Verfahren zur Herstellung von Progesteron. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Progesteron, welches als Hormon und als Zwischenprodukt für chemische Synthesen Verwendung findet.
Gemäss dieser Erfindung wird Progesteron dadurch erhalten, dass Stigmastadien-(4,22)- on-(3) unter Bildung des entsprechenden 22 23-Ozonids ozonisiert, das Ozonid ziun 3-geto- bisnorcholen-(4)-al-(22) reduktiv zersetzt, diese Verbindung in einen 22-Enolester über geführt, der Enolester zum entsprechenden 22,
22-Ozonid ozonisiert und das Ozonid durch Zersetzung in das Progesteron übergeführt wird. Wahrscheinlich entsteht bei der Bildung des 22-Enolesters immer auch etwas 3,22-Bis- enolester. Bei der Ozon isierung und Zerset zung erhält man daher ein Gemisch von Pro gesteron und einem 3-Enolester des Progeste rons, der durch Hydrolyse ebenfalls noch in Progesteron übergeführt werden kann.
Der Reaktionsverlauf sei durch folgendes Formelschema erläutert:
EMI0001.0029
<B>CH3</B> <SEP> CH3
<tb> <B>CH3 <SEP> CH3</B> <SEP> CH3 <SEP> <B>CH3</B>
<tb> CH-CH=CH-CH-CH-CH3 <SEP> CH-CH-CH-CH-CH-CH3
<tb> CH3 <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> \ <SEP> /
<tb> <B>C2H5 <SEP> 03</B> <SEP> U2H5
<tb> O <SEP> -<B>C</B> <SEP> , <SEP> (a) <SEP> Ozon <SEP> O <SEP> -c <SEP> /
<tb> <B>(</B>1) <SEP> Stigmastadien-(4,22)-on-(3) <SEP> (2) <SEP> Stigmastadienon-22,23-ozonid
<tb> (b) <SEP> reduktive <SEP> Zersetzung
EMI0002.0001
<B>C113</B>
<tb> .
<SEP> I <SEP> i113
<tb> CH-CHO
<tb> C113
<tb> O (3) <SEP> 3-Keto-bisnor-cholen-(4)-al-(22)
<tb> @ <SEP> (c) <SEP> Veresterung
<tb> (c) <SEP> Veresterun
<tb> g
<tb> C113 <SEP> C113
<tb> C113 <SEP> C113
<tb> C=CH-O-Acyl <SEP> C=CH-0-Acyl
<tb> <B>C113 <SEP> C113</B>
<tb> <B><U>o <SEP> =I</U></B> <SEP> Acyl-O-<B>%\</B>/ <SEP> \\/
<tb> (4) <SEP> 22-Enolester <SEP> von <SEP> 3-Keto-bisnor-cholen- <SEP> (4a) <SEP> 3,22-Bis-enolester <SEP> von <SEP> 3-Keto-bisnor (4)-al-(22) <SEP> cholen-(4)-al-(22)
<tb> w
<tb> <I>(d)</I> <SEP> Ozon <SEP> C113 <SEP> <I>(d)</I> <SEP> Ozon <SEP> C113
<tb> <B>C113</B> <SEP> C113
<tb> C <SEP> - <SEP> CH-O-Acyl <SEP> CC11-0 <SEP> Acyl
<tb> - <SEP> <B>C113</B> <SEP> j\03/ <SEP> <B>C113</B> <SEP> j\03/
<tb> <B>o=</B> <SEP> @@ <SEP> J <SEP> Acyl-O-@@
<tb> (5) <SEP> 20:22-Ozonid <SEP> (5a) <SEP> 20:
22-Ozonid
<tb> (e) <SEP> reduktive <SEP> Zersetzung
<tb> .@(e) <SEP> reduktive <SEP> Zersetzung
<tb> C113 <SEP> (f) <SEP> Hydrolyse
<tb> <B>C113</B>
<tb> <B>u= <SEP> O</B>
<tb> <B>C113</B>
<tb> <U>r</U>
<tb> <B>O=</B>
<tb> <B>/</B>
<tb> (6) <SEP> Progesteron Wie aus dem oben beschriebenen Reaktions verlauf ersichtlich ist, handelt es sich um eine verhältnismässig einfache Synthese. -Das Stig- mastadienon kann aus Stigmasterol durch Oxydation gemäss Methode von Fernholz und Stavely, J. A. Chem. 'Soe. 61, 2956 (1939) er halten werden.
Die Synthese des Progesterons nach der erfindungsgemässen Methode erheischt viel weniger Stufen als die früher bekannten Me thoden, bei denen von Stigmasterol ausge gangen wurde, z. B. nach Fieser Chemistry of Naturau Products Related to Phenanthrene , Seite 386, 3. Ausgabe, Reinhold Corp. (1949); ausserdem ist es nicht nötig, irgend welch Gruppen durch Überführung in Derivate vor übergehend zu schützen, wie es bis anhin der Fall war.
Die einzelnen Stufen werden vorzugsweise wie folgt durchgeführt: Stufen <I>a und</I> b: Die erste Stufe betrifft die Addition von 1 Mol Ozon an die 22,23-Doppelbindung des Stigmastadienons, ohne dass gleichzeitig Ozon an der 4,5-Doppelbindung angelagert wird.
Dies kann bequem dadurch geschehen, dass ozonisierte Luft oder Sauerstoff in eine Lö sung des Stigmastadienons bei Temperaturen von unterhalb etwa<B>300</B> C, vorzugsweise zwischen -<B>300</B> C und -I-100 C, nach be kannten Methoden so lange eingeleitet wird, bis 1 Mol Ozon angelagert ist. Die Ein führung von merklich mehr Ozon in das Reaktionsgemisch als zur Bildung des Mono- ozonids nötig ist, führt zu einer schlechteren Ausbeute an dem gewünschten Ozonid, und zwar wegen den umerwünschten sekundären Reaktionen,
welche durch überschüssiges Ozon verursacht werden. Als geeignete Lösungsmit tel für die Ozonisierung seien genannt: Chlo roform, Tetrachlorkohlenstoff, Mischungen von Äther und Chloroform, Eisessig, Methy- lenchlorid und Methanol. Einige der für die Ozonisierung im allgemeinen gebräuchlichen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, zerstören einen Teil des Ozons, so däss bei der Bestim mung der einzuführenden totalen Menge an Ozon dieser Verlust berücksichtigt werden muss.
Die vorzugsweise in das Reaktionsge misch eingeführte Totalmenge an Ozon be trägt 1,0 bis 1,5 Mol Ozon pro Mol Stigma- stadienon bzw. etwa 1,25 bis 2,0 Mol Ozon pro Mol Stigmastadienon, sofern ein Lösungs mittel verwendet wird, das Verluste an Ozon verursacht, wobei allerdings zu erwähnen ist, dass die genaue Menge, welche durch das Lösungsmittel verloren geht, weitgehend vom verwendeten Lösungsmittel abhängig ist. Die Ozoneinwirkung auf gewisse Ozonisierungs- lösungsmittel, wie z.
B. Chloroform, verursacht im übrigen die Bildung von sauren Stoffen, weshalb man in solchen Fällen vorzugsweise kleine Mengen eines tertiären Amins, wie z. B. Pyridin, Triäthylamin, Picolin und dgl., als säurebindendes Mittel dem Ozonisierumgsge.- misch zusetzt.
Die Menge des zugesetzten Amins sollte 0,1 bis 2,0% oder mehr betragen, jedenfalls aber so hoch sein, dass nach beende ter Ozonisierung die Lösung nicht sauer rea giert.
Das Monoozonid kann gewünschtenfalls in bekannter Weise vor der reduktiven Zerset zung isoliert werden, doch ist es vorzuziehen, die reduktive Zersetzung einer Lösung des Ozonids ohne Isolierung desselben vorzuneh men. Die reduktive Zersetzung des Ozonids lässt sich nach bekannten Methoden durch führen.
Bei der reduktiven Zersetzung des Ozonids ist darauf zu achten, dass die Bildung von Wasserstoffperoxyd sowie die Oxydation des 3-geto-bisnör-cholen-(4)-al-(22) zur entspre chenden Säure verhindert wird. Dies lässt sich bequem erzielen, wenn man die Zersetzung mit Zinkstaub in Eisessig durchführt. Die Zugabe einer kleinen Menge an alkoholischem Silbernitrat, aus welchem während der Zer setzung molekulares Silber gebildet wird, för dert die rasche Zersetzung von allenfalls doch gebildetem Wasserstoffperoxyd.
Für die Zu setzung des Ozonids lassen sich auch auf andere Weise eingebrachtes Silber oder andere fein verteilte Metalle, wie z. B. Magnesium, oder andere nichtoxydierende Ozonidzerset- zungsmittel .verwenden. Angaben über die reduktive Zersetzung von Ozoniden finden sich z.
B. in Hill und Kelly, Organic Chemistry , Seite 53, The Blackiston Col., Philadelphia (1934); Gilman, Organie Chemistry , Seite 636, 2. Auflage, John Wiley and Sons, New York (1943); Church et a1, J.
A. Chem. Soe. 56, 176 bis 184 (1934 ; und Long, Chem. Reviews 27, 452 bis 454 (1940).
Werden Ozonisierungen in andern Lö sungsmitteln als Eisessig durchgeführt, so ist es üblich, das verwendete Lösungsmittel nach beendeter Ozonisierung durch Eisessig zu er setzen, indem man Eisessig der Ozonidlösung zusetzt und unter vermindertem Druck frak tioniert destilliert, um das ursprüngliche Lö sungsmittel zu entfernen, wobei man allenfalls zusätzlich Essigsäure einführt. Dies ist auch im vorliegenden Fall zweckmässig. Nach der Zersetzung des Ozonids in der oben beschrie benen Weise und Entfernung des Zinks kann man den Aldehyd durch Verdünnen der Essigsäure mit Wasser gewinnen.
Das so erhaltene 3-Keto-bisnor-cholen-(4)- al-(22) ist eine kristalline, in Wasser unlös liche und in verschiedenen organischen Lö sungsmitteln, wie Eisessig, Chloroform, A.1 kohol, Aceton und dgl., mässig bis gut lösliche, feste Substanz. Dieser Ketoaldehyd kann aus Isopropyläther und ähnlichen Lösungsmitteln kristallisiert werden und bildet die üblichen Aldehyd- und Ketonderivate, so z.
B. das Semicarbazon, Flydrazon, Phenylhydrazon, Dinitrophenylhydrazon usw. <I>Stufe c:</I> Die nächste Stufe ist die Bildtrog eines Enolesters des 3-Keto-bisnor-cholen-(4)-al- (22)
. Unter normalen Bedingungen ist die 22- Aldehydgruppe nur wenig enolisiert. Durch Veresterung der Enolhydroxylgruppe wird das Gleichgewicht stark in der Richtung des Enols verschoben. Die Verwendung eines Car- bonsäureanhydrids in Gegenwart eines Alkali metallsalzes der entsprechenden Carbonsäure ist für die Verestermrog besonders vorteilhaft.
Man kann sich aber auch anderer Methoden zum. Verestern. der Enolhydroxylgruppen be- dienen, so ist z. B. auch die Veresterung mit tels eines Säur echlorides, wie Acetyl- oder Benzoylchlorid, oder die direkte Veresterung beispielsweise durch Erhitzen mit Eisessig in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kataly- sators, wie Schwefelsäure, gut geeignet.
Im allgemeinen führt man die Veresterung bei einer Temperatur von etwa. 60 bis 1500 C, vorzugsweise bei der Rüekflusstemperatur des Reaktionsgemisches durch; jedenfalls sollte man stets unterhalb der Zersetzungstempera tur der Reaktionsteilnehmer arbeiten.
Die 3-Ketogruppe des 3-Keto-bisnor-cholen- -(4)-al-(22) vermag in der gleichen Weise wie die 22-Aldehydgruppe zu enolisieren;
die Ver- esteriurog der 3-Enolhydroxylgrüppe tritt prak tisch unter den gleichen Reaktionsbedingun gen ein wie die der enolischen 22-Hydroxyl- gruppe. Die Bildung des Bis-enolesters wird selbstverständlich durch Verwendung eines molaren Überschusses an Veresterungsmittel, bezogen auf die für die Veresterung der 22- Enolhydroxylgruppe erforderliche Menge, ge fördert.
Es ist daher wahrscheinlich, dass normaler weise stets ein Gemisch des 3-Keto-22-enolesters und des 3,22-Bis-enolesters entsteht. Trotzdem man auch den Bis-enolester in Progesteron überführen kann, wird man natürlich eher danach trachten, dass wenig Bis-enolester ge bildet wird.
Es kommen in erster Linie die Ester fol gender Säuren in Betracht: Ameisensäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Iso- valeriansäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Caprylsäure, Cyclocapronsäure, Benzoesäure. Toluolsäure und Naphthoesäure, ferner die Halbester der Malonsäure, Glutarsäure, Bern steinsäure, Adipinsäure,
Phthalsäiure usw. Ferner kommen in Frage Ester der Methoxy- essigsäure, Chlorpropionsäiue, Brombutter- säure, sowie anderer alkoxy-, halogen-, alkyl- und ähnlich substituierter organischer Säuren.
Stufe <I>e und f:</I> Die nächste Stufe ist die Aufspaltung der 20,22-Doppelbindung des 22-Enolesters zu einer Carbonylgruppe. Die Ozonisierung ge schieht vorzugsweise unter praktisch den glei chen Reaktionsbedingungen wie diejenige der 22,23-Doppelbindung des Stigmastadienons. Die Anlagerung von Ozon an die 20,22-Dop- pelbindung des Enolesters erfolgt derart rasch,
dass lediglich eine kleine Menge Ozon während der Bildung des 20,22-Ozonids durch das Reaktionsgemisch entweicht. Die Menge an verwendetem Ozon beträgt vorzugsweise 1,0 bis 1,5, am besten 1,0 bis _1,25 Mol pro Mol des Enolesters. Die Anwesenheit einer namhaften Menge nichtumgesetzten Ozons in den aus dem Ozonisierungsreaktionsgemisch abgehenden Gasen lässt sich leicht durch Ein leiten dieser Gase in eine Kaliumjodidlösung bestimmen,
da das Auftreten einer intensiven Färbung von freiem Jod die Anwesenheit von nichtumgesetztem Ozon anzeigt. Nach Beendi gung der Bildung des 20,22-Ozonids, welche sieh leicht feststellen lässt, wird die Ozon zugabe unterbrochen und das Ozonisierungs- lösungsmittel,, sofern es sich nicht um Eisessig handelt, entfernt und durch Eisessig ersetzt, worauf das Ozonid mittels Zinkstaub oder dgl. in der bereits angegebenen Weise reduktiv zersetzt wird. Dieser Vorgang liefert, ausgehend vom 3-Keto-22-enolester, Prog esteron.
Das so erhaltene Progesteron lässt sich durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser, Extrahieren der Lösung mit Äther, Benzol oder dgl., Entfernendes Lösungsmittels und Umkristallisieren isolieren. Wie bereits erwähnt, ist in der Regel neben dem. 22-Enot- ester auch eine mehr oder weniger grosse Menge 3,22-Bis-enolester zugegen. Die 3-Enol- estergruppe wird bei der Ozonisierung und Zersetzung nicht verändert; sie kann durch Hydrolyse wieder in die 3-Ketogruppe zurück verwandelt werden.
Vorzugsweise wird deshalb anschliessend an die Zusetzung des Ozonids eine Hydrolyse vorgenommen. Die Hydrolyse er folgt zweckmässig nach Entfernen des organi- sehen Lösungsmittels aus dem: reduktiv zersetz ten Ozonisierungsgemisch durch Zugabe einer verdünnten, methylalkoholischen Mineralsäure, vorzugsweise methylalkoholischer Schwefel säure,
und durch Erhitzen der Lösung unter Rückfluss. In der Methanollösung etwa vorhan denes unlösliches Material wird entfernt und hierauf das rohe Progesteron durch Ver dünnen der Methanollösung mit Wasser, Ex traktion des Lösungsmittels, Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels isoliert. Reines. Progesteron, welches mit dem in der Natur vorkommenden Produkt identisch ist, kann durch Umkristallisieren des so erhaltenen Rohproduktes nach bekannten Methoden er halten werden, wobei für die Kristallisation ein Gemisch von Äther und Hexan besonders geeignet ist.
<I>Beispiel:</I> Eine Lösung von 4,11 Gewichtsteilen Stig- mastadien-(4,22)-on-(3) [J. Am. Chem. Soc. 61, 2956 (1939) ] in einem Gemisch von 375 Gew.-Teilen Chloroform und 5 Teilen Pyridin wird auf 5e C gekühlt und ein Gemisch von Ozon und Sauerstoff so lange eingeleitet, bis 0;85 Teile Ozon absorbiert: sind. Das Chloro form wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb<B>900</B> C entfernt und der Rückstand mit einem Gemisch von. 25 Teilen Eisessig und 50 Teilen Äther ver setzt.
Diese Lösung wird kräftig mit 4 Teilen Zinkstaub während etwa 5 Minuten gerührt, um das Ozonid zu zersetzen, worauf man 300 Teile Äther zusetzt und den Zinkstaub durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit Wasser, hierauf mit 5 /oiger Natriumcarbonat- lösung und schliesslich nochmals mit Wasser gewaschen, worauf es getrocknet und das Lö sungsmittel entfernt wird.
Wird der Rück stand aus Isopropyläther kristallisiert, so er hält man 1,95 Teile 3-Keto-bisnor-cholen-(4)- al-(22) vom Smp. 1480 C, welches nach wei terem Umkristallisieren aus Diäthyläther bei 160 bis<B>1610</B> C schmilzt. Berechnet für C22H3202: C = 80,43 H = 9,82 gefunden: C = 80,69 H =10,02 Der Rückstand aus dem- lsopropyläther- filtrat ergibt nach dem Kristallisieren aus Aceton 0,73 Teile Stigmastadienon.
Eine Lösung von 3,42 Teilen 3-Keto-bisnor- cholen-(4)-al-(22) in einem Gemisch von 100 Teilen Essigsäureanhydrid und 1,7 Teilen ge- schmolzenem Natriiunacetat wird unter Rück fluss während 3 Stunden in einer Stickstoff atmosphäre erhitzt. Das Essigsäureanhydrid wird -unter vermindertem Druck entfernt, der schwach gelbe, gummiartige Rückstand in Chloroform gelöst und das unlösliche Natrium acetat entfernt.
Dann entfernt man das Chioro- form und erhält das 22-Enolacetat des 3-Keto- bisnor-cholen-(4)-al-(22) in Form eines nicht kristallinen Festkörpers.
Das 22-Enolacetat wird in 225 Teilen Chloroform gelöst und die Lösung auf etwa <B>50</B> C gekühlt. Dann wird ein Ozonsauerstoff- gemisch bei einer Temperatur von ungefähr <B>50</B> C in die Lösung eingeleitet, bis das aus strömende Gas aus Kaliumjodid Jod in Frei heit setzt, wobei 0,34 Teile Ozon absorbiert werden.
Das Chloroform wird unter vermin dertem Druck entfernt, der Rückstand mit einem Gemisch von 50 Teilen Äther und 30 Teilen Eisessig versetzt und die entstandene Lösung während 5 Minuten mit 3 Teilen Zink staub gerührt. Hierauf versetzt man mit 300 Teilen Äther, entfernt den Zinkstaub durch Filtrieren und wäscht das Filtrat zuerst mit Wasser,
dann. mit l0o/oiger Natriumhydroxyd- lösung und schliesslich nochmals mit Wasser. Dann wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird unter Rückflul3 während 1 Stunde in einer Lösung von 90 Teilen Methylalkohol, enthaltend 50 Teile 5n Schwefelsäure, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Volumen von ungefähr 80 Teilen eingeengt, mit Wasser verdünnt und viermal mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird mit Wasser, dann mit 10 % iger Natrium- hydroxydlösung und hierauf nochmals mit.
Wasser gewaschen, worauf getrocknet und das Lösungsmittel entfernt wird. Man erhält 2,74 Teile eines schwach gelben, nicht kri- stallinen Festkörpers, welcher nach Kristalli- sation aus<B>1.0</B> 'feilen Äther, 1,1 Teil kristal lines Progesteron vom Smp.113 bis 1200 C liefert. Durch weitere Kristallisation aus Aceton erhält man Progesteron vom Smp.125 bis<B>1280</B> C, welches mit dem Naturprodukt identisch ist und auch die gleiche Wirksam keit aufweist (Corner-Allen-Methode).
Process for the production of progesterone. The present invention relates to a process for the production of progesterone, which is used as a hormone and as an intermediate for chemical syntheses.
According to this invention, progesterone is obtained by ozonizing stigmastadien- (4,22) -on- (3) to form the corresponding 22 23 ozonide, the ozonide ziun 3-geto bisnorcholen- (4) -al- (22) reductively decomposed, this compound converted into a 22 enol ester, the enol ester to the corresponding 22,
22-ozonide is ozonized and the ozonide is converted into progesterone by decomposition. Some 3,22-bis-enol ester is probably always formed when the 22-enol ester is formed. During ozonization and decomposition, a mixture of progesterone and a 3-enol ester of progesterone is obtained, which can also be converted into progesterone by hydrolysis.
The course of the reaction is explained by the following equation:
EMI0001.0029
<B> CH3 </B> <SEP> CH3
<tb> <B> CH3 <SEP> CH3 </B> <SEP> CH3 <SEP> <B> CH3 </B>
<tb> CH-CH = CH-CH-CH-CH3 <SEP> CH-CH-CH-CH-CH-CH3
<tb> CH3 <SEP> 1 <SEP> CH3 <SEP> \ <SEP> /
<tb> <B> C2H5 <SEP> 03 </B> <SEP> U2H5
<tb> O <SEP> - <B> C </B> <SEP>, <SEP> (a) <SEP> Ozone <SEP> O <SEP> -c <SEP> /
<tb> <B> (</B> 1) <SEP> Stigmastadienon- (4,22) -on- (3) <SEP> (2) <SEP> Stigmastadienon-22,23-ozonid
<tb> (b) <SEP> reductive <SEP> decomposition
EMI0002.0001
<B> C113 </B>
<tb>.
<SEP> I <SEP> i113
<tb> CH-CHO
<tb> C113
<tb> O (3) <SEP> 3-keto-bisnor-cholen- (4) -al- (22)
<tb> @ <SEP> (c) <SEP> esterification
<tb> (c) <SEP> esterification
<tb> g
<tb> C113 <SEP> C113
<tb> C113 <SEP> C113
<tb> C = CH-O-acyl <SEP> C = CH-0-acyl
<tb> <B> C113 <SEP> C113 </B>
<tb> <B> <U> o <SEP> = I </U> </B> <SEP> Acyl-O- <B>% \ </B> / <SEP> \\ /
<tb> (4) <SEP> 22-enol ester <SEP> from <SEP> 3-keto-bisnor-cholen- <SEP> (4a) <SEP> 3,22-bis-enol ester <SEP> from <SEP> 3-keto-bisnor (4) -al- (22) <SEP> cholen- (4) -al- (22)
<tb> w
<tb> <I> (d) </I> <SEP> Ozone <SEP> C113 <SEP> <I> (d) </I> <SEP> Ozone <SEP> C113
<tb> <B> C113 </B> <SEP> C113
<tb> C <SEP> - <SEP> CH-O-acyl <SEP> CC11-0 <SEP> acyl
<tb> - <SEP> <B> C113 </B> <SEP> j \ 03 / <SEP> <B> C113 </B> <SEP> j \ 03 /
<tb> <B> o = </B> <SEP> @@ <SEP> J <SEP> Acyl-O - @@
<tb> (5) <SEP> 20:22 ozonide <SEP> (5a) <SEP> 20:
22 ozonide
<tb> (e) <SEP> reductive <SEP> decomposition
<tb>. @ (e) <SEP> reductive <SEP> decomposition
<tb> C113 <SEP> (f) <SEP> hydrolysis
<tb> <B> C113 </B>
<tb> <B> u = <SEP> O </B>
<tb> <B> C113 </B>
<tb> <U> r </U>
<tb> <B> O = </B>
<tb> <B> / </B>
<tb> (6) <SEP> Progesterone As can be seen from the course of the reaction described above, it is a relatively simple synthesis. The stig mastadienone can be obtained from stigmasterol by oxidation according to the method of Fernholz and Stavely, J. A. Chem. 'Soe. 61, 2956 (1939) he will keep.
The synthesis of progesterone by the method of the invention requires much fewer steps than the previously known Me methods in which stigmasterol was started out, z. B. after Fieser Chemistry of Naturau Products Related to Phenanthrene, page 386, 3rd edition, Reinhold Corp. (1949); In addition, it is not necessary to protect any groups from being transient by converting them into derivatives, as has been the case up to now.
The individual stages are preferably carried out as follows: Stages <I> a and </I> b: The first stage relates to the addition of 1 mol of ozone to the 22,23 double bond of the stigmastadienone, without ozone at the 4,5 -Double bond is attached.
This can be done conveniently by adding ozonized air or oxygen to a solution of the stigmastadienone at temperatures below about 300 ° C, preferably between -300 ° C and -I-100 ° C , is initiated by known methods until 1 mole of ozone is deposited. The introduction of noticeably more ozone into the reaction mixture than is necessary to form the mono-ozonide leads to a poorer yield of the desired ozonide because of the undesired secondary reactions,
caused by excess ozone. Suitable solvents for ozonization are: chloroform, carbon tetrachloride, mixtures of ether and chloroform, glacial acetic acid, methylene chloride and methanol. Some of the solvents commonly used for ozonization, such as. B. chloroform destroy part of the ozone, so that this loss must be taken into account when determining the total amount of ozone to be introduced.
The total amount of ozone preferably introduced into the reaction mixture is 1.0 to 1.5 moles of ozone per mole of stigmastadienone or about 1.25 to 2.0 moles of ozone per mole of stigmastadienone, if a solvent is used which Loss of ozone caused, although it should be mentioned that the exact amount which is lost by the solvent, largely depends on the solvent used. The effect of ozone on certain ozonizing solvents, such as
B. chloroform, causes the rest of the formation of acidic substances, which is why in such cases, preferably small amounts of a tertiary amine, such as. B. pyridine, triethylamine, picoline and the like., As an acid-binding agent the Ozonisierumgsge.- adds.
The amount of amine added should be 0.1 to 2.0% or more, but in any case be so high that the solution does not react acidic after the ozonization has ended.
The monoozonide can, if desired, be isolated prior to the reductive decomposition in a known manner, but it is preferable to undertake the reductive decomposition of a solution of the ozonide without isolating it. The reductive decomposition of the ozonide can be carried out by known methods.
During the reductive decomposition of the ozonide, care must be taken to prevent the formation of hydrogen peroxide and the oxidation of the 3-geto-bisnör-cholen- (4) -al- (22) to the corresponding acid. This can be easily achieved if the decomposition is carried out with zinc dust in glacial acetic acid. The addition of a small amount of alcoholic silver nitrate, from which molecular silver is formed during the decomposition, promotes the rapid decomposition of any hydrogen peroxide that is formed.
For the addition of the ozonide can also be introduced in other ways silver or other finely divided metals, such as. Use e.g. magnesium or other non-oxidizing ozonide decomposing agents. Information on the reductive decomposition of ozonides can be found z.
In Hill and Kelly, Organic Chemistry, p. 53, The Blackiston Col., Philadelphia (1934); Gilman, Organie Chemistry, p. 636, 2nd Edition, John Wiley and Sons, New York (1943); Church et a1, J.
A. Chem. Soe. 56, 176 to 184 (1934; and Long, Chem. Reviews 27, 452 to 454 (1940).
If ozonization is carried out in solvents other than glacial acetic acid, it is customary to replace the solvent used with glacial acetic acid after ozonization is complete by adding glacial acetic acid to the ozonide solution and fractionally distilling it under reduced pressure to remove the original solvent, whereby if necessary, acetic acid is also introduced. This is also useful in the present case. After the ozonide has decomposed in the manner described above and the zinc has been removed, the aldehyde can be obtained by diluting the acetic acid with water.
The 3-keto-bisnor-cholen- (4) - al- (22) obtained in this way is a crystalline, water-insoluble and solvents in various organic solvents, such as glacial acetic acid, chloroform, A.1 alcohol, acetone and the like., moderately to readily soluble, solid substance. This ketoaldehyde can be crystallized from isopropyl ether and similar solvents and forms the usual aldehyde and ketone derivatives, e.g.
B. the semicarbazone, Flydrazone, phenylhydrazone, dinitrophenylhydrazone etc. <I> Stage c: </I> The next stage is the image trough of an enol ester of 3-keto-bisnor-cholen- (4) -al- (22)
. Under normal conditions the 22-aldehyde group is only slightly enolized. Esterification of the enol hydroxyl group shifts the equilibrium strongly in the direction of the enol. The use of a carboxylic acid anhydride in the presence of an alkali metal salt of the corresponding carboxylic acid is particularly advantageous for the esterification mixture.
But you can also use other methods. Esterify. serve the enol hydroxyl groups, z. B. also the esterification by means of an acid echlorides, such as acetyl or benzoyl chloride, or the direct esterification, for example by heating with glacial acetic acid in the presence or absence of a catalyst, such as sulfuric acid, well suited.
In general, the esterification is carried out at a temperature of about. 60 to 1500 C, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture through; in any case, you should always work below the decomposition temperature of the reactants.
The 3-keto group of 3-keto-bisnor-cholen- - (4) -al- (22) is able to enolize in the same way as the 22-aldehyde group;
The esterification of the 3-enol hydroxyl group occurs under practically the same reaction conditions as that of the enolic 22-hydroxyl group. The formation of the bis-enol ester is of course promoted by using a molar excess of esterifying agent, based on the amount required for the esterification of the 22-enol hydroxyl group.
It is therefore likely that a mixture of the 3-keto-22-enol ester and the 3,22-bis-enol ester is normally always formed. In spite of the fact that the bis-enol ester can also be converted into progesterone, one will, of course, strive to ensure that little bis-enol ester is formed.
Primarily the esters of the following acids come into consideration: formic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, oenanthic acid, caprylic acid, cyclocaproic acid, benzoic acid. Toluic acid and naphthoic acid, also the half esters of malonic acid, glutaric acid, succinic acid, adipic acid,
Phthalic acid etc. Esters of methoxyacetic acid, chloropropionic acid, bromobutyric acid and other alkoxy, halogen, alkyl and similarly substituted organic acids are also suitable.
Step <I> e and f: </I> The next step is the cleavage of the 20,22 double bond of the 22-enol ester to form a carbonyl group. The ozonization preferably takes place under practically the same reaction conditions as those of the 22,23 double bond of stigmastadienone. The addition of ozone to the 20,22 double bond of the enol ester takes place so quickly that
that only a small amount of ozone escapes during the formation of the 20,22-ozonide through the reaction mixture. The amount of ozone used is preferably from 1.0 to 1.5, more preferably from 1.0 to 1.25 moles per mole of the enol ester. The presence of a significant amount of unreacted ozone in the gases leaving the ozonation reaction mixture can easily be determined by introducing these gases into a potassium iodide solution,
since the appearance of an intense color of free iodine indicates the presence of unreacted ozone. After the formation of 20,22-ozonide has ended, which can be easily determined, the ozone addition is interrupted and the ozonizing solvent, if it is not glacial acetic acid, is removed and replaced by glacial acetic acid, whereupon the ozonide by means of zinc dust or Like. Is decomposed reductively in the manner already indicated. Starting from 3-keto-22-enol ester, this process produces progesterone.
The progesterone thus obtained can be isolated by diluting the reaction mixture with water, extracting the solution with ether, benzene or the like, removing the solvent and recrystallizing. As mentioned, is usually next to that. 22-enotester also contains a more or less large amount of 3,22-bis-enol ester. The 3-enol ester group is not changed during ozonization and decomposition; it can be converted back into the 3-keto group by hydrolysis.
For this reason, hydrolysis is preferably carried out after the ozonide has been added. The hydrolysis is expediently carried out after the organic solvent has been removed from the: reductively decomposed ozonization mixture by adding a dilute, methyl alcoholic mineral acid, preferably methyl alcoholic sulfuric acid,
and by refluxing the solution. Any insoluble material in the methanol solution is removed and then the crude progesterone is isolated by diluting the methanol solution with water, extracting the solvent, drying and removing the solvent. Pure. Progesterone, which is identical to the naturally occurring product, can be obtained by recrystallizing the crude product thus obtained by known methods, a mixture of ether and hexane being particularly suitable for the crystallization.
<I> Example: </I> A solution of 4.11 parts by weight of stig-mastadien- (4.22) -on- (3) [J. At the. Chem. Soc. 61, 2956 (1939)] in a mixture of 375 parts by weight of chloroform and 5 parts of pyridine is cooled to 5 ° C. and a mixture of ozone and oxygen is passed in until 0.85 parts of ozone are absorbed. The chloro form is removed under reduced pressure at a temperature below <B> 900 </B> C and the residue with a mixture of. 25 parts glacial acetic acid and 50 parts ether set.
This solution is vigorously stirred with 4 parts of zinc dust for about 5 minutes to decompose the ozonide, after which 300 parts of ether are added and the zinc dust is removed by filtration. The filtrate is washed with water, then with 5% sodium carbonate solution and finally again with water, whereupon it is dried and the solvent is removed.
If the residue is crystallized from isopropyl ether, it keeps 1.95 parts of 3-keto-bisnor-cholen- (4) - al- (22) of melting point 1480 ° C., which after further recrystallization from diethyl ether at 160 to < B> 1610 </B> C melts. Calculated for C22H3202: C = 80.43 H = 9.82 found: C = 80.69 H = 10.02 The residue from the isopropyl ether filtrate gives 0.73 part of stigmastadienone after crystallization from acetone.
A solution of 3.42 parts of 3-keto-bisnor- cholen- (4) -al- (22) in a mixture of 100 parts of acetic anhydride and 1.7 parts of molten sodium acetate is refluxed for 3 hours in a nitrogen atmosphere heated. The acetic anhydride is removed under reduced pressure, the pale yellow, gummy residue is dissolved in chloroform and the insoluble sodium acetate is removed.
The chloroform is then removed and the 22-enol acetate of 3-keto-bisnor-cholen- (4) -al- (22) is obtained in the form of a non-crystalline solid.
The 22-enol acetate is dissolved in 225 parts of chloroform and the solution is cooled to about 50.degree. Then an ozone-oxygen mixture is introduced into the solution at a temperature of about 50 C until the gas of potassium iodide flowing out releases iodine, with 0.34 parts of ozone being absorbed.
The chloroform is removed under reduced pressure, the residue is mixed with a mixture of 50 parts of ether and 30 parts of glacial acetic acid and the resulting solution is stirred with 3 parts of zinc dust for 5 minutes. 300 parts of ether are then added, the zinc dust is removed by filtration and the filtrate is first washed with water,
then. with 10% sodium hydroxide solution and finally again with water. It is then dried and the solvent is removed. The residue is heated under reflux for 1 hour in a solution of 90 parts of methyl alcohol containing 50 parts of 5N sulfuric acid. The reaction mixture is concentrated to a volume of approximately 80 parts, diluted with water and extracted four times with ether.
The ethereal solution is mixed with water, then with 10% sodium hydroxide solution and then again with.
Washed with water, dried and the solvent removed. 2.74 parts of a pale yellow, non-crystalline solid are obtained which, after crystallization from 1.0 file ether, yields 1.1 parts of crystalline progesterone with a melting point of 113 to 1200 ° C. Further crystallization from acetone gives progesterone with a melting point of 125 to 1280 C, which is identical to the natural product and also has the same effectiveness (Corner-Allen method).