CH320948A - Procédé de préparation d'un produit antibiotique contenant un sel d'un antibiotique du groupe de la tétracycline - Google Patents

Description

  
 



   Procédé de préparation d'un produit antibiotique contenant un sel d'un antibiotique du groupe de la tétracycline
 La présente invention a pour objet la préparation d'un produit antibiotique contenant un sel d'un antibiotique du groupe de la tétracycline.



   On entend par antibiotiques du groupe de la tétracycline des composés chimiques à activité antibiotique qui sont ou la tétracycline ou une tétracycline substituée, notamment la 7-chlortétracycline, la 7-bromotétracycline et la 5-oxytétracycline.



   La tétracycline a pour formule
EMI1.1     
 et son nom est 4-diméthylamino-l ,4,4a,5,5a,6,    11, 1 2a-octahydro-3, ,6, 10,12,1 2a - pentahydroxy-
 6-méthyl-l,ll-dioxo -naphtacène-2- carbox-    amide. La 7-chlortétracycline et la 7-bromotétracycline ont la même formule, sauf qu'il y a substitution d'un atome de chlore ou de brome en position 7. La 5-oxytétracycline a un groupe hydroxy supplémentaire en position 5.



   On peut préparer la chlortétracycline en cultivant l'organisme Streptomyces aureofaciens dans un milieu contenant des ions chlorure, ainsi qu'il est expliqué, par exemple, dans le brevet américain   No    2482055 du 13 septembre 1949. On peut préparer la tétracycline en cultivant le S. aureofaciens dans un milieu relativement exempt d'halogénures, ou en réduisant la 7-chlortétracycline ou la 7-bromotétracycline à l'état de tétracycline, par élimination de l'atome d'halogène. On peut préparer la 7-bromotétracycline en cultivant l'organisme S. aureofaciens dans un milieu nutritif contenant des ions bromure, et relativement exempt d'ions chlorure.

   On peut préparer   l'oxytétracycline    en cultivant l'organisme Streptomyces rimosus sur un milieu nutritif, comme expliqué dans le brevet américain   No    2516080 du 18 juillet 1950. Ce brevet mentionne une combinaison du chlorure de calcium avec   l'oxy-    tétracycline. Les métaux alcalins, tels que le calcium, le baryum, le strontium et le magnésium forment des sels avec ces antibiotiques.



  La chlortétracycline de calcium sous forme brute a été utilisée dans l'isolement et la purification de la chlortétracycline.



   L'invention a pour but de préparer un produit contenant un sel de calcium ou de magnésium de   l'un    de ces antibiotiques sous une  forme thérapeutiquement active, convenant à l'administration par voie buccale et stable à la conservation, notamment en suspension aqueuse, par exemple dans un sirop aqueux, pendant un temps prolongé, notamment d'une stabilité telle que le produit peut être conservé, par exemple sur un rayon de pharmacie, avec une perte de moins de 10   O/o    de son activité, pendant plus de 12 mois.



   La formule brute de la chlortétracycline est   C22H2305N2C1;    pour le sel de calcium de la chlortétracycline, la formule brute est   C22H21-      ON2C1Ca.    Les formules des autres sels de calcium ou de magnésium des autres antibiotiques sont analogues. Deux des hydrogènes remplaçables du noyau tétracycline sont remplacés par le métal alcalino-terreux. Dans certains cas, il peut se produire une certaine hydratation des sels produits, mais les sels sont couramment utilisés en présence d'eau, de sorte que l'hydratation est sans importance.



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on dissout au moins partiellement dans un solvant dans lequel le sel qui se forme est insoluble, à un pU compris entre 8,0 et 10,0, un composé qui libère un ion bivalent de l'antibiotique et un composé dudit métal, ce métal étant présent à raison de plus d'un atome par mole d'antibiotique.



   Pour des raisons de commodité, l'eau est le solvant préféré, puisqu'il n'y a pas de problème de récupération du solvant, et que l'eau n'a ni toxicité, ni combustibilité. Les solvants qui conviennent ne sont pas seulement l'eau mais encore d'autres solvants polaires du type des alcools inférieurs, tels que méthanol, éthanol, butanol, propanol, pentanol, les alcoxyalcanols inférieurs et les cétones inférieures, particulièrement celles qui contiennent jusqu'à 6 atomes de carbone inclus, dans leur molécule. On peut également utiliser comme solvant un mélange de tétrahydrofurane et d'eau, de même que des mélanges compatibles des   différénts    solvants mentionnés.



   Parmi les composés de calcium et de magnésium que   l'on    peut utiliser figurent notamment le chlorure de calcium, l'acétate de calcium, le lactate de calcium, le gluconate de calcium, le tartrate de calcium, le bromure de calcium, le nitrate de calcium et l'hydroxyde de calcium, ainsi que les composés correspondants du magnésium. Dans les solvants organiques, les sels d'acides organiques du calcium et du magnésium sont préférables. Les sels les plus solubles donnent une formation plus rapide des sels de calcium et de magnésium des
 antibiotiques du groupe de la tétracycline.



   On maintient le   PH    dans l'intervalle voulu
 au moyen d'une base soluble dans le solvant.



   Ces bases comprennent la triéthylamine, la triéthanolamine, la pipéridine et d'autres amines qui sont des bases plus fortes que l'anti .biotique utilisé, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de cal
 cium et l'hydroxyde de magnésium.



   La quantité de base doit être suffisante pour maintenir le   PH    dans l'intervalle voulu, et
 dépend en partie de la forme sous laquelle on utilise l'antibiotique, et de la forme sous laquelle on utilise le calcium ou le magnésium.



  Quand on ajoute le calcium ou le magnésium sous forme d'hydroxyde, il faut une quantité beaucoup plus faible de base supplémentaire.



   L'antibiotique du groupe de la tétracycline peut être ajouté sous forme de sel d'un acide,
 ou sous forme d'antibiotique libre communé
 ment appelé base libre, ou sous forme d'un sel
 soluble, métallique ou aminé, de l'antibiotique.



   On peut utiliser n'importe quelle forme de l'antibiotique du groupe de la tétracycline qui fournisse l'antibiotique sous forme d'anion bivalent dans la solution.



   L'eau est particulièrement utile comme solvant pour plusieurs raisons. Ainsi, on pourrait, en employant de l'eau comme solvant, utiliser les sels formés de calcium ou de magnésium de l'antibiotique du groupe de la tétracycline sans éliminer le solvant.



   Les antibiotiques du groupe de la tétracycline sont des substances faiblement amphotères et leurs sels de calcium et de magnésium montrent une forte tendance à s'hydrolyser en
 solution aqueuse, avec libération consécutive
 de l'antibiotique sous forme de-base libre, laquelle se décompose lentement dans l'eau au repos ét, par suite, un excès des ions calcium  ou magnésium accroît la durée utile de conservation des sels en milieu aqueux. L'excès des ions calcium ou magnésium a pour effet d'empêcher l'hydrolyse et, par suite, de donner une durée de conservation supérieure. Le PH doit être supérieur à 8 environ, pour aider à empêcher l'hydrolyse et la perte d'activité. Si le   P    est supérieur à 10 environ, la vitesse de décomposition des antibiotiques par un processus de dégradation alcaline s'accroît.

   Cet intervalle est particulièrement important pour la chlortétracycline, car la chlortétracycline est particulièrement sensible à la dégradation alcaline. Les sels de magnésium sont, de préférence, maintenus à un   PH légèrement    plus élevé que les sels de calcium.



   Etant donné que la formation du sel de calcium ou de magnésium de l'antibiotique du groupe de la tétracycline se fait lentement, la base ou la source d'ions calcium ou magnésium est, de préférence, ajoutée lentement, et   l'on    prend soin de maintenir le   pg    dans l'intervalle voulu.



     I1    est plus facile d'utiliser des sels, solvants et composés, qui soient exempts de constituants toxiques, plutôt que d'éliminer les composants toxiques dans les produits finals ; par conséquent, il faut préférer, comme solvant, l'éthanol au méthanol, et l'eau à tous les deux, et il faut préférer le chlorure ou l'hydroxyde de calcium ou de magnésium, au sulfate qui est plus toxique, etc.



   Pour avoir la qualité la plus pure du produit final, il est préférable de partir d'une qualité de l'antibiotique qui satisfasse aux normes pharmaceutiques. Une qualité de chlorhydrate de chlortétracycline conforme à la pharmacopée des USA, ou une qualité similaire de chlorhydrate de tétracycline, ou de tétracycline, sont des matières premières particulièrement utiles. Les impuretés coprécipitables peuvent accroître la solubilité du sel, ou diminuer sa durée de conservation.

   Des sels contenus dans la suspension résultante peuvent avoir tendance à accroître la solubilité du sel de l'antibiotique, ce qui amène une coloration et une perte de   stabilité.    Par exemple, une suspension de chlor  t tracycline    de calcium dans l'eau est plus sta  be    en l'absence de chlorure de sodium qu'en   présence    de celui-ci; par conséquent, dans la préparation de suspensions des sels de calcium et de magnésium des antibiotiques du groupe de la tétracycline, il est préférable, ou bien de choisir une réaction telle qu'un minimum d'autres sels soient formés, ou bien de les éliminer des sels antibiotiques, par lavage, avant l'utilisation ou le stockage.



   Au lieu d'utiliser assez de solvant pour dissoudre les réactifs complètement, on peut utiliser une suspension dans laquelle les réactifs ne sont que partiellement dissous. Avec les réactions comportant la formation intermédiaire des bases libres des antibiotiques, l'usage de suspension s est particulièrement avantageux, car il permet d'utiliser des appareils plus petits, et encourage la formation de la base amorphe plutôt que de la base cristalline, comme intermédiaire, la première réagissant plus vite.

   Si   l'on    utilise des suspensions, il est particulièrement important que les mélanges soient fortement broyés, pour empêcher que les matières inaltérées ne se trouvent enrobées par le sel de calcium ou de magnésium de l'antibiotique qui se forme, ce qui peut conduire à un abaissement du   p),    au repos, entraînant une perte de stabilité.



   L'ordre d'addition des réactifs n'est pas un point essentiel, pourvu que   l'on    maintienne le   PH dans    les limites de 8 à 10 indiquées.   I1    peut être commode d'ajouter une partie de l'antibiotique, puis une partie, ou la totalité, du composé de calcium ou de magnésium, et enfin le reste de l'antibiotique, ou vice versa. On peut ajouter l'antibiotique sous forme de sel alcalin, par exemple de sel de sodium ou de potassium, ou sous forme de sel d'amine, par exemple de sel de triéthylamine ou de triéthanolamine, et le faire réagir sur un sel   orga-    nique ou inorganique du calcium ou du magnésium.



   L'antibiotique sous forme libre peut être utilisé avec les mêmes sels de calcium ou de  magnésium, en ajoutant deux équivalents d'une base organique ou inorganique soluble, telle   ue    l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou la triéthylamine, la triéthanolamine, l'ammoniaque, la diéthylamine, la cyclohexylamine, la morpholine, l'éthanolamine, le bêta-diéthylamino-éthanol, l'éthylmorpholine, la dipropylamine, etc. Les amines doivent avoir une constante d'ionisation, en tant que base, d'environ 10-6 ou davantage. Les amines et sels ne doivent pas former entre eux de produits insolubles   aans    le solvant utilisé. On détermine la quantité exacte de la base en mesurant le PH et en le réglant entre 8 et 10.



   On peut utiliser également un sel d'acide de l'antibiotique, avec les mêmes sels de calcium ou de magnésium, en ajoutant alors trois équi   valents de base pour régler le p >  PH On utilise    commodément les mêmes bases que celles indiquées ci-dessus. On peut utiliser comme sels d'acides de l'antibiotique le chlorhydrate, le nitrate, le sulfate, le   bromhydrate,    etc.



   Au lieu d'utiliser un sel de calcium ou de magnésium et une base supplémentaire, on peut utiliser l'hydroxyde de calcium ou de magnésium, pour une partie au moins du réglage de   PH,    et leur utilisation comporte un avantage supplémentaire, à savoir que la quantité de sels étrangers formés est réduite.



   L'effet du   p    et d'un sel étranger sur la solubilité du sel de l'antibiotique est mis en évidence par les essais suivants 1) On fait réagir en milieu aqueux une mole
 de chlorhydrate de chlortétracycline, une
 mole de chlorure de calcium et trois moles
 d'hydroxyde de sodium, ce qui conduit à
 la formation d'une mole de chlortétra
 cycline de calcium, trois moles de chlorure
 de sodium et trois moles d'eau, on filtre
 -la suspension résultante et l'on remet le
 produit solide en suspension dans de l'eau.



   On règle le   PH    de différents échantillons de
 cette suspension avec de l'acide ascorbique
 ou de l'hydroxyde de calcium, et   l'on    trouve
 les concentrations suivantes en chlortétra
 cycline dans le filtrat de ces suspensions
 Concentration   
 P r microgrammes
 par cm1   
 7 435
 8,25 175
 8,65 105
 8,80 31
 9,65 340
   11,5    420 2) Dans une série d'essais analogues, on fait
 réagir une   mole rIe    chlorhydrate de chlor
 tétracycline hydraté, trois moles de tri
 éthylamine et une mole de lactate de cal
 cium dans du méthanol, on sépare la chlor
 tétracycline de calcium formée, on la sèche
 puis on la met en suspension dans de l'eau
 en réglant le PH comme ci-dessus et   l'on   
 filtre;

   on obtient les chiffres suivants pour
 la chlortétracycline dissoute dans l'eau
 Concentration    Pry microgrammes   
 par   cm   
 6,7 168
 7,2 73
 7,7 67
 8,5 44
 9,0 47
 9,5 42
 10,0 60
 10,5 215 3) Dans une troisième série d'essais, on fait
 réagir une mole de chlorhydrate de chlor
 tétracycline hydraté sur une mole de tri
 éthanolamine et une mole d'hydroxyde de
 calcium, on sépare la chlortétracycline de
 calcium ainsi formée, on la met à nouveau
 en suspension dans l'eau, on règle le   PH    au
 moyen d'acide ascorbique ou d'hydroxyde
 de calcium, comme ci-dessus, on filtre et  
   l'on    obtient les chiffres de solubilité sui
 vants
 Concentration   
 pir microgrammes
 par cm3   
 7,05 71
 7,50 35
 8,00 40
 8,58 45
 8,80 -44
 9,50 35
 10,

  0 79
 L'effet solubilisant des sels dissous ressort de ces essais et   l'on    peut voir que l'effet du PH sur la solubilité varie un peu avec les sels dissous.



   Plus la concentration de l'antibiotique dissous est faible, plus la suspension obtenue- est stable.



   Dans des conditions de mesure similaires, la tétracycline de calcium présente une solubilité, au   PH    8,55, de 275 microgrammes par cm8. A un   PH    de 7,0, la chlortétracycline de magnésium présente une solubilité de 190 microgrammes par cm3; etc la tétracycline de magnésium a une solubilité de 1000 microgrammes par cm8. Les sels moins solubles sont plus stables à la conservation et ont moins tendance à se colorer.



   A l'analyse, la chlortétracycline de calcium donne 7,31   O/o    de calcium (calculé 7,75    /o),    la tétracycline de calcium 8,32   O/o    de calcium (calculé 8,31    /o).   



   Pour l'utilisation, on peut administrer les sels de calcium et de magnésium des antibiotiques du groupe de la tétracycline sous forme de poudre sèche, mais il est commode de les administrer en suspension dans l'eau ou dans un sirop. L'acide ascorbique (que   l'on    peut ajouter sous forme de sel soluble, ou sous forme de solution dans l'eau, possède un effet stabilisant, particulièrement sur la couleur.



  D'autres agents réducteurs, tels que la cystéine, ou un sulfite soluble, tel que les sulfites alcalins ou alcalino-terreux, stabilisent aussi la préparation. L'acide ascorbique est préférable car il est exempt d'odeur ou de goût décelable, et ne se décompose pas en donnant des produits odorants. Avec 1 à 10 milligrammes par cm8 de suspension, on a une bonne stabilité.



   On peut ajouter des agents de conservation tels que l'alcool, les esters de l'acide paraaminobenzoïque, ou le benzoate de sodium, pour éviter la fermentation ou la coloration. On peut aussi ajouter des arômes et des colorants appropriés. L'orthophényl-phénol est un agent de conservation peu courant, mais bon.



   On peut utiliser une large gamme de concentration, mais une concentration de 25 à 200 mg d'antibiotique du groupe de la tétracycline par cm8 est commode pour   l'adminis-    tration.



   Une préparation aromatisée, de préférence sucrée, est facilement tolérée, soit telle quelle, soit ajoutée aux aliments ou à la boisson, pour les enfants.



   Voici quelques exemples illustrant le procédé de la présente invention.



   Exemple I
 Chlortétracycline de calcium
 On prépare une suspension contenant 42,8 kg de chlorhydrate de chlortétracycline cristallisé, conforme aux normes pharmaceutiques de pureté, dans 600 litres d'eau pure. La chlortétracycline ne se dissout pas entièrement, mais forme une suspension fluide. A cette suspension, on ajoute 11,9 kg de triéthanolamine de qualité pharmaceutique, dissoute dans 40 litres d'eau. On agite le mélange pendant environ 20 minutes, ce qui a pour effet de convertir le chlorhydrate de chlortétracycline en base libre.



   La base libre ne cristallise pas dans ces conditions, mais reste pratiquement amorphe.



  La forme amorphe de la base libre réagit plus rapidement sur les ions calcium que la forme cristallisée.



   En un laps de temps d'environ 30 minutes, on ajoute à la   suspension,- en    agitant continuellement, environ 4 kg d'hydroxyde de calcium traversant le tamis   N"    60 (normalisation améri  caine), le PH étant constamment mesuré pour s'assurer qu'il ne s'élève pas au-dessus de 9,5.



  On ajoute encore 1,91 kg d'hydroxyde de calcium, en agitant, pendant les 30 minutes qui suivent, sous un débit tel que le   PH    ne dépasse pas 9,5 pendant l'addition.



   Alors que les 5,91 kg d'hydroxyde de calcium représentent approximativement la quantité théoriquement nécessaire, on a trouvé que, pour maintenir le   PH    au-dessus de 8,5 pendant que   l'on    agite le mélange, il faut encore 2,5 kg d'hydroxyde de calcium. On l'ajoute lentement en agitant jusqu'à ce que le PH reste au-dessus de 8,5, mais au-dessous de 9,5. Apparemment, une partie de l'hydroxyde de calcium est nécessaire pour neutraliser le gaz carbonique de l'air et pour empêcher l'hydrolyse de la chlortétracycline de calcium.



   On dilue à 1650 litres le mélange contenant le précipité de chlortétracycline de calcium, avec un supplément d'eau, on agite puis on filtre sur un filtre-presse. On délaie le tourteau, une fois séparé, avec 300 litres d'eau, et on le fait passer par un broyeur à onguent
Fitzpatrick, fonctionnant à 5000 tours par minute. Celui-ci broie entièrement le tourteau, et fait en sorte que toutes les particules soient complètement désagrégées. On dilue à 1650 litres la masse broyée, avec de l'eau, et   l'on    ajoute à nouveau de l'hydroxyde de calcium pour réajuster le PH à   8,5.      1l    en faut environ 140 g. On laisse reposer la suspension une demi-heure et   l'on    filtre à nouveau sur le filtrepresse.

   On délaie à nouveau le précipité avec 300 litres d'eau, on le repasse au broyeur, on dilue à 1650 litres et on règle à nouveau le PH à 8,5 avec de l'hydroxyde de calcium; il en faut encore approximativement 140 g. On agite le mélange pendant une demi-heure et   l'on    trouve qu'il a encore un PH de 8,5. On sépare le précipité au moyen d'un filtrepresse.



   Le sel de calcium de chlortétracycline ainsi formé contient un léger excès d'ions calcium, et il est stable à la conservation, soit en suspension aqueuse, soit à l'état sec. Le tourteau, une fois desséché, constitue une matière jaune, à première vue amorphe, mais, à la lumière polarisée, on peut voir qu'il renferme quelques particules cristallisées. La matière desséchée,
 si on la suspend à nouveau dans l'eau, pos
 sède un PH d'environ 8,5, et renferme un excès
 suffisant d'ions calcium pour qu'elle reste stable
 à la conservation.



   On obtient environ 42,8 kg de chlortétracycline de calcium quand on sépare le produit
 et qu'on le dessèche, car la conversion est pratiquement complète. Le rendement exact dépend en partie du degré d'hydratation du chlorhydrate de départ et du degré d'hydratation du sel obtenu.



   Etant donné que le produit est surtout utilisé sous forme de suspension aqueuse, on
 ajoute normalement le produit aux autres constituants de la suspension sans le dessécher. La matière desséchée est stable à la conservation, mais elle est légèrement sensible à la lumière et, par suite, il est préférable de la conserver dans l'obscurité. Elle n'a pas de point de fusion net et elle est insoluble dans l'eau, les alcools et les cétones.



   Exemple 2
 Chlortétracycline de magnésium
 A 90   cme    d'eau, on ajoute 0,1 g de paraaminobenzoates de méthyle et de propyle mélangés, et   l'on    chauffe le mélange jusqu'à ce que les esters soient dissous, puis on refroidit à la température ordinaire. A la solution, on ajoute 20 g de chlorhydrate de chlortétracycline hydraté, et 10 g de chlorure de magnésium hexahydraté. On règle la solution à un PH de 8,5 avec de l'hydroxyde de sodium à 20    /o,    en agitant fortement le mélange et en prenant soin de faire en sorte que la matière reste à ce   PH    A la bouillie, on ajoute 1 g d'acide ascorbique puis on agite à nouveau le mélange.



   La suspension nécessite un peu plus d'agitation que la chlortétracycline de calcium correspondante. La chlortétracycline de magnésium est un peu plus soluble que la chlortétracycline de calcium et présente une solubilité d'environ 78 microgrammes par   cm3,    au PH 9,8. La matière est stable à la conservation, et on peut la conserver un temps prolongé sur un rayonnage de pharmacie.  



   Exemple 3
 Suspension d'oxytétracycline de calcium
 On prépare une solution en chauffant 0,08 g de p-aminobenzoate de méthyle et 0,02 g de p-aminobenzoate de propyle, dans 50 cm3 d'eau, jusqu'à dissolution complète. On refroidit la solution à la température ordinaire et, dans 40 cm3 de la solution, on suspend 6,67 g de chlorhydrate d'oxytétracycline. On agite continuellement la suspension. On ajoute lentement une solution à 20   o/o    d'hydroxyde de sodium, jusqu'à ce que le PH atteigne 8,5. On dissout 6,67 g de chlorure de calcium dihydraté dans les 10 cm3 restants de la solution, et   l'on    ajoute la solution de chlorure de calcium à la suspension d'oxytétracycline, à raison d'l   cm8    à la fois, en réglant le PH à   8,5    après chaque addition.

   Une fois que tout le chlorure de calcium a été ajouté, on ajoute 13,3 g d'oxytétracycline, 1,33 g à la fois, en réglant le PH à 8,5 après chaque addition. On agite le mélange jusqu'à ce que le PH devienne constant, à   8,5,    puis on dilue la suspension à 100 cm3 et   l'on    contrôle à nouveau le   PH.    On utilise un total d'environ 20 cm3 d'hydroxyde de sodium. On obtient une suspension aqueuse d'oxytétracycline de calcium, qui ne présente pas de perte appréciable du pouvoir thérapeutique, après une semaine de conservation dans l'obscurité à 560 C.



   Exemple 4
 Suspension de tétracycline de calcium
 On suit le procédé de l'exemple 3, en utilisant du chlorhydrate de tétracycline hydraté comme antibiotique. On obtient une suspension stable de tétracycline de calcium dans l'eau. On constate que la tétracycline de calcium est soluble à raison de 275 microgrammes par   cms,    à un   PH    de 8,5, en phase aqueuse.
  

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation d'un produit antibiotique stable à la conservation, thérapeutiquement actif et susceptible d'être administré par voie buccale, contenant un sel de calcium ou de magnésium d'un antibiotique du groupe de la tétracycline dans lequel le métal remplace deux atomes d'hydrogène dudit antibiotique, caractérisé en ce qu'on dissout au moins partiellement dans un solvant dans lequel le sel qui se forme est insoluble, à un PH compris entre 8,0 et 10,0, un composé qui libère un ion bivalent de l'antibiotique et un composé dudit métal, ce métal étant présent à raison de plus d'un atome par mole d'antibiotique.

   SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant de l'eau.

   2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant un alcanol inférieur.

   3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant un alcoxyalcanol inférieur.

   4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant une cétone inférieure.

   5. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise, comme solvant, un mélange de tétrahydrofurane et d'eau.

   6. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le métal est le calcium et l'antibiotique est la chlortétracycline.

   7. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise de l'eau comme solvant et qu'on exécute la réaction à un PH compris entre 8,5 et 9,5.

   8. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le solvant est l'eau, le métal est le calcium et l'antibiotique est la tétracycline.

   9. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le solvant est l'eau, le métal est le calcium et l'antibiotique est l'oxytétracycline.

   10. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce que le solvant est l'eau, le métal est le magnésium et l'antibiotique est la chlortétracycline.

   11. Procédé suivant la revendication, ca ractérisé en ce qu'on sépare le sel formé et qu'on le remet en suspension dans une nouvelle quantité de solvant, qu'on broie à fond cette suspension, qu'on réajuste son PH à une valeur comprise entre 8,0 et 10,0, en présence d'un excès dudit composé métallique, et qu'on stabilise la suspension en y ajoutant un agent réducteur.

   12. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 11, caractérisé en ce que l'agent réducteur est l'acide ascorbique.

   13. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 11, caractérisé en ce que l'agent réducteur est la cystéine.

   14. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 11, caractérisé en ce que l'agent réducteur est un sulfite alcalin ou alcalino-terreux soluble non toxique.

   15. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 11, caractérisé en ce que l'agent réducteur est ajouté à raison de 1 à 10 mg par cma de suspension.

   16. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 11, caractérisé en ce qu'on part d'un chlorhydrate de chlortétracycline de pureté pharmaceutique qu'on met en suspension dans de l'eau, on ajoute à la suspension une quantité équimoléculaire de triéthanolamine, on agite le mélange et l'on y ajoute, en agitant, de l'hydroxyde de calcium en une quantité de plus d'un équivalent moléculaire, l'hydroxyde de calcium étant ajouté à une vitesse telle que le PH de la suspension soit maintenu entre 8,5 -et 9,5 pendant l'addition, on sépare la chlortétracycline calcique formée, on la remet en suspension dans de l'eau supplémentaire, qu'on broie à fond la chlortétracycline calcique dans cette eau, tout en maintenant le PH entre 8,5 et 9,5 avec de l'hydroxyde de calcium supplémentaire, et qu'on ajoute à la suspension 1,0 à 10,

   0 mg d'acide ascorbique par cm3.