BE533027A

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Publication number: BE533027A
Authority: BE

Description


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   La présente invention a pour objet la préparation d'un sel de quallté pharmaceutique, thérapeutiquement efficace, stable à la conservatlon, formé avec le calcium ou le magnésium par un antibiotique à spectre étendu du groupe de la tétracycline, ainsi que la préparation de ces sels sous forme de suspension dans l'eau ou dans un sirop aqueux, convenant à l' administration buccale. 



   Les antibiotiques du groupe de la tétracycline comprennent la 
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 tétracycline., la 7-chlorotétracycline, la 7-bromotétracycline et la 5-oxyté-   tracycllne.   



   La tétracycline a pour formule : 
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 et son nom est ,-dïmdthylamono-4,l$,, 5, 5, 5s'r7, g,9-vctahydro-3, 6,1C,12, I2 pentahydroxy-6-méthyl-l,ll-dloxo-2-naphtacène-carboxamlde. La 7-chlorotétracy- cline et la   7-bromotétracycllne   ont une formule similaire,   à   part qu'il y a substitution d'un atome de   chlore   ou de brome en position 7. La 5-oxytétracycline a un groupe hydroxy supplémentaire en position 5. 



   On peut préparer la tétracycline en cultivant l'organisme 
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 StreDtom'Vces aiiraofaciens dans un milieu chloruré, ainsi qu'il est expliqué par exemple dans le brevet américain n  2.482.055 du 13 septembre   1949.     On   
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 peut préparer la tétracycline en cultivant le S.aureofaclens dans un milieu relativement exempt d'halogénures, ou,en réduisant la 7-chlorotétracycllne ou la 7-bromotétracye2ine à l'état de'tétracycllne, par élimination de l'atome d'halogène. On peut préparer la 7-bromotétracycline en cultivant l'organisme 8.rolrAQfaciens dans un milieu nutritif contenant des Ions bromure, et relativement exempt d'ions chlorure. On peut préparer leoxytétracycline en cultivant l'organisme Streomvces 9 sur un milieu nutritif comme expliqué dans le brevet américain n  2.516.080 du 18 juillet 1950.

   Ce brevet révèle une combinaison du chlorure de calcium avec l'oxytétracyollne. Les métaux alcalins, tels que le calcium, le baryum, le strontium et le magnésium   for--   ment des sels avec ces antibiotiques. La chlorotétracycline de calcium sous forme brute a été utilisée dans   l'Isolement   et le raffinage de la chlorotétracycline. 



   On peut préparer les sels de calcium et de   magnésium.de   ces anti- 
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 biotiques sous une forme thérapeutiquement efficace pour ladmin-Ittration, et, si l'on effectue la préparation conformément au procédé de la présente invention, Ils sont stables à la conservation. Ils restent stables en suspension aqueuse, ou en suspension dans un sirop aqueux, pendant un temps prolongé. 
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 La durée totale de conservation d'une:suspension aqueuse de chlorotétracyeli- ne de calcium, par exemple, n'est   pas(connue,   mais le produit reste stable sur un rayonnage de pharmacie, avec une perte de moins de 10 % de son pouvoir en plus de 12 mois de calendrier. 
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  La formule empirique de là chlorotétracycline est C22F3CN2G.' et pour le sel de calcium de la   chlortétracycline,   la formule est C22H21O8N2 CiCa. Les formules des autres sels des autres antibiotiques et des autres métaux, sont analogues. Deux des hydrogènes remplaçables du noyau tétracycli- 

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 ne sont remplacés par le métal alcalino-terreux. Dans certains cas, il peut se produire une certaine hydratation des sels produits, mais les sels sont couramment utilisés en présence d'eau, de sorte que l'hydratation est sans importance. 



   On peut préparer ces composés en faisant réagir, en solution, l'antibiotique du groupe de la tétracycline sur un composé de calcium ou de magnésium qui est soluble dans un solvant et qui donne les ions calcium ou magnésium, à un pH d'environ 8 à   10,   de préférence dans   l'intervalle   de 8,5 à 9,5, et en présence d'au moins un léger excès datons calcium ou magnésium. On peut séparer de la solution les sels de calcium ou de magnésium de l'antibiotique du groupe tétracycline. 



   Pour des raisons de commodité d'opération, l'eau est un solvant préférable, puisqu'il n'y a pas de problème de récupération de solvant, et que l'eau n'a ni toxicité ni combustibilité. Les solvants qui conviennent ne sont pas seulement l'eau mais encore d'autres solvants polaires du type des alcools inférieurs, tels que méthanol, éthanol, butanol, propanol, pentanol, les   alcoxyalcanols   inférieurs et les cétones inférieures, particulièrement celles qui contiennent jusqu'à 6 atomes de carbone inclus, dans leur molécule. On peut utiliser comme solvant un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau, de même que des mélanges compatibles des différents solvants. 



   Pour éviter que les solutions n'aient un grand volume, et pour plus de commodité, on peut utiliser des bouillies de l'antibiotique du groupe tétracycline ou du composé de calcium ou de magnésium, avec des concentrations supérieures aux solubilités de ces composants dans le solvant utilisé. Avec l'eau comme solvant, ces bouillies permettent de réduire le temps nécessaire à la réaction. La formation du sel de calcium ou de magnésium de l'antibiotique du groupe tétracycline peut être très lente. 



   Parmi les composés de calcium et de magnésium que l'on peut utiliser, figurent des composés solubles dans un solvant, tels que le chlorure de calcium, l'acétate de calcium, le lactate de calcium, le   glùconate   de calcium, le tartrate de calcium, le bromure de calcium, le nitrate de calcium, et l'hydroxyde de calcium, et les composés correspondants de magnésium Les hydroxydes ne sont pas très solubles dans l'eau mais ils sont plus solubles que les sels de calcium ou de magnésium de l'antibiotique du groupe tétracycline., et en conséquence on peut les utiliser. Dans les solvants organiques, les sels d'acide organique du calcium et du magnésium sont préférables. Les sels les plus solubles donnent une formation plus rapide des sels de calcium et de magnésium des antibiotiques du groupe tétracycline.

   Ces composés fournissent des ions calcium et magnésium pour réagir sur l'antibiotique du groupe tétracycline. 



   On maintient le pH dans l'intervalle le plus avantageux au moyen d'une base soluble dans le solvant. Ces bases comprennent la triéthylamine, la   triéthanolamine,   la pipéridine -et d'autres amines qui sont des bases plus fortes que l'antibiotique utilisé - l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de   potassiun,   l'hydroxyde de calcium et l'hydroxyde de magnésium. La base doit être plus forte, comme base, que l'antibiotique du groupe tétracycline, et doit être soluble dans le solvant et ne doit pas former, avec le calcium ou le magnésium, des sels qui soient plus insolubles que les sels de calcium ou de magnésium de l'antibiotique du groupe tétracycline. 



   L'antibiotique du groupe tétracycline peut être ajouté sous forme de sel d'un acide, ou sous forme d'antibiotique libre communément appelé base libre, ou sous forme d'un sel soluble, métallique ou aminé, de l'antibiotique. 



   On peut utiliser n'importe quelle forme de l'antibiotique du groupe tétracycllne qui fournisse l'antibiotique sous forme de cation bivalent dans la solution. 



   La quantité de base nécessaire doit être suffisante pour   mainte-   

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 nir le   H   dans   l'Intervalle   désiré, et la quantité dépend en partie de la forme sous laquelle on utilise l'antibiotique et de la forme sous laquel- le on utilise le calcium ou le magnésium. Quand on ajoute le calcium ou le magnésium sous forme d'hydroxyde, il faut une quantité beaucoup plus faible de la base supplémentaire. Le sel désiré de calcium ou de magnésium de l'antibiotique du groupe tétracycline se forme sous forme de sel insolu- ble dans le solvant. 



   L'eau est particulièrement utile comme solvant parce que, sans éliminer l'eau.\) les sels de calcium ou de magnésium de l'antibiotique du grou- pe tétracycline peuvent être utilisés pour former des suspensions aqueuses, ou des suspensions en sirop aqueux, de l'antibiotique du groupe tétracycline 
Les antibiotiques du groupe tétracycline sont des substances faiblement amphotères et leurs sels de calcium et de magnésium montrent une forte tendance à s'hydrolyser en solution aqueuse, avec libération consé-   cutive   de l'antibiotique du groupe tétracycline sous forme de base libre, laquelle se décompose lentement dans l'eau au repos, et par suite, un excès des ions calcium ou magnésium accroît la durée utile de conservation des sels.

   L'excès des ions calcium ou magnésium a pour effet d'empêcher l'hydro- lyse, et par suite de donner une durée de conservation supérieure. Le pH doit être supérieur   à   8 environ, pour aider à empêcher l'hydrolyse et la perte d'activité. Si le pH est supérieur à 10 environ, la vitesse de décom- position des antibiotiques par un processus de dégradation alcaline s'ac- croit. Cet Intervalle est particulièrement essentiel pour la chlorotétra- cycline, car la   chlorotétracycllne   est particulièrement sensible à la dégra- dation alcaline. Les sels de magnésium sont de préférence maintenus à un pH légèrement plus élevé que les sels'de calcium. 



   Etant donné que la formation du sel de calcium ou de magnésium de l'antibiotique du groupe tétracycline se fait lentement, la base ou la source   d'Ions   calcium ou magnésium est de préférence ajoutée lentement, et on prend soin de maintenir le pH dans l'intervalle préférable. 



   Il est plus facile d'utiliser des sels, solvants et composés,   qui soient exempts de constituants toxiques, plutôt que d'éliminer les composants toxiques dans les produits finaux; par conséquent il faut préfé-   rer, comme solvant, l'éthanol ou méthanol, et l'eau à tous les deux, et il faut préférer le chlorure ou l'hydroxyde de calcium ou de magnésium, au sulfate qui est plus toxiqueetc... 



   Pour avoir la qualité la plus pure du sel final, il est préfé- rable de partir avec une forme de l'antibiotique du groupe tétracycline qui satisfasse aux normes pharmaceutiques. Une qualité de chlorhydrate de chlo- rotétracycline conforme à la pharmacopée, ou une qualité similaire de chlor- hydrate de tétracycline, ou de tétracycline, sont des matières premières par- ticulièrement utiles. Les impuretés co-précipitables peuvent accroître la solubilité du sel final, ou diminuer sa durée de conservation. Des sels con- tenus dans la suspension finale peuvent avoir tendance à accroitre la solu- bilité, ce qui amène une coloration et une perte de stabilité.

   Par exemple une suspension de chlorotétracycline de calcium dans l'eau est plus stable en l'absence de chlorure de sodium qu'en présence de celui-ci, par consé- quent dans la préparation des suspensions de sels de calcium et de magné- sium des antibiotiques du groupe tétracycline, il est préférable, ou bien de choisir une réaction telle qu'un minimum d'autres sels soient présents, ou bien de les éliminer des sels antibiotiques, par lavageavant l'utilisa- tion ou la mise en réserve. 



   Au lieu d'utiliser assez de solvant pour dissoudre les réactifs on peut utiliser une suspension dans le solvant. Avec les réactions com- portant la formation des bases antibiotiques du groupe tétracycline, l'usage de bouillies est particulièrement   avarltageux,   car il permet d'utiliser des réacteurs plus petits, et encourage la formation de la base amorphe   plutot   que de la base cristalline, comme intermédiaire, la première réagissant plus 

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 vite. Si l'on utilise des bouillies, il est particulièrement important que les mélanges soient fortement broyés., pour empêcher que les matières inaltérées ne se trouvent enrobées par le sel de calcium ou de magnésium de l'antibiotique du groupe tétracycline, ce qui peut conduire à un abaissement du pH au repos, entraînant une perte de stabilité. 



   L'ordre d'addition des réactifs n'est pas un point essentiel, pourvu que l'on maintienne le pH dans les limites   de 3   à 10 environ. Il peut être commode d'ajouter une partie de l'antibiotique du groupe   tétra-     cycllne,   puis une partie, ou la totalités du composé de calcium ou de magnésium, puis le reste de l'antibiotique, ou vice versao On peut ajouter l'antibiotique du groupe tétracycline sous forme de sel alcalin, par exemple le sel de sodium ou de potassium, ou sous forme de sel d'amine, par exemple le sel de triéthylamine ou de triéthanolamine, et le faire réagir sur un sel organique ou inorganique du calcium ou du magnésium, tel que le chlorure de calcium, le nitrate de calcium, le bromure de calcium, l' iodure de calcium., le lactate de calcium, le tartrate de calcium;

   le succinate de calcium, le citrate de   cascium,   ou les sels correspondants de magnésium. Il faut des proportions équimolaires, et il faut un minimum de base pour régler le pH. On peut utiliser, soit de l'eau et des sels solubles dans   l'eau,   soit des solvants organiques et des sels solubles dans les solvants organiques. 



   L'antibiotique neutre du groupe tétracycline, appelé base libre, peut être utilisé avec les mêmes groupes de sels de calcium ou de magnésium, avec deux équivalents d'une base organique ou inorganique soluble, telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou la triéthylamine la triéthanolamine,   l'ammoniaque;,   la   diéthylamine,   la   cyclohexylamine,   la morpholine,   l'éthanolamine,   le bêta-di-éthylaminoéthanol, l'éthylmorpholine la dipropylamine, etc... Les amines doivent avoir une constante d'ionisation, en tant que base, d'environ 10-6 ou davantage. Les amines et sels ne doivent pas former entre eux de produits insolubles, dans le solvant   utilisé.   On détermine la quantité exacte de la base en mesurant le pH et en réglant entre 8 et 10 environ. 



   On peut utiliser un sel d'acide de l'antibiotique du groupe tétracycline, avec les mêmes groupes de sels de calcium ou de magnésium, en utilisant trois équivalents de base pour réglage du pH. On utilise commodément les mêmes bases que celles indiquées   ci-dessus.   On peut utiliser des sels d'acides de l'antibiotique du groupe tétracycline, tels que le chlorhydrate, le nitrate, le sulfate, le bromure, etc... 



   Au lieu d'utiliser un sel de calcium ou de magnésium et une base ajoutée, on peut utiliser l'hydroxyde de calcium ou de magnésium, pour une partie au moins du réglage de pH, et leur utilisation comporte un avantage   supplémentaire.!!   à savoir que la quantité de sels étrangers formés est réduite . 



   L'effet du pH sur la solubilité, et l'effet d'un sel présent, sont mis en évidence si l'on mesure la teneur en chlorotétracycline du filtrat clair obtenu en filtrant une suspension dans l'eau provenant de l'interaction d'une mole de chlorure de chlorotétracycline hydraté.. une mole de chlorure de calcium et trois modes d'hydroxyde de sodium, avec formation consécutive de   ohlorotétracycline   de calcium, et trois moles de chlorure de sodium et trois d'eau, en filtrant et en suspendant   à   nouveau dans l'eau. 



  On règle des échantillons avec de l'acide ascorbiqueou de l'hydroxyde de calcium, et on trouve que la concentration de chlorotétracycline dans la solution est : 

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<tb> 
<tb> pH <SEP> Concentration <SEP> microgrammes <SEP> par <SEP> cm3
<tb> 
<tb> 7 <SEP> 435
<tb> 8,25 <SEP> 175
<tb> 8,65 <SEP> 105
<tb> 8, <SEP> 80 <SEP> 31
<tb> 9,65 <SEP> 340
<tb> 11,5 <SEP> 420
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On fait une expérience similaire, sur la suspension résultant de l'interaction du chlorure de   chlorotétracycllne   hydraté, trois moles de   trié-   thylamine et une mole de   lacate   de calcium dans le méthanol, en séparant la   chlorotétracycline   de calcium, en desséchant puis en mettant en suspension dans l'eau et en réglant le pH comme   ci-dessus   et en filtrant;

   on obtient les chiffres suivants pour la chlorotétradycline dissoute dans   l'eau:   
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<tb> 
<tb> pH <SEP> Concentration, <SEP> microgrammes <SEP> par <SEP> cm3
<tb> 
<tb> 6,7 <SEP> 168
<tb> 7,2 <SEP> 73
<tb> 7,7 <SEP> 67
<tb> 8,5 <SEP> 44
<tb> 9,0 <SEP> 47
<tb> 9,5 <SEP> 42
<tb> 10,0 <SEP> 60
<tb> 10,5 <SEP> 215
<tb> 
 
On fait réagir du chlorure de   chlorotétracycline   hydraté sur une   mole de triéthanolamine et une mole dhydroxyde de calcium, on sépare la chlorotétracycline de calcium ainsi formée, on la met à nouveau en suspen-   sion dans   l'eau,   on règle le pH au moyen d'acide ascorbique ou d'hydroxyde de calcium, et on obtient les chiffres de solubilités suivants :

   
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<tb> 
<tb> pH <SEP> Concentration, <SEP> microgrammes <SEP> par <SEP> cm3
<tb> 7,05 <SEP> 71
<tb> 7,50 <SEP> 35
<tb> 8,00 <SEP> 40
<tb> 8,58 <SEP> 45
<tb> 8,80 <SEP> 44
<tb> 9,50 <SEP> 35
<tb> 10,0 <SEP> 79
<tb> 
 
L'effet solubilisant des sels dissous apparatt ainsi, et on peut voir que l'effet du pH sur la solubilité varie un peu avec les sels dissous. 



   Plus la concentration de l'antibiotique dissous est faible, plus la suspension finale est stable.      



   Dans des conditions de mesure similaires, la tétracycline de cal-cium présente une solubilité, au pH 8,55 de 275 microgrammes par cm3. A un pH de 7,0, la chlorotétracycline de magnésium présente une solubilité de 190 microgrammes par cm3; et la tétracycline de magnésium a une solubilité de , 

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 1.000 microgrammes par   cm3.   Les sels moins solubles sont plus stables à la conservation, et   résistent   mieux à la coloration. 



   A l'analyse élémentaire du calcium, la chlorotétracycline de calcium présente un chiffre analytique de 7,31%, contre un chiffre théorique de   7,75%.   La tétracycline de   calcium   donne un chiffre effectif de   8,32 %   et un chiffre théorique de   8,31%.   



   Pour l'utilisation, on peut administrer les sels de calcium et de magnésium des antibiotiques du groupe tétracycline sous forme de poudre sèche, mais il est commode de les administrer en suspension dans l'eau ou dans un sirop. L'acide ascorbique (que l'on peut ajouter sous forme de sel soluble, ou sous forme de solution dans l'eau à un pH fixe, il n'est pas possible de distinguer les deux formes), possède un effet stabilisant, particulièrement sur la couleur. D'autres agents réducteurs, tels que la cystéine, ou un sulfite soluble, tel que les sulfites alcalins ou alcalino-terreux, stabilisent aussi la préparation., L'acide ascorbique est préférable car il est exempt d'odeur ou de goût décelable, et ne se décompose pas en donnant des produits odorants Avec 1 à 10 milligrammes par cm3 de suspension, on a une bonne stabilité. 



   On peut ajouter des préservatifs, tels que   l'alcool,   les esters de l'acide paraaminobenzoïque, ou le benzoate de sodium, pour éviter la fermentation ou la coloration. On peut aussi ajouter des arômes et des colorants appropriés pour avoir des effets colorés.   L'orthophénylphénol   est un préservatif peu courant, mais bon. 



   On peut utiliser une large gamme de concentrations, mais une concentration de 25 à 200 mg d'antibiotique du groupe tétracycline par cm3 est commode pour l'administration. 



     Une   préparation aromatisée, de préférence sucrée, est facilement tolérée, soit telle quelle, soit ajoutée aux aliments ou à la   boisson,   pour les enfantso 
Voici quelques exemples illustrant le procédé de la présente invention. 



   EXEMPLE 1 
Chlorotétracycline de calcium. 



   On prépare une bouillie contenant   42, 3   kg de chlorure de chlorotétracycline   cristallin,   conforme aux normes pharmaceutiques de pureté, dans 600 Iïtres d'eau pure. La chlorotétracycline ne se dissous pas, mais forme une bouillie diluée. A cette bouillie, on ajoute 11,9 kg de triéthanolamine de qualité pharmaceutique, dissoute dans   40   litres d'eau. On agite le mélange pendant environ 20 minutes ce qui a pour effet de convertir le   chlorhy-   drate de chlorotétracycline en forme neutre ou base libre. 



   La base libre ne cristallise pas dans ces conditions, mais reste pratiquement amorphe dans la bouillie. La forme amorphe de la base libre réagit plus rapidement sur les Ions calcium que la forme cristalline. 



   Sur un laps de temps d'environ 30 minutes, on ajoute à la bouillie, en agitant continuellement, environ 4 kg d'hydroxyde de calcium traversant le tamis n  60 (normalisation américaine), le pH étant constamment mesuré pour s'assurer qu'il ne s'élève pas au-dessus de 9.5. On ajoute encore 1,91 kg d'hydroxyde de calcium, en agitant, pendant les 30 minutes qui suivent, sous un débit tel que le pH ne sépasse pas 9,5 pendant l'addition. 



   Alors que les 5,91 kg d'hydroxyde de calcium représentent approximativement la quantité nécessaire pour des raisons théoriques, on a trouvé que pour maintenir le pH au dessus de 3,5 pendant que l'on agite le mélange il faut 2,5 kg en plus d'hydroxyde de calcium. On l'ajoute lentement en agitant jusqu'à ce que le pH reste au-dessus de 8,5, mais en-dessous de 9,5. 



    Apparemment.,   une partie de 1'hydroxyde de calcium est nécessaire pour neutra- 

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 liser le gaz carbonique de   l'air   et pour empêcher l'hydrolyse de la chloro- tétracycline de calcium. 



   On dilue à   1650   litres le mélange contenant le précipité de chlo- rotétracycline de calcium, avec un supplément d'eau, on agite puis on filtre sur un filtre-presse. On délaie le tourteau, une fois séparé, avec 300 litres   d'eau,   et on le fait passer par un broyeur fin. La machine utilisée est un broyeur à onguent   Fitzpatrick,   fonctionnant à 5000 tours par minute
Celui-ci broie entièrement le tourteau, et fait   en,sorte   que toutes les particules soient complètement désagrégées. On dilue à 1650 litres la   bouil-   lie mélangée, avec de l'eau et on ajoute à nouveau de l'hydroxyde de calcium pour réajuster le pH à 8,5. Il faut environ 140 g. On laisse reposer la bouillie   1/2   heure, et on filtre à nouveau sur le filtre-presse.

   On délaie à nouveau le précipité avec 300 litres d'eau, on passe au broyeur fin, on dilue à 1650 litres et on règle à nouveau le pH à 8,5 avec de l'hydroxyde de calcium; 11 en faut encore approximativement 140 g. On agite la composi- tion pendant 1/2 heure, et on trouve qu'elle a encore un pH de 8,5. On sépare le précipité au moyen d'un filtre-presse. 



   Le sel de calcium de chlorotétracycline ainsi formé   contient   un léger excès d'ions calcium, et il est;stable à la conservation, soit en suspension aqueuse, soit à l'état sec. Le tourteau, une fois desséché, donne une matière jaune qui apparaît grossièrement amorphe, mais, à la lumière polarisée, on peut voir quelques particules discrètes, indiquant que la cristalllnité existe, bien que le produit ne soit pas clairement cristallin. 



  La matière desséchée, si on la suspend à nouveau dans l'eau, possède un pH d'environ 8,5, et il y a un excès suffisant d'ions calcium pour qu'elle reste stable à la conservation. 



   On obtient environ   42,8   kg de chlorotétracycline de calcium quand on sépare le produit et qu'on le dessèche, car la conversion est pratiquement complète. Le rendement exact dépend en partie du degré d'hydratation du chlorure de chlorotétracycline cristallin Initial, et du degré d'hydratation du produit chlorotétracycline de calcium., 
Etant donné que le produit est surtout utile en suspension aquèuse, on ajoute normalement le produit aux formules ultérieures, sans le dessécher. La matière desséchée est stable à la conservation, mais elle est légèrement sensible à la lumière, et par suite il est préférable de la   conspr-   ver dans l'obscurité. Elle n'a pas de point de fusion net et elle est Insoluble dans l'eau, les alcools et les cétones. 



   EXEMPLE  2   
Suspension de chlorotétracycline de calcium pour administration   buccale,   
On prépare, avec le produit préparé conformément à l'exemple 1, une suspension aqueuse de chlorotétracycline de calcium contenant 100 mg de chlorotétracycline de calcium par cm3. On dissout 800 g de benzoate de sodium, 5,7 kg de sorbitol, 80 g de paraaminobenzoate de propyle, et 320 g de paraaminobenzoate de méthyle, en chauffant dans 200 1 d'eau. Une fols que les solides sont dissous, on refroidie la solution à la température ordinaire et on ajoute 800 g d'acide ascorbique et 2 kg d'acétate de calcium. On agite le mélange et on règle à un pH de 9,0 au moyen d'hydroxyde de calcium traversant le tamis n  60 (normalisation américaine).

   On ajoute un tourteau humide contenant 42,8 kg en poids   sec,de   chlorotétracycline de calcium préparée conformément à l'exemple 1. La chloro tétracycline de calcium sèche serait également satisfaisante., mais il est plus commode d'utiliser le tourteau humide directement tel qu'il provient du filtre-presse, plutôt que de dessécher la matière. On agite le mélange et on le règle à un pH de 9, au moyen d'hydroxyde de calcium, et on di lue à 370 litres au moyen d'eau. On ajoute au mélange 21 litres d'alcool éthylique, et on dilue alors le mélange à 428 litres au moyen d'eau. On vérifie à nouveau le pH pour s'assurer qu' 

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 il est égal à 9,0, il ne faut pas davantage d'hydroxyde de calcium, et on constate que le mélange est stable à la conservation et satisfaisant pour l'administration pharmaceutique. 



   La suspension ainsi préparée est stable à la conservation,   avec.'   une perte de puissance de moins de 10 % pendant un an de conservation'en rayonnages. Elle est probablement stable pendant un temps beaucoup plus long. 



   L'acide ascorbique évite l'oxydation d'un produit de réarran- 
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 gement alcalin de la chlorotétracycllne, qui sans cela donne naissance à une couleur Inopportune. On peut utiliser d'autres agents réducteurs doux, thérapeutiquementl2érabxes. Le benzoate de sodium, les esters de l'acide paraaminobenzolque, et l'alcool, sont utilisés comme préservatifs.

   Le sorbitol empêche la matière de s'agglomérer sur les pas de vis du flacon dans lequel elle est conservée, et sert d'humectant. 
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 En l'absence d'acétate de calcium, la suspens jon ne serait pas aussi stable, car l'ion calcium en excès est nécessaire pour avoir une stabilité maximum à la conservation., On peut utiliser d'autres sels de calcium solubles pour fournir des- ions calcium
EXEMPLE 3 
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 Sirop de chlorolétgaczeline de calcium, On prépare un sirop de chlorotétracycl1.ne de calcium contenant 31 mg de chlorotétracyollne par cm3, en dissolvant 2560 g d'acide ascorbi- que, 6400 g d'acétate de calcium, 256 g de   paraaminobenzoate   de propyle et 1024 g de paraaminobenzoate de méthyle, dans 340 1   d'eau    avec application de chaleur.

   Après dissolution, on ajoute, en agitant, 640 g de sucrose et 1920 g d'un extrait de mousse   d'Irlande,    vendu'sous   le nom commer- 
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 cial de "Cocosol"51 (agent de suspension), et on agite le mélange jusqu'à ce que le sucrose soit dissous. On refroidit le mélange à 45 C, et on ajoute, tout en agitant, un tourteau humide contenant 42,8 kg de   chlorotétracy-   cline de calcium sèche, puis on dilue la composition à   1200   1 avec de l'eau On règle le pH à 8,75 avec de l'hydroxyde de calcium, il en faut environ 600 g, et on ajoute 45 em3 d'extrait aromatisant à l'essence de tilleuls dissous dans 640 g d'un éther   polyoxyéthylénique   du mono-oléate de sorbitan (Tween   80) .   On règle la composition à un volume final de 1280 1,

   ce 
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 qui donne un léger excès de chlorotétracycilne de calc:f..um.9 de sorte que même après une longue conservation, le sirop contiendrait au moins 31 mg/cm3 de   chlorotétracycline.   La matière finale est un sirop de goût agréable, stable à la conservation.9 qui se conserverait de façon.satisfaisante sur un rayonnage de pharmacien pendant un temps prolongé. 



    EXEMPLE 4    
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 Clorotétracvcllne de mainéS1.11m... 



   A 90 cm3 d'eau, on ajoute 0,1 g de paraaminobenzoates de méthyle et de propyle mélangés, et on chauffe le mélange jusqu'à ce que les esters soient dissouspuis on refroidit à la température ordinaire. A la solution on ajoute 20 g de chlorure de chlorotétracycline hydratée et la g de chlorure de magnésium   hexabydraté.   On règle la solution à un pH de 8,5 avec de l'hydroxyde de sodium à 20%,en agitant fortement le mélange et en prenant soin de faire en sorte que la matière reste à ce pH. A la   bouillies   on ajoute 1 g d'acide ascorbique puis on agite à nouveau le mélange. On dilue la composition   à 100   em3 et on trouve qu'elle fait une préparation buccale tolérable. 



   La suspension nécessite un peu plus d'agitation que la chloroté- 
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 tracycline de calcium correspondante. La chlorotétracycline de magnésium est un peu plus soluble que la   chlorotétracycline   de calcium et présente une 
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 solubilité d'environ 78 microgrammes par cm39 au pH 9098. La matière est stable à la conservation, et on peut la conserver un temps prolongé sur un 

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 rayonnage de pharmacie. 



    EXEMPLE 5      Suspension   de chlorotétracycline de calcium. 



   On prépare une solution en chauffant 0,08 g de paraaminobenzoate de méthyle e+ 0,02 g de paraminobenzoate de propyle, dans 50 cm3   d'eau,   jus- qu'à dissolution complète. On refroidit la solution à la température   ordinai-     ra,   et dans 40 cm3 de la solution on suspend 6,67 g de chlorure de chloroté- tracycline hydratée qualité pharmaceutique. On agite continuellement la sus- pension. On ajoute lentement une solution à 20 % d'hydroxyde de sodium, jus- qu'à ce que le pH atteigne 8,5.

   On dissout 6,67 g de chlorure de calcium di- hydraté dans les 10 cm3 restants de la solution, et on ajoute la solution de chlorure de calcium à la suspension de chlorotétracycline, à raison d'l cm3 à la fois, en réglant le pH à 8,5 après chaque addition., Une fois que tout le chlorure de calcium a été ajouté, on ajoute 13,3 g de chlorotétracycline 
1,33 g à la fols;, en réglant le pH à 8,5 après chaque addition. On agite le mélange jusqu'à ce que le pH devienne constant, à 8,5, puis on dilue la sus- pension à 100 cm3 et on contrôle à nouveau le pH. On utilise un total d'en- viron 20 cm3 d'hydroxyde de sodium. La préparation, telle qu'elle est obte- nue, est satisfaisante pour 2'administration buccale, et donne la réaction thérapeutique normale quand elle est administrée.

   La préparation, telle qu' elle est obtenue, est stable à la conservation, mais s'obscurcit à l'expo- sition à la lumière. 



   EXEMPLE 6   Suspension   stabilisée de chlorotétracycline de calcium 
Dans 50 cm3 de la suspension préparée dans l'exemple 5, on dis- sout 0,5 g d'acide ascorbique, et on ajuste à nouveau le pH à 8,5. La préparation n'est pas seulement stable à la conservation, mais elle résis- te aussi à 1'obscurcissement à la lumière. 



   EXEMPLE 7 
Sirop de chlorotétracycline de calcium 
On prépare une solution en dissolvant 0,32 g de paraaminobenzo- ate de méthyle et 0,08 g de paraaminobenzoate de propyle dans 200 cm3 d'eau. 



  A cette solution, on ajoute 390 g de sucrose, 95 g d'acacia et 50 g de poudre   de cacao. On chauffe le mélange à 95 C et on agite jusqu'à homogénéité. 



  Après refroidissement, on ajoute 250 cm3 d'une suspension de chlorotétracy-   cline de calcium contenant de   l'acide!ascorbique,   préparée conformément au procédé de l'exemple 6. On obtient un sirop de goût agréable, qui reste sta- ble au repos, et qui est satisfaisant pour 1'administration, soit isolément, soit mélangé à d'autres matières alimentaires. 



   EXEMPLE 8 
Suspension d'oxytétracycline de   calcium   
On prépare une suspension contenant de l'oxytétracycline de cal- cium, suivant le procédé de l'exemple 5, en utilisant du chlorure d'oxytétra-- cycline au lieu du chlorure de chlorotétracycline. On obtient une suspension aqueuse, qui ne présente pas de perte appréciable de pouvoir thérapeutique, après une semaine de conservation dans l'obscurité à 569C. 



    EXEMPLE 9    
Suspension de tétracycline   de     calcium   
On suit le procédé de l'exemple 5, en utilisant du chlorure de tétracycline hydraté comme antibiotique. On obtient une suspension stable de tétracycline de calcium dans l'eau On constate que la tétracycline de calcium est soluble à raison de 275 microgrammes par cm3, à un pH de 8,5, en phase aqueuse 

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 EXEMPLE 10 
 EMI10.1 
 Susuension de chlorotétracycJ1ne de calcium 
On prépare une bouillie en suspendant 5,15 g de chlorhydrate de   chlorotétracycline,,   qualité pharmaceutique, dans 250 cm3 d'eau.

   On ajoute une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, jusqu'à ce que le pH atteigne 8,5, puis on ajoute lentement une solution de 1 g de chlorure de calcium dissous dans   11   cm3 d'eau, en gardant le pH entre 8,0 et   8,5   avec de l'hydroxyde de sodium. Une fois que tout le chlorure de calcium a été ajouté, on porte le pH à 9,0. On utilise un total d'environ 12 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium. Le produit final est une suspension stable de   chlorotétracycline   de calcium dans l'eau On filtre la suspension et on suspend à nouveau le tourteau dans l'eau, on réajuste le pH à 9,0. La solution ainsi préparée est e xempte de chlorure de sodium, et par suite plus stable que la suspension Initiale. 



   EXEMPLE 11 
 EMI10.2 
 Suspension dg chlorptétracycl1nA de calcium . 



   On prépare une suspension en suspendant 5,15 g de chlorure de chlorotétracycline, qualité pharmaceutique, dans 250 cm3 d'eau. A cette solution, on ajoute   1,1   g de chlorure de calcium dissous dans 11 cm3 d'eauA la solution, on ajoute lentement, tout en agitant, une solution à 10 % d'   hrdroxyde   de sodium, jusqu'à ce que le pH atteigne 8,8. Le pH baisse lentement après chaque addition d'hydroxyde de sodium, de sorte qu'il est nécessaire d'ajouter le caustique lentement avec agitation constante. Une fois 
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 que le pH est atteint, et reste à 8,8 on sépare le chlorotétracycline de calcium de la solution,par centrifugation, et on la suspendà nouveau dans l'eau.

   Après remise en suspension, on obtient une suspension thérapeutique, 
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 dont la phase aqueuse contient 31 microgrammes par cm3 de chlorotétracycline de calcium dissoute. 



     EXEMPLE   12 
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 Chlorotétraevcllne de calcium dans l'éthaflol. 



  On met en suspension 10,7 g de chlorure de chlorotétracycline cristallin dans 75 cm3 d'éthanol anhydre, et on y ajoute 8,4 cm3 de triéthylamine. A la solution claire obtenue, on ajoute 6,20 g de lactate de cal-   c:tum   pentahydraté, dissous dans 25 cm3 de méthanol, avec agitation vigoureu- 
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 se. Il se précipite de la chlorotétracyclire de calcium, que l'on filtre, que l'on lave au méthanol, puis à   l'éther,   et que l'on dessèche à   l'air.   On obtient 10 g de   chlorotétracycline   de calcium, donnant à l'analyse   980   microgrammes par milligramme. Une fois mise en suspension dans l'eau, on obtient une suspension stable, thérapeutiquement efficace. 



    EXEMPLE.13   
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 Chlor9tétracyclinA de calcium dans le méthanol, On ajoute 5,15 g de chlorotétracycline base libre à 250 cm3 de méthanol. On ajoute alors, en agitant, une mole de lactate de calcium et 2 moles de triéthylamine dissoutes dans le méthanol. On sépare une petite portion de la masse principale de la solution, on la dilue avec une quantité égale   d'eau,   puis on mesure le pH. Le pH ainsi mesuré est réglé à 9,0 avec 
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 de la triéthy1amine. On sépare la chlorotétracycl.ne de calcium du méthanol par filtration, on lave et on   dessèche.   On suspend à nouveau la chlorotétra-   cycllne   de calcium dans 300 cm3 d'eau, en agitant, et on trouve qu'elle donne 
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 une suspension stable, thérapeutiquement efficace, de ch1orotétracyc11D8 de calcium. 



   On peut facilement faire de nombreuses variantes, quant au solvant de'suspension et quant à l'ordre des additions ou à leur quantité, sans s'écarter de la portée de la présente invention.

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un sel stable à la conservation, thé- rapeutiquement efficace et susceptible d'être administré par voie buccale, formé par la combinaison d'un antibiotique du groupe tétracycline avec un mé- tal alcalino-terreux constitué par du calcium ou du magnésium, deux atomes d'hydrogène de l'antibiotique étant remplacés par ledit métal, dans lequel procédé on met en suspension, dans un solvant dans lequel le sel à obtenir est insoluble, un composé qui libère un Ion bivalent de l'antibiotique du groupe tétracycline, et un composé du métal précité soluble dans le solvant utilisé, à un pH compris entre 8,0 et 10,0 environ, le métal étant présent à raison de plus d'une mole par mole d'antibiotique, et on sépare le sel formé du solvant.

2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le solvant est choisi parmi les suivants : eau, alcanols inférieurs, alcoxyalcanols Inférieurs, cétones inférieures, leurs mélanges, mélange de tétrahydrofurane et d'eauo 3. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel le métal est du calcium et l'antibiotique du groupe tétracycline est de la chlortétracycline.

4. Procédé suivant la revendication 3, dans lequel le solvant est de l'eau et la formation de la chlortétracyéline calcique est exécutée à un pH compris entre 8,5 et 9,5.

5. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le solvant est de l'eau, le métal alcalino-terreux est du calcium et l'antibiotique du groupe tétracycline est de la tétracycline.

6. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le solvant est de l'eau, le métal alcalino-terreux est du calcium et l'antibiotique du groupe tétracycline est de l'oxytétracycline.

7. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le solvant est de l'eau, le métal alcalino-terreux est du magnésium et l'antibiotique du groupe tétracycline est de la chlortétracycline.

8. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le sel sépare est remis en suspension dans une quantité supplémentaire de solvant, puis vigoureusement agité dans cette quantité supplémentaire de solvant, le pH étant réajusté à une valeur comprise entre 8,0 et 10,0 environ, en présence d'un excès d'un composé métallique.

9. Procédé suivant la revendication 8, dans lequel on stabilise la suspension en ajoutant un réducteur qui peut être l'acide ascorbique, la cistéine et un sulfite alcalin ou alcalino-terreux soluble et non toxique. la. Procédé de préparation d'un sel calcique de ohlortétracycll- ne stable à la conservation, thérapeutiquement efficace et susceptible d'être administré par vole buccale, deux atomes d'hydrogène de la chlortétracycline étant remplacés par du calcium, dans lequel procédé on met en suspension dans de l'eau un composé qui libère l'ion chlortétracycline bivalent, et un composé de calcium soluble dans l'eau, à un pH compris entre 8,0 et 10,0 environ, le composé calcique étant présent à raison de plus d'une mole par mole de chlortétracycllne,

on sépare la chlortétracycline calcique formée de la solution, on remet la chlortétracycline calcique en suspension dans une quantité supplémentaire d'eau, on agite vigoureusement et on ajuste à nouveau le pH à une valeur comprise entre 8,0 et 10,0 environ.

11. Procédé suivant la revendication 10, dans lequel la suspension est stabilisée par addition à la suspension de 1,0 à 10,0 milligrammes environ d'acide ascorbique par cm3 de suspension.

12. Procédé de préparation d'un sel calcique de chlortétracycline stable à la conservation, thérapeutiquement efficace et susceptible d'être <Desc/Clms Page number 12> administré par voie buccale, deux atomes d'hydrogène de la chlortétracycline étant remplacés par du calcium, dans lequel procédé on met en suspension dans de l'eau du chlorhydrate de chlortétracycline de qualité pharmaceutiques on y ajoute un équivalent molaire de triéthanolamine en agitant et on ajoute plus d'un équivalent molaire d'hydroxyde de calcium également en agitant, cet hydroxyde de calcium étant ajouté à une vitesse telle que le pH de la suspension soit compris entre 8,5 et 9,5 pendant l'addition, on sépare la tétracycline calcique ainsi formée de la solution, on remet la tétracycline calcique en suspension dans une quantité supplémentaire d'eau,

on agite vigoureusement la tétracycline calcique dans la quantité supplémentaire d'eau tout en maintenant le pH à une valeur comprise entre 8,5 et 9,5 par addition d'une nouvelle quantité d'hydroxyde de calcium., et -on ajoute à la suspension de 1,0 à 10,0 milligrammes environ d'acide ascorbique par cm3 de suspension.

13.Procédé de préparation d'un sel, stable à la conservation, thérapeutiquement efficace et susceptible d'être administré par voie buccale formé par la combinaison d'un antibiotique du groupe tétracycline avec un métal alcalino-terreux constitué par du calcium ou du magnésium, deux atomes d'hydrogène de l'antibiotique étant remplacés par ledit métal, dans lequel procédé on met en suspension dans de l'eau un composé non toxique de qualité pharmaceutique, qui libère l'ion bivalent de l'antibiotique du groupe tétracycline, et un composé du métal précité non toxique et soluble dans l'eau* à un pH compris entre 8,0 et 10,0 environ, ledit composé métallique étant ajouté à raison de plus d'une mole par mole de l'antibiotique du groupe tétracycline, de façon à former une suspension,

stable à la conservation, thérapeutiquement efficace et susceptible d'être administrée par voie buccale, dudit sel de métal alcalino-terreux et d'antibiotique du groupe tétra- cycline .

14. Sel stable à la conservation, thérapeutiquement efficace et susceptible d'être administré par voie buccale, formé par un métal alcalinoterreux constitué par du calcium ou du magnésium, et d'un antibiotique du groupe tétracycline, dans lequel deux atomes d'hydrogène sont remplacés par ledit métal, le sel en question présentant un pH d'environ 8,0 à 10,0 lorsqu'il est en suspension dans de l'eau, contenant un léger excès des ions dudit métal et étant à l'abri d'une décoloration préjudiciable au repos, tant sous forme de solide sec qu'en solution aqueuse.

15. Sel de calcium et de chlortétracycline, stable à la conservation, thérapeutiquement efficace et susceptible d'être administré par voie buccale, deux atomes d'hydrogène de l'antibiotique étant remplacés par du calcium, le sel en question présentant un pH d'environ 8,0 à 10,0 lorsqu'il est en suspension dans de l'eau, contenant un léger excès d'ions calcium et étant à l'abri d'une décoloration préjudiciable au repos, tant sous forme de solide sec qu'en solution aqueuse.

16. Sel de calcium et de tétracycline, stable à la conservation thérapeutiquement efficace et susceptible d'être administré par voie buccale deux atomes d'hydrogène de l'antibiotique étant remplacés par du calcium, le sel en question présentant un pH d'environ 3,0 à 10,0 lorsqu'il est en suspension dans de l'eau, contenant un léger excès d'ions calcium et étant à l'abri d'une décoloration préjudiciable au repos, tant sous forme de solide sec qu'en solution aqueuse, 17. Sel de calcium et d'oxytétracycline, stable à la conservation, thérapeutiquement efficace et susceptible d'être administré par voie buccale, deux atomes d'hydrogène de l'antibiotique étant remplacés par du calcium, le sel en question présentant un pH d'environ 8,0 à la,0 lorsqu'il est en suspension dans de l'eau,

contenant un léger excès d'ions calcium et étant à l'abri d'une décoloration préjudiciable au repos, tant sous forme de solide sec qu'en solution aqueuse.

18. Sel de magnésium et de chlortétracycline, stable à la conser- <Desc/Clms Page number 13> vation, thérapeutiquement efficace et susceptible d'être administré par voie buccale, deux atomes d'hydrogène de l'antibiotique étant remplacés par du magnésium, le sel en question présentant un pH d'environ 8,0 à 10,0 lorsque! est en suspension dans de l'eau,, contenant un léger excès d'ions magnésium et étant à l'abri d'une décoloration préjudiciable au repos, tant sous forme de solide sec qu'en solution aqueuse.

19. Sel de magnésium et de tétracycline, stable à la conserva- tion, thérapeut@quement efficace et susceptible d'être administré par vole buccale, deux atomes d'hydrogène de l'antibiotique étant remplacés par du magnésium), le sel en question présentant un pH d'environ 8,0 à 10,0 lors- qu'il est en suspension dans de l'eau, contenant un léger excès d'ions magné- sium et étant à l'abri d'une décoloration préjudiciable au repos, tant sous forme de solide sec qu'en solution aqueuse.

20. Sel de magnésium et d'oxytétracycline, stable à la conser- vation, thérapeutiquement efficace et susceptible d'être administré par vole buccale, deux atomes d'hydrogène de l'antibiotique étant remplacés par du magnésium, le sel en question présentant un pH d'environ 8,0 à 10,0 lors- qu'il est en suspension dans de l'eau, contenant un léger excès d'ions magnésium et étant à l'abri d'une décoloration préjudiciable au repos, tant sous forme de solide sec qu'en solution aqueuse.

21. Sel de calcium et de bromotétracycline, stable à la conser- vation, thérapeutiquement efficace et susceptible d'être administré par voie buccale, deux atomes d'hydrogène de l'antibiotique étant remplacés par du calcium, le sel en question présentant un pH d'environ 8,0 à 10,0 lors- qu'il est en suspension dans de l'eau, contenant un léger excès d'ions calcium et étant à l'abri d'une décoloration préjudiciable au repos, tant , sous forme de solide sec qu'en solution aqueuse.

22. Sel de magnésium et de bromotétracycline., stable à la conser- vation., thérapeutiquement efficace et susceptible d'être administré par vole buccale, deux atomes d'hydrogène de l'antibiotique étant remplacés par du magnésium, le sel en question présentant un pH d'environ 8,0 à 10,0 lorsqu'il est en suspension dans de l'eau.:, contenant un léger excès d'ions magnésium et étant à l'abri d'une décoloration préjudiciable au repos, tant sous forme de solide sec qu'en solution aqueuse.

23. Suspension liquide, contenant de l'eau, d'un sel, stable à la conservation, thérapeutiquement efficace et susceptible d'être administré par vole buccale, d'un métal alcalino-terreux constitué par du calcium ou du magnésium et d'un antibiotique du groupe tétracycline, dans lequel deux atomes d'hydrogène sont remplacés par le métal précitée cette suspension caritenant de l'eau, le sel susdite un excès des Ions du métal alcalino-terreux et un agent réducteur thérapeutiquement acceptable, la suspension ayant un pH compris entre 8,0 et 10,0.

24. Composition suivant la revendication 23, dans laquelle le sel est de la chlortétracycline calcique.

25. Composition suivant la revendication 23, dans laquelle l'agent réducteur, présent à raison de 1,0 à 10,0 milligrammes par cm3 de suspension, est un composé choisi parmi les composés suivants : acide ascorbique, cistéine et sulfites non toxiques de métaux alcalins et alcalino-terreux.

26. Composition suivant la revendication 25, dans laquelle le sel est de la chlortétracycline calcique.

27. Composition suivant la revendication 25, contenant au sucrose un agent de conservation thérapeutiquement acceptable et un agent de suspension thérapeutiquement acceptable.

28. Composition suivant la revendication 27, dans laquelle le sel est de la chlortétracycline calcique. <Desc/Clms Page number 14>

29. Procédés de préparation de sels de calcium ou de magnésium d'un antibiotique du groupe tétracycline, en substance, tels que décrits dans les exemples.

30 . Sels de calcium ou de magnésium d'antibiotique du groupe tétracycline, lorsqu'ils sont préparés par un procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 13 et 29.