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SEL CRISTALLIN DE PHENOXYMETHYL PENICILLINE PEUSOLUBLE DANS L'EAU, ET SON PROCEDE DE PREPARATION.
Lettre rectificative jointe pour valoir comme de droit, à la date du 24/1/57 : Page 11, ligne 16 et page 12, lignes 20 et 29, il faut lire : "10-6 gr. par ce. de sérum" au lieu de :"gr par ce. de sérum".
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La présente invention est relative a de nouveaux compo- sés de pénicilline qui sont modérément solubles dans l'eau et, de ce fait, peuvent être utilisés pour la production de préparations pharmaceutiques de pénicilline, qui forment par injection parenté- rale, par exemple par voie sous-cutanée ou intramusculaire, un dépôt à partir duquel la pénicilline se résorbe lentement.
Les nouveaux sels de pénicilline ont d'autres propriétés avantageuses qui les rendent intéressants pour d'autres buts.
Les sels de pénicilline faiblement solubles sont large-
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ment utilisés pour produire des préparations pharmaceutiques ayant un effet de pénicilline retard. Le sel de pénicilline le plis cou- ramment employé à est effet est le pénicillinate de procaîne qui, cependant, présente certains inconvénients., C'est ainsi que le com posant de base de ce produit est par lui-même un anesthésique lar- gement utilisé en médecine et que, chez certains patients, on note des effets allergiques. Dans de tels cas, des résultats néfastes peuvent être provoqués en administrant ce sel de pénicilline.
D'autres exemples de sels de pénicilline bien connus, faiblement solubles dans l'eau, sont les sels de pénicilline d'alcoylènediâ-
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mines substituées, tels que la N,Nt-dibenzyléthylênedîamine. Ce- pendant, parmi d'autres désavantages, ce sel présente également l'inconvénient de contenir un composant aminé, qui peut avoir des effets physiologiques indésirables.
Dans le cas des sels précités, on a généralement préten- du qu'ils peuvent être produits en partant de diverses espèces de pénicilline, bien que les produits actuellement en usage soient généralement les sels de benzyl pénicilline.
Il est cependant connu depuis un certain temps qu'on peut produire une grande variété de pénicilline$différentes en faisant croître une moisissure productrice de pénicilline en asso- ciation avec un milieu de culture contenant une matière nutritive et un composé choisi, formé par un dérivé précédent, ces pénicil- lines étant représentées par la formule :
R - 0 - C10H13N2O4S dans laquelle R est un membre de la classe comprenant des radicaux aliphatiques contenant de 2 à 6 atomes de carbone, du phényl et du phényl mono-substitué.
L'acide libre de la pénicilline du dernier type, dans lequel R est du phényle, a aquis récemment un intérêt considéra- ble, car on a trouvé que cet acide libre de pénicilline montre une stabilité remarquable contre les acides. En conséquence, ce com- posé est spécialement utile pour une administration par voie buc-
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cale car, à l'opposé des pénicillines ordinaires, cette pénicilline n'est pas détruite par le contenu acide de l'estomac, mais peut traverser celui-ci sans pertes importantes de puissance pour arri- ver dans l'intestin où il peut être absorbé.
Comme, de plus, la forme acide libre de cette pénicilline n'est que légèrement solu- ble dans l'eau, elle peut être facilement préparée sous forme cris- talline solide, par exemple en ajoutant simplement un acide minéral à une solution d'un sel de métal alcalin de cette pénicilline.
Bien que la pénicilline ayant la formule donnée ci-avant, dans laquelle R est du phényle, ait été appelée occasionnellement phénoxy pénicilline dans la littérature, cette expression corres- pondant à la formule.donnée, on préfère ici l'appeler phénoxyméthyl pénicilline et la représenter par la formule :
R'C9H11N2O4S dans laquelle R' est un radical de phénoxyméthyle : C6H5-O-CH2.
Cette manière de désigner la pénicilline en cause est analogue à la désignation couramment utilisée du benzyl pénicilline pour la pénicilline qui a la formule C6H5.CH2.C9H11N2O4S.
La demanderesse a découvert un sel de calcium de phénoxy- méthyl pénicilline, jusqu'à présent inconnu, qui se caractérise en ce qu'il a la forme de cristaux ayant une solubilité d'environ 1,1 % dans l'eau à 20 C. Il n'a pas de point de fusion bien défi- ni puisqu'il sera détruit par chauffage, à l'encontre de l'acide de phénoxyméthyl pénicilline cristallin solide qui fond à environ 120 -12Ô C. C'est ainsi qu'il commence à prendre une couleur jaune à environ 175 C et devient brun-noir à environ 200 -210 C, un léger développement de gaz pouvant être observé.
Lorsqu'on détermine la teneur en eau du sel de calcium cristallin solide de phénoxyméthyl pénicilline par la méthode de
Karl Fischer, on trouve des valeurs comprises entre 4 et 5 %; les valeurs observées semblent se situer autour de la valeur de 4,65% d'eau, calculée pour le composé (C16H17N2O5S)2Ca,2H2O et on croit que le sel est représenté par cette formule.
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En produisant des solutions aqueuses non saturées du sel de calcium de phénoxyméthyl pénicilline, et en soumettant ces solu- tions à une dessiccation par congélation sous le vide, on obtien- dra des produits secs solides qui ne sont pas cristallins. Par dis- solution dans de l'eau, ces produits formeront des solutions clai- res à partir desquelles, après un temps court, le nouveau sel de calcium cristallin de phénoxyméthyl pénicilline se cristallisera.
Le produit séché par congélation ne peut généralement pas être ob- tenu à l'état anhydre, mais on y trouvera une teneur considérable d'eau, par exemple de 6 %, comme on peut le déterminer par le ti- trage de Karl Fischer. Comme mentionné ci-avant,cependant, le pro- duit n'est pas cristallin et il dffère, de plus, du sel suivant l'invention par son aptitude signalée ci-avant à se dissoudre dans l'eau pour former des'solutions à partir desquelles le sel cristal- lin précipitera.
En desséchant le sel de calcium séché par congélation, sur de l'anhydride phosphorique, il est possible de réduire sa .te- neur en eau jusqu'n dessous de 0,5 % (teneur déterminée comme mentionné ci-avant), mais on n'obtiendra toujours pas de produit cristallin.
- Le sel de calcium cristallin de phénoxyméthyl pénicilline peut être produit en faisant réagir une solution contenant une sub- stance dissociant des ions de phénoxyméthyl pénicilline, avec un sel de calcium ou de l'hydrate de calcium, la concentration excédant la solubilité du sel de calcium cristallin de phénoxyméthyl péni- cilline dans le solvant utilisé. La réaction peut être réalisée dans de l'eau ou un milieux aqueux ou dans un solvant organique dans lequel l'acide de phénoxyméthyl pénicilline libre ou son sel sont solubles, pourvu que la quantité d'eau nécessaire à la cristal., lisation soit présente dans la solution.
Lorsqu'on utilise l'acide de phénoxyméthyl pénicilline li@ bre sous la forme d'une solution de cet acide dans de l'acétate de butyle ou d'amyle, telle que celle obtenue durant le procédé cou- ramment utilisé de concentration et de purification de la phénoxy-
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méthyl pénicilline brute formée dans le milieu de culture, cette solution peut être traitée avec une solution ou suspension.aqueuse d'hydrate de calcium, dans le dernier cas, de préférence par addi- .tion de la suspension à la solution de phénoxyméthyl pénicilline pendant agitation énergique du mélange.
Lorsque l'acide de pénicilline, par exemple sous forme d'une solution, est mis en réaction avec un sel de calcium, ce sel devrait être un sel d'un acide ayant une constante de dissociation inférieure à celle de l'acide de phénoxyméthyl pénicilline.
Lorsqu'on dispose d'un sel, soluble dans l'eau, de phéno- xyméthyl pénicilline, tel qu'un sel de sodium, de potassium ou d'ammonium, ou d'un sel aminé de la pénicilline, tel que le sel de cyclohexylamine, il est préférable de produire le sel de cal- cium par mélange d'une solution aqueuse du sel de phénoxyméthyl pénicilline avec une solution aqueuse d'un sel de calcium soluble dans l'eau, par exemple du chlorure de calcium. Toutes les réac- tions décrites doivent être mises en oeuvre à une température' suf- fisamment basse pour éviter une perte d'activité de la pénicilline, cett, température étant, de préférence, inférieure à 40 C.
Un certain nombre d'exemples de production du nouveau sel de calcium sont donnés ci-après.
EXEMPLE 1.
On dissolvait 58,5 gr de phénoxyméthyl pénicillinate de potassium à 20 C dans 365 cc. d'eau à laquelle on avait précédem- ment ajouté 10 cc. d'une solution aqueuse 2-normale d'acétate de sodium, afin de maintenir le pH de la solution entre 7 et 8 durant l'addition ultérieure de chlorure de calcium, qui'peut contenir une certaine quantité d'acide chlorhydrique. Ensuite, on ajoutait len- tement avec agitation 60 cc. d'une solution aqueuse semi-saturée de chlorure de calcium à 20 C. Les cristaux qui précipitaient étaient lavés à l'eau, et ensuite avec de l'acétone et séchés sous le vide sur de l'anhydride phosphorique.Le rendement est de 55 gr.
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Le produit titrait 1554 unités' internationales de pénicilline par mgr., par détermination iodométrique, et il contenait 4,6 % d'eau, comme déterminé par la titration de Karl Fischer. La solubilité dans l'eau à 20 C était de 1,1 % et à 0 C de 1,09 %, la diffé- rence résultant cependant de l'exactitude différente de détermina- tion.
EXEMPLE 2.
A une solution de 0,37 gr (correspondant à 0,001 mole) de phénoxyméthyl pénicillinate de sodium dans 6 cc. d'éthanol à 80 %, on ajoute une solution de 0,17 gr de chlorure de calcium dans 2 ce. d'éthanol à 80 %. Le phénoxyméthyl pénicillinate de calcium est enlevé.par-filtration, lavé à l'eau et à l'acétone,et séché. Le rendement est de 0,27 gr, ce qui correspond à 69 % du rendement théorique. .' EXEMPLE 3.
A une solution de 0,37 gr (correspondant à 0,001 mole) de phénoxyméthyl pénicillinate d'ammonium dans 4 ce. d'eau, on ajoute une suspension de 0,04 gr d'hydrate de calcium dans de l'eau. Le mélange est agité énergiquement pendant 15 minutes et le phénoxyméthyl pënicillinate de calcium est enlevé par filtration, lavé-à l'eau et séché. Le rendement est de 0,20 gr.
EXEMPLE 4.
A une solution de 0,35 gr (correspondant à 0,001 mole)de phénoxyméthyl pénicilline dans un mélange de 8 ce. d'acétate d'amy- le et de 2 ce. d'éthanol; on ajoute une suspension de 0,04 gr d'hy- drate de calcium dans 4 ce. d'eau. Le mélange est agité pendant 15 minutes et les cristaux sont recueillis. Le rendement est de 0,25 gr, ce qui correspond à 64 % du rendement théorique.
EXEMPLE 5.
Une solution de 0,42 gr (correspondant à 0,001 mole) de phénoxyméthyl pénicillinate d'isopropylammonium dans un mélange de 3 ce. d'eau et de 2 ce. d'éthanol est mélangée avec 0,4 ce* d'une. solution aqueuse saturée de chlorure de calcium. Le phénoxyméthyl
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pénicillinate de calcium est recueilli par! filtration, lavé à l'eau et séché. Le rendement est de 0,30 gr, ce qui correspond à 77,5 % du rendement théorique.
EXEMPLE 6.
A une solution de 0,42 gr (correspondant à 0,001 mole) de phénoxyméthyl pénicillinate de butyl tertiaire ammonium dans 3 ce. d'eau, on ajoute 0,4 cc. d'une solution aqueuse saturée de chlorure de calcium. Le rendement de'phénoxyméthyl pénicillinate de calcium est de 0,37 gr, ce qui correspond à 95,5 % du rendement théorique.
EXEMPLE 7.
A une solution de 0,41 gr (correspondant à 0,001 mole)de phénoxyméthyl pénicillinate d'isopropylammonium dans un mélange de 3 ce. d'eau et de 1 ce. d'éthanol, on ajoute 0,4 ce. d'une solu- tion aqueuse saturée de chlorure de calcium. Le phénoxyméthyl péni-' cillinate de calcium est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. Le rendement est de 0,37 gr.
EXEMPLE 8.
A une solution de 0,44 gr (correspondant à 0,001 mole) de phénoxyméthyl pénicillinate de N,N-diméthyl- -hydroxyéthylammo- nium dans 3 cc. d'eau, on ajoute 0,4 ce. d'une solution aqueuse saturée de chlorure de calcium. Le rendement de phénoxyméthyl péni cillinate de calcium est de 0,37 gr.
EXEMPLE 9.
A une solution de 0,44 gr (correspondant à 0,001 mole)do phénoxyméthyl pénicillinate de 3-méthoxypropylammonium dans 3 ce. d'eau, on ajoute une solution aqueuse saturée de chlorure de cal- cium. Le rendement de phénoxyméthyl pénicillinate de calcium est de 0,37 gr.
EXEMPLE 10.
A une suspension de 0,45 gr de phénoxyméthyl pénicillina- te de cyclohexylammonium dans 5 ce. d'éthanol à 96 %, on ajoute une solution-de 0,1 gr d'acétate de calcium dans 1 cc. c'eau. Une
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solution claire en résulte et le phénoxyméthyl pénicillinate de calcium commence à cristalliser. Le rendement est de 0,20 gr, ce qui correspond à 51,5 % du rendement théorique* EXEMPLE 11.
A une solution de 0,35 gr de phénoxyméthyl pénicilline dans 5 cc. d'éthanol à 96 %. on ajoute une solution de 0,1 gr d'a- cétate de calcium dans 1 ce d'eau. Le phénoxyméthyl pénicillinate de calcium est enlevé par filtration, lavé à l'eau, puis à l'acé- tone, et séché. Le rendement est de 0,30 gr, ce qui correspond à un rendement théorique de 77,5 %.
EXEMPLE 12.
A une suspension de 0,35 gr de phénoxyméthyl pénicilline dans 2 cc. d'eau, on ajoute une solution de 0,3 gr d'.acétate de calcium dans 3 ce* d'eau. Le phénoxyméthyl pénicilline se dissout et le phénoxyméthyl pénicillinate de Calcium commence à cristalli- $or. Le rendement est de 0,36 gr, ce qui correspond à 93 % du ren- dement théorique.
EXEMPLE 13.
A une suspension de 0,35 gr de phénoxyméthyl pénicilline dans 5 ce. d'eau, on ajoute 0,05 gr de carbonate de calcium préci- pité. Le mélange est agité énergiquement pendant 30 minutes, et ensuite le phénoxyméthyl pénicillinate de calcium est recueilli par filtration. Le rendement est de 0,30 gr, ce qui correspond à 77,5 % de rendement théorique.
EXEMPLE 14.
A une solution de 0,35 gr de phénoxyméthyl pénicilline dans un mélange de 5 ce. d'acétate d'amyle et de 1,5 cc.d'éthanol, on ajoute une suspension de 0,05 gr de carbonate de calcium préci- pité dans 5 ce. d'eau. Le mélange est agité énergiquement pendant une heure et le phénoxyméthyl pénicillinate de calcium est enle- vé par filtration, lavé à l'eau et à l'acétone, et séché. Le ren- dément est de 0,25 gr.
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EXEMPLE 15.
A une solution de 11,5 gr de phénoxyméthyl pénicillinate de sodium dans 72 ce. d'eau, on:ajoute goutte à goutte avec agi- tation une solution de 3,66 gr de chlorure de calcium dans 12 ce. d'eau. Le phénoxyméthyl pénicillinate de calcium est enlevé par filtration, lavé à l'eau et à l'acétone,et séché à 80 C. Le ren- dement est de 11,1 gr, ce qui correspond à 95,7 % du rendement théo- rique.
Du fait de la faible solubilité du sel de calcium décrit de phénoxyméthyl pénicilline,;un effet prolongé de pénicilline peut être obtenu par injection sous-cutanée ou intramusculaire de sus- pensions de ce sel. Pouf augmenter la stabilité chimique de la phénoxyméthyl pénicilline, on put incorporer une certaine teneur d'ions de Ca excédant celle, .du sel de calcium de la phénoxyméthyl pénicilline, au milieu.de suspension, par exemple en ajoutant à la suspension un sel soluble de, calcium autre que le sel de phénoxy- méthyl pénicilline, par exemple; du chlorure de calcium.Ceci r.éduit la solubilité du sel de calcium de phénoxyméthyl pénicilline, ce qui, en conséquence, augmente sa stabilité chimique.
Afin d'empê- cher une précipitation des costaux en suspension, sous la forme d'une couche ou d'un gâteau qu'on ne peut pas facilement remettre en suspension dans le milieu de suspension, on peut ajouter des agents capables d'augmenter la viscosité du milieu de suspension.
De tels agents sont bien connus; des exemples de ces agents sont le carboxyméthyl cellulose, le polyvinyl pyrrolidone et la gélatine.
En outre, pour faciliter la remise en suspension, on peut ajouter un agent tensio-actif, par exemple, de la lécithine, des sels ami- bés tensio-actifs, tels que du chlorure de cétyl pyridinium, ou des tweens.
Des exemples de suspensions sont donnés ci-après.
EXEMPLE 16.
Une solution aqueuse de polyvinyl pyrrolidone,contenant
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20 gr pour 100 cc., est préparée et chauffée jusqu'à 120 C pen- dant 20 minutes dans un autoclave. A la solution ainsi stérilisée, on ajoute un agent inhibiteur de croissance, par exemple de l'acé- tate phényl mercurique en une quantité telle que la concentration soit de 1/20.000.
On fait passer un sel de calcium stérile de phénoxymé- thyl pénicilline, contenant des particules de dimensions comprises entre les limites de 20 et 60 , sous des conditions aseptiques, à travers un tamis dont la largeur de maille est de 0,13 mm.
On agite 30 gr de la substance qui a traversé le tamis, dans 50 cc. de la solution de polyvinyl pyrrolidone, jusqu'à ce qu'on obtienne une suspension uniforme ; on ajoute une quantité supplémen- taire de solution de polyvinyl pyrrolidone jusqu'à ce que le volu- me soit de 100 cc., et la solution est homogénisée dans un appareil d'homogénéisation.
EXEMPLE 17.
On dissout 1,2 gr de lécithine dans 60 ce. d'éther et on stérilise la solution à travers un filtre de verre G 5. On agite dans la solution 60 gr de phénoxyméthyl pénicillinate de calcium stérile ayant une dimension de particules de 20 à 60 , jusqu'à ce que-toutes les particules soient humidifiées, et ensuite on enlève l'éther par évaporation sous le vide ou avec uns légère chaleur.
On fait passer la substance séchée sous des conditions aseptiquas à travers un tamis dont la largeur de maille est de 0,13 mm.
On dissout dans de l'eau 2,7 gr de carboxyméthyl cellulose avec une agitation énergique dans un mélangeur Waring, et on chauf- fe la solution obtenue jusqu'à 120 C pendant 20 minutes ; onajoute ensuite de l'acétate phényl mercurique pour réaliser une concentra- tion de cette substance, de 1/20. 000 dans la solution. La viscosité mesurée par un viscosmètre à rotation devrait être de 35 à 40 cen-,' tipoises à 20 C.
On agite 30 gr du sel de calcium stérile de phénoxyméthyl
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pénicilline, traité avec de la lécithine, comme décrit ci-avant, dans 50 cc. de la solution stérile de carboxyméthyl cellulose, pour former une suspension uniforme ; une quantité supplémentai- re dela solution est ajoutée pour former 100 cc.de la solution qui est alors homogénéisée dans un appareil d'homogénéisation. La suspension résultante contient 300 mgr. du sel de calcium par cc.
En utilisant de telles suspensions pour des injections intramusculaires sur des personnes normales, on trouve la concen- tration suivante de pénicilline dans le sérum, après les périodes de temps données, chaque injection contenant 200 mgr du sel de cal- cium de phénoxyméthyl pénicilline, les concentrations de pénicilli- ne dans le sérum, mesurées après injection de 300 mgr de benzyl pénicillinate de procaïne, étant données à titre de comparaison.
TABLEAU I Phénoxyméthyl pénicilline,donnée sous forme du sel-de calcium (gr par ce. de sérum).
EMI12.1
<tb>
Sujets <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 8 <SEP> h <SEP> 12 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> h
<tb>
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<tb>
<tb>
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<tb> A. <SEP> 1,.9 <SEP> 1,1 <SEP> 0,2 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06
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<tb> B <SEP> 0,7 <SEP> 0,6 <SEP> 0,3 <SEP> 0,25 <SEP> 0,15 <SEP> 0,06
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<tb>
<tb>
<tb> C <SEP> 1,7 <SEP> 1,1 <SEP> 0,5 <SEP> 0,08 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06
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<tb>
<tb>
<tb> D <SEP> 1,8 <SEP> 0,8 <SEP> 0,1 <SEP> 0,07 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06
<tb>
<tb>
<tb> E <SEP> 0,3 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,28 <SEP> 0,17 <SEP> 0,06
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Moyenne <SEP> 1,3 <SEP> 0,76 <SEP> 0,26 <SEP> 0,15 <SEP> 0,10 <SEP> 0,06
<tb>
<tb>
<tb>
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<tb>
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<tb> 300 <SEP> mgr <SEP> de <SEP> procal-
<tb>
<tb>
<tb> ne <SEP> pénicilline <SEP> 0,59 <SEP> 0,42 <SEP> 0,40 <SEP> 0,45 <SEP> 0,38 <SEP> 0,04
<tb>
Le tableau.I montre que,
durant les deux premières heures, le sel de calcium produit de plus hautes concentrations de pénicil- line dans le sérum que ne le fait le sel de procaïne de benzyl pé- nicilline, et que le sel de calcium a un effet prolongé un peu moins prononcé que cebenzyl pénicillinate de procaïne.
On peut produite des préparations pour l'administration par voie buccale, de la manière bien connue et sous des formes connues, telles que pilules, tablettes ou capsules. Un exemple
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montrant une manière de produire une tablette convenant pour une utilisation par voie buccale est donné ci-après.
EXEMPLE 18.
On mélange énergiquement 200 gr du nouveau sel de cal- cium de phénoxyméthyl pénicilline, avec 60 gr de fécule de pommes de terre et 20 gr de kaolin, et le mélange est granulé avec une solution aqueuse de 4 % de gélatine, les granules étant ensuite -séchés totalement. Les granules sont ensuite mélangés avec 35 gr de fécule de pommes de terre et 35 gr de talc ;
le mélange est analysé, et comprimé en tablettes d'un roids tel que chaque tablette contiendra 200 mgr de phénoxyméthyl pénicilline.-
Les concentrations dans le sérum pour des personnes nor- males, après une administration par voie buccale d'une telle ta- blette sont comparées au tableau II suivant, avec la concentration dans le sérum, obtenue en administrant une tablette du sel de po- tassium de phénoxyméthyl pénicilline, contenant 200 mgr de phénoxy- méthyl pénicilline.
TABLEAU II Phénoxyméthyl pénicilline, donnée sous forme de sel de calcium ( gr par' ce. de sérum )
EMI13.1
<tb> Sujets <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 6 <SEP> h <SEP> 7 <SEP> h
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<tb>
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<tb> A' <SEP> 0,11 <SEP> 1,3 <SEP> 1,4 <SEP> 0,20
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<tb> B <SEP> 0,24 <SEP> 1,2 <SEP> 0,9 <SEP> 0,15 <SEP> - <SEP> -..
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<tb> C <SEP> 0,22 <SEP> 1,8 <SEP> 2,4 <SEP> 0,28 <SEP> 0,04 <SEP> 0,03
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<tb>
<tb>
<tb> D <SEP> 0,08 <SEP> 1,3 <SEP> 0,61. <SEP> 0,12 <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb> E <SEP> 0,35 <SEP> 1,8 <SEP> 0,52 <SEP> 0,10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Moyenne <SEP> 0,20 <SEP> 1,5 <SEP> 1,2 <SEP> 0,17-
<tb>
Phénoxyméthyl pénicilline, donnée sous forme de sel de potassium (gr par ce.
de sérum )
EMI13.2
<tb> Sujets <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> I <SEP> h <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 6 <SEP> h <SEP> 7 <SEP> h
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0,12 <SEP> 0,35 <SEP> 0,76 <SEP> 0,43
<tb>
<tb>
<tb> B <SEP> 0,26 <SEP> 1,1 <SEP> 0,82 <SEP> 0,14
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> 0,07 <SEP> 0,22 <SEP> 1,7 <SEP> 0,50 <SEP> 0,07 <SEP> 0,05
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<tb>
<tb>
<tb> D <SEP> 0,40 <SEP> 1,1 <SEP> 0,90 <SEP> 0,13
<tb>
<tb>
<tb> E <SEP> 0,10 <SEP> 0,48 <SEP> 0,46 <SEP> 0,04
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Moyenne <SEP> 0,19 <SEP> 0,65 <SEP> 0,93 <SEP> 0,25 <SEP> -
<tb>
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Le tableau montre que le sel de calcium est équivalent au sel de potassium. Le sel de calcium est cependant exempt de pé- nicillines étrangères produites par les champignons, par exemple de la pénicilline K.
REVENDICATIONS
1. Un sel de calcium cristallin de phénoxyméthyl pénicil- line correspondant à la formule PenCa, dans laquelle Pen repré- sente l'ion phénoxyméthyl pénicilline :
C6H5-O-CH2C9H10N2O4S ces cristaux contenant 4 à 5 % d'eau de cristallisation.