracted four times with ether.

   The ethereal solution is mixed with water, then with 10% sodium hydroxide solution and then again with.

    Washed with water, dried and the solvent removed. 2.74 parts of a pale yellow, non-crystalline solid are obtained which, after crystallization from 1.0 file ether, yields 1.1 parts of crystalline progesterone with a melting point of 113 to 1200 ° C. Further crystallization from acetone gives progesterone with a melting point of 125 to 1280 C, which is identical to the natural product and also has the same effectiveness (Corner-Allen method).

 

Claims (1)

PATENTAINTSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Progeste ron, dadurch gekennzeichnet, dass Stigmasta- dien-(4,22)-on-(3) unter Bildung des entspre chenden 22-23-Ozonids ozonisiert, das Ozonid zum 3-Keto-bisnor-cholen-(4)-al-(22) reduktiv zersetzt., diese Verbindungen in einen 22-Enol- ester übergeführt, der Enolester zum entspre chenden 20, PATENTAIN CLAIM Process for the production of progesterone, characterized in that stigmastadiene (4,22) -on- (3) ozonizes to form the corresponding 22-23 ozonide, the ozonide to 3-keto-bisnor-cholen- (4) -al- (22) reductively decomposed., These compounds converted into a 22-enol ester, the enol ester to the corresponding 20, 22-Ozonid ozonisiert und das Ozonid durch Zersetzung in das Progesteron übergeführt wird. UNTERANSPRLCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man den als Neben produkt gebildeten 3-Enolester des Progeste rons durch Hydrolyse ebenfalls noch in Pro gesteron überführt. 2. 22-ozonide is ozonized and the ozonide is converted into progesterone by decomposition. SUB-CLAIM: 1. Process according to claim, characterized in that the 3-enol ester of progesterone formed as a by-product is also converted into progesterone by hydrolysis. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet., dass man das bei der Zersetzung des durch die zweite Ozonisierung erhaltenen Ozonidge- misches anfallende Gemisch von Progesteron und dem 3-Enolester des Progesterons mit einem hydrolysierenden Mittel behandelt. 3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel zur Herstellung des Enolesters ein Carbon- säureanhydrid verwendet. 4. A method according to claim and dependent claim 1, characterized in that the mixture of progesterone and the 3-enol ester of progesterone obtained during the decomposition of the ozonid mixture obtained by the second ozonization is treated with a hydrolyzing agent. 3. The method according to claim and the dependent claims 1 and 2, characterized in that a carboxylic acid anhydride is used as the acylating agent for the preparation of the enol ester. 4th Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch ge- kennzeichnet, dass man das Stigmastadienon mit 1 bis 1,5 AIol Ozon pro Mol Keton zum Stigmastadienon-22,23-ozonid ozonisiert, das Ozonid mit Zinkstaub und Essigsäure reduk- tiv zersetzt, das erhaltene 3-Keto-bisnor-cholen- (4)-a1-(22) Method according to claim and the dependent claims 1 to 3, characterized in that the stigmastadienone is ozonized with 1 to 1.5 Alol ozone per mole of ketone to the stigmastadienone-22,23-ozonide, the ozonide is decomposed with zinc dust and acetic acid , the obtained 3-keto-bisnor-cholen- (4) -a1- (22) mit Essigsäureanhydrid und einem Veresterungskatalysator behandelt, das Enol- estergemisch mit 1 bis 1,5 Mol Ozon pro Mol Aldehyd ozonisiert das Ozonidgemisch reduk- tiv zersetzt und hierauf zwecks Hydrolyse des Enolesters des Progesterons verdünnte, alko- holische Mineralsäure zur Einwirkung bringt. treated with acetic anhydride and an esterification catalyst, ozonized the enol ester mixture with 1 to 1.5 moles of ozone per mole of aldehyde, decomposes the ozonide mixture and then causes diluted alcoholic mineral acid to act for the purpose of hydrolysis of the enol ester of progesterone.
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