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La présente invention a pour objet la préparation d'un sel de quallté pharmaceutique, thérapeutiquement efficace, stable à la conservatlon, formé avec le calcium ou le magnésium par un antibiotique à spectre étendu du groupe de la tétracycline, ainsi que la préparation de ces sels sous forme de suspension dans l'eau ou dans un sirop aqueux, convenant à l' administration buccale.
Les antibiotiques du groupe de la tétracycline comprennent la
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tétracycline., la 7-chlorotétracycline, la 7-bromotétracycline et la 5-oxyté- tracycllne.
La tétracycline a pour formule :
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et son nom est ,-dïmdthylamono-4,l$,, 5, 5, 5s'r7, g,9-vctahydro-3, 6,1C,12, I2 pentahydroxy-6-méthyl-l,ll-dloxo-2-naphtacène-carboxamlde. La 7-chlorotétracy- cline et la 7-bromotétracycllne ont une formule similaire, à part qu'il y a substitution d'un atome de chlore ou de brome en position 7. La 5-oxytétracycline a un groupe hydroxy supplémentaire en position 5.
On peut préparer la tétracycline en cultivant l'organisme
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StreDtom'Vces aiiraofaciens dans un milieu chloruré, ainsi qu'il est expliqué par exemple dans le brevet américain n 2.482.055 du 13 septembre 1949. On
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peut préparer la tétracycline en cultivant le S.aureofaclens dans un milieu relativement exempt d'halogénures, ou,en réduisant la 7-chlorotétracycllne ou la 7-bromotétracye2ine à l'état de'tétracycllne, par élimination de l'atome d'halogène. On peut préparer la 7-bromotétracycline en cultivant l'organisme 8.rolrAQfaciens dans un milieu nutritif contenant des Ions bromure, et relativement exempt d'ions chlorure. On peut préparer leoxytétracycline en cultivant l'organisme Streomvces 9 sur un milieu nutritif comme expliqué dans le brevet américain n 2.516.080 du 18 juillet 1950.
Ce brevet révèle une combinaison du chlorure de calcium avec l'oxytétracyollne. Les métaux alcalins, tels que le calcium, le baryum, le strontium et le magnésium for-- ment des sels avec ces antibiotiques. La chlorotétracycline de calcium sous forme brute a été utilisée dans l'Isolement et le raffinage de la chlorotétracycline.
On peut préparer les sels de calcium et de magnésium.de ces anti-
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biotiques sous une forme thérapeutiquement efficace pour ladmin-Ittration, et, si l'on effectue la préparation conformément au procédé de la présente invention, Ils sont stables à la conservation. Ils restent stables en suspension aqueuse, ou en suspension dans un sirop aqueux, pendant un temps prolongé.
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La durée totale de conservation d'une:suspension aqueuse de chlorotétracyeli- ne de calcium, par exemple, n'est pas(connue, mais le produit reste stable sur un rayonnage de pharmacie, avec une perte de moins de 10 % de son pouvoir en plus de 12 mois de calendrier.
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La formule empirique de là chlorotétracycline est C22F3CN2G.' et pour le sel de calcium de la chlortétracycline, la formule est C22H21O8N2 CiCa. Les formules des autres sels des autres antibiotiques et des autres métaux, sont analogues. Deux des hydrogènes remplaçables du noyau tétracycli-
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ne sont remplacés par le métal alcalino-terreux. Dans certains cas, il peut se produire une certaine hydratation des sels produits, mais les sels sont couramment utilisés en présence d'eau, de sorte que l'hydratation est sans importance.
On peut préparer ces composés en faisant réagir, en solution, l'antibiotique du groupe de la tétracycline sur un composé de calcium ou de magnésium qui est soluble dans un solvant et qui donne les ions calcium ou magnésium, à un pH d'environ 8 à 10, de préférence dans l'intervalle de 8,5 à 9,5, et en présence d'au moins un léger excès datons calcium ou magnésium. On peut séparer de la solution les sels de calcium ou de magnésium de l'antibiotique du groupe tétracycline.
Pour des raisons de commodité d'opération, l'eau est un solvant préférable, puisqu'il n'y a pas de problème de récupération de solvant, et que l'eau n'a ni toxicité ni combustibilité. Les solvants qui conviennent ne sont pas seulement l'eau mais encore d'autres solvants polaires du type des alcools inférieurs, tels que méthanol, éthanol, butanol, propanol, pentanol, les alcoxyalcanols inférieurs et les cétones inférieures, particulièrement celles qui contiennent jusqu'à 6 atomes de carbone inclus, dans leur molécule. On peut utiliser comme solvant un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau, de même que des mélanges compatibles des différents solvants.
Pour éviter que les solutions n'aient un grand volume, et pour plus de commodité, on peut utiliser des bouillies de l'antibiotique du groupe tétracycline ou du composé de calcium ou de magnésium, avec des concentrations supérieures aux solubilités de ces composants dans le solvant utilisé. Avec l'eau comme solvant, ces bouillies permettent de réduire le temps nécessaire à la réaction. La formation du sel de calcium ou de magnésium de l'antibiotique du groupe tétracycline peut être très lente.
Parmi les composés de calcium et de magnésium que l'on peut utiliser, figurent des composés solubles dans un solvant, tels que le chlorure de calcium, l'acétate de calcium, le lactate de calcium, le glùconate de calcium, le tartrate de calcium, le bromure de calcium, le nitrate de calcium, et l'hydroxyde de calcium, et les composés correspondants de magnésium Les hydroxydes ne sont pas très solubles dans l'eau mais ils sont plus solubles que les sels de calcium ou de magnésium de l'antibiotique du groupe tétracycline., et en conséquence on peut les utiliser. Dans les solvants organiques, les sels d'acide organique du calcium et du magnésium sont préférables. Les sels les plus solubles donnent une formation plus rapide des sels de calcium et de magnésium des antibiotiques du groupe tétracycline.
Ces composés fournissent des ions calcium et magnésium pour réagir sur l'antibiotique du groupe tétracycline.
On maintient le pH dans l'intervalle le plus avantageux au moyen d'une base soluble dans le solvant. Ces bases comprennent la triéthylamine, la triéthanolamine, la pipéridine -et d'autres amines qui sont des bases plus fortes que l'antibiotique utilisé - l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassiun, l'hydroxyde de calcium et l'hydroxyde de magnésium. La base doit être plus forte, comme base, que l'antibiotique du groupe tétracycline, et doit être soluble dans le solvant et ne doit pas former, avec le calcium ou le magnésium, des sels qui soient plus insolubles que les sels de calcium ou de magnésium de l'antibiotique du groupe tétracycline.
L'antibiotique du groupe tétracycline peut être ajouté sous forme de sel d'un acide, ou sous forme d'antibiotique libre communément appelé base libre, ou sous forme d'un sel soluble, métallique ou aminé, de l'antibiotique.
On peut utiliser n'importe quelle forme de l'antibiotique du groupe tétracycllne qui fournisse l'antibiotique sous forme de cation bivalent dans la solution.
La quantité de base nécessaire doit être suffisante pour mainte-
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nir le H dans l'Intervalle désiré, et la quantité dépend en partie de la forme sous laquelle on utilise l'antibiotique et de la forme sous laquel- le on utilise le calcium ou le magnésium. Quand on ajoute le calcium ou le magnésium sous forme d'hydroxyde, il faut une quantité beaucoup plus faible de la base supplémentaire. Le sel désiré de calcium ou de magnésium de l'antibiotique du groupe tétracycline se forme sous forme de sel insolu- ble dans le solvant.
L'eau est particulièrement utile comme solvant parce que, sans éliminer l'eau.\) les sels de calcium ou de magnésium de l'antibiotique du grou- pe tétracycline peuvent être utilisés pour former des suspensions aqueuses, ou des suspensions en sirop aqueux, de l'antibiotique du groupe tétracycline
Les antibiotiques du groupe tétracycline sont des substances faiblement amphotères et leurs sels de calcium et de magnésium montrent une forte tendance à s'hydrolyser en solution aqueuse, avec libération consé- cutive de l'antibiotique du groupe tétracycline sous forme de base libre, laquelle se décompose lentement dans l'eau au repos, et par suite, un excès des ions calcium ou magnésium accroît la durée utile de conservation des sels.
L'excès des ions calcium ou magnésium a pour effet d'empêcher l'hydro- lyse, et par suite de donner une durée de conservation supérieure. Le pH doit être supérieur à 8 environ, pour aider à empêcher l'hydrolyse et la perte d'activité. Si le pH est supérieur à 10 environ, la vitesse de décom- position des antibiotiques par un processus de dégradation alcaline s'ac- croit. Cet Intervalle est particulièrement essentiel pour la chlorotétra- cycline, car la chlorotétracycllne est particulièrement sensible à la dégra- dation alcaline. Les sels de magnésium sont de préférence maintenus à un pH légèrement plus élevé que les sels'de calcium.
Etant donné que la formation du sel de calcium ou de magnésium de l'antibiotique du groupe tétracycline se fait lentement, la base ou la source d'Ions calcium ou magnésium est de préférence ajoutée lentement, et on prend soin de maintenir le pH dans l'intervalle préférable.
Il est plus facile d'utiliser des sels, solvants et composés, qui soient exempts de constituants toxiques, plutôt que d'éliminer les composants toxiques dans les produits finaux; par conséquent il faut préfé- rer, comme solvant, l'éthanol ou méthanol, et l'eau à tous les deux, et il faut préférer le chlorure ou l'hydroxyde de calcium ou de magnésium, au sulfate qui est plus toxiqueetc...
Pour avoir la qualité la plus pure du sel final, il est préfé- rable de partir avec une forme de l'antibiotique du groupe tétracycline qui satisfasse aux normes pharmaceutiques. Une qualité de chlorhydrate de chlo- rotétracycline conforme à la pharmacopée, ou une qualité similaire de chlor- hydrate de tétracycline, ou de tétracycline, sont des matières premières par- ticulièrement utiles. Les impuretés co-précipitables peuvent accroître la solubilité du sel final, ou diminuer sa durée de conservation. Des sels con- tenus dans la suspension finale peuvent avoir tendance à accroitre la solu- bilité, ce qui amène une coloration et une perte de stabilité.
Par exemple une suspension de chlorotétracycline de calcium dans l'eau est plus stable en l'absence de chlorure de sodium qu'en présence de celui-ci, par consé- quent dans la préparation des suspensions de sels de calcium et de magné- sium des antibiotiques du groupe tétracycline, il est préférable, ou bien de choisir une réaction telle qu'un minimum d'autres sels soient présents, ou bien de les éliminer des sels antibiotiques, par lavageavant l'utilisa- tion ou la mise en réserve.
Au lieu d'utiliser assez de solvant pour dissoudre les réactifs on peut utiliser une suspension dans le solvant. Avec les réactions com- portant la formation des bases antibiotiques du groupe tétracycline, l'usage de bouillies est particulièrement avarltageux, car il permet d'utiliser des réacteurs plus petits, et encourage la formation de la base amorphe plutot que de la base cristalline, comme intermédiaire, la première réagissant plus
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vite. Si l'on utilise des bouillies, il est particulièrement important que les mélanges soient fortement broyés., pour empêcher que les matières inaltérées ne se trouvent enrobées par le sel de calcium ou de magnésium de l'antibiotique du groupe tétracycline, ce qui peut conduire à un abaissement du pH au repos, entraînant une perte de stabilité.
L'ordre d'addition des réactifs n'est pas un point essentiel, pourvu que l'on maintienne le pH dans les limites de 3 à 10 environ. Il peut être commode d'ajouter une partie de l'antibiotique du groupe tétra- cycllne, puis une partie, ou la totalités du composé de calcium ou de magnésium, puis le reste de l'antibiotique, ou vice versao On peut ajouter l'antibiotique du groupe tétracycline sous forme de sel alcalin, par exemple le sel de sodium ou de potassium, ou sous forme de sel d'amine, par exemple le sel de triéthylamine ou de triéthanolamine, et le faire réagir sur un sel organique ou inorganique du calcium ou du magnésium, tel que le chlorure de calcium, le nitrate de calcium, le bromure de calcium, l' iodure de calcium., le lactate de calcium, le tartrate de calcium;
le succinate de calcium, le citrate de cascium, ou les sels correspondants de magnésium. Il faut des proportions équimolaires, et il faut un minimum de base pour régler le pH. On peut utiliser, soit de l'eau et des sels solubles dans l'eau, soit des solvants organiques et des sels solubles dans les solvants organiques.
L'antibiotique neutre du groupe tétracycline, appelé base libre, peut être utilisé avec les mêmes groupes de sels de calcium ou de magnésium, avec deux équivalents d'une base organique ou inorganique soluble, telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou la triéthylamine la triéthanolamine, l'ammoniaque;, la diéthylamine, la cyclohexylamine, la morpholine, l'éthanolamine, le bêta-di-éthylaminoéthanol, l'éthylmorpholine la dipropylamine, etc... Les amines doivent avoir une constante d'ionisation, en tant que base, d'environ 10-6 ou davantage. Les amines et sels ne doivent pas former entre eux de produits insolubles, dans le solvant utilisé. On détermine la quantité exacte de la base en mesurant le pH et en réglant entre 8 et 10 environ.
On peut utiliser un sel d'acide de l'antibiotique du groupe tétracycline, avec les mêmes groupes de sels de calcium ou de magnésium, en utilisant trois équivalents de base pour réglage du pH. On utilise commodément les mêmes bases que celles indiquées ci-dessus. On peut utiliser des sels d'acides de l'antibiotique du groupe tétracycline, tels que le chlorhydrate, le nitrate, le sulfate, le bromure, etc...
Au lieu d'utiliser un sel de calcium ou de magnésium et une base ajoutée, on peut utiliser l'hydroxyde de calcium ou de magnésium, pour une partie au moins du réglage de pH, et leur utilisation comporte un avantage supplémentaire.!! à savoir que la quantité de sels étrangers formés est réduite .
L'effet du pH sur la solubilité, et l'effet d'un sel présent, sont mis en évidence si l'on mesure la teneur en chlorotétracycline du filtrat clair obtenu en filtrant une suspension dans l'eau provenant de l'interaction d'une mole de chlorure de chlorotétracycline hydraté.. une mole de chlorure de calcium et trois modes d'hydroxyde de sodium, avec formation consécutive de ohlorotétracycline de calcium, et trois moles de chlorure de sodium et trois d'eau, en filtrant et en suspendant à nouveau dans l'eau.
On règle des échantillons avec de l'acide ascorbiqueou de l'hydroxyde de calcium, et on trouve que la concentration de chlorotétracycline dans la solution est :
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<tb> pH <SEP> Concentration <SEP> microgrammes <SEP> par <SEP> cm3
<tb>
<tb> 7 <SEP> 435
<tb> 8,25 <SEP> 175
<tb> 8,65 <SEP> 105
<tb> 8, <SEP> 80 <SEP> 31
<tb> 9,65 <SEP> 340
<tb> 11,5 <SEP> 420
<tb>
On fait une expérience similaire, sur la suspension résultant de l'interaction du chlorure de chlorotétracycllne hydraté, trois moles de trié- thylamine et une mole de lacate de calcium dans le méthanol, en séparant la chlorotétracycline de calcium, en desséchant puis en mettant en suspension dans l'eau et en réglant le pH comme ci-dessus et en filtrant;
on obtient les chiffres suivants pour la chlorotétradycline dissoute dans l'eau:
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<tb>
<tb> pH <SEP> Concentration, <SEP> microgrammes <SEP> par <SEP> cm3
<tb>
<tb> 6,7 <SEP> 168
<tb> 7,2 <SEP> 73
<tb> 7,7 <SEP> 67
<tb> 8,5 <SEP> 44
<tb> 9,0 <SEP> 47
<tb> 9,5 <SEP> 42
<tb> 10,0 <SEP> 60
<tb> 10,5 <SEP> 215
<tb>
On fait réagir du chlorure de chlorotétracycline hydraté sur une mole de triéthanolamine et une mole dhydroxyde de calcium, on sépare la chlorotétracycline de calcium ainsi formée, on la met à nouveau en suspen- sion dans l'eau, on règle le pH au moyen d'acide ascorbique ou d'hydroxyde de calcium, et on obtient les chiffres de solubilités suivants :
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<tb>
<tb> pH <SEP> Concentration, <SEP> microgrammes <SEP> par <SEP> cm3
<tb> 7,05 <SEP> 71
<tb> 7,50 <SEP> 35
<tb> 8,00 <SEP> 40
<tb> 8,58 <SEP> 45
<tb> 8,80 <SEP> 44
<tb> 9,50 <SEP> 35
<tb> 10,0 <SEP> 79
<tb>
L'effet solubilisant des sels dissous apparatt ainsi, et on peut voir que l'effet du pH sur la solubilité varie un peu avec les sels dissous.
Plus la concentration de l'antibiotique dissous est faible, plus la suspension finale est stable.
Dans des conditions de mesure similaires, la tétracycline de cal-cium présente une solubilité, au pH 8,55 de 275 microgrammes par cm3. A un pH de 7,0, la chlorotétracycline de magnésium présente une solubilité de 190 microgrammes par cm3; et la tétracycline de magnésium a une solubilité de ,
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1.000 microgrammes par cm3. Les sels moins solubles sont plus stables à la conservation, et résistent mieux à la coloration.
A l'analyse élémentaire du calcium, la chlorotétracycline de calcium présente un chiffre analytique de 7,31%, contre un chiffre théorique de 7,75%. La tétracycline de calcium donne un chiffre effectif de 8,32 % et un chiffre théorique de 8,31%.
Pour l'utilisation, on peut administrer les sels de calcium et de magnésium des antibiotiques du groupe tétracycline sous forme de poudre sèche, mais il est commode de les administrer en suspension dans l'eau ou dans un sirop. L'acide ascorbique (que l'on peut ajouter sous forme de sel soluble, ou sous forme de solution dans l'eau à un pH fixe, il n'est pas possible de distinguer les deux formes), possède un effet stabilisant, particulièrement sur la couleur. D'autres agents réducteurs, tels que la cystéine, ou un sulfite soluble, tel que les sulfites alcalins ou alcalino-terreux, stabilisent aussi la préparation., L'acide ascorbique est préférable car il est exempt d'odeur ou de goût décelable, et ne se décompose pas en donnant des produits odorants Avec 1 à 10 milligrammes par cm3 de suspension, on a une bonne stabilité.
On peut ajouter des préservatifs, tels que l'alcool, les esters de l'acide paraaminobenzoïque, ou le benzoate de sodium, pour éviter la fermentation ou la coloration. On peut aussi ajouter des arômes et des colorants appropriés pour avoir des effets colorés. L'orthophénylphénol est un préservatif peu courant, mais bon.
On peut utiliser une large gamme de concentrations, mais une concentration de 25 à 200 mg d'antibiotique du groupe tétracycline par cm3 est commode pour l'administration.
Une préparation aromatisée, de préférence sucrée, est facilement tolérée, soit telle quelle, soit ajoutée aux aliments ou à la boisson, pour les enfantso
Voici quelques exemples illustrant le procédé de la présente invention.
EXEMPLE 1
Chlorotétracycline de calcium.
On prépare une bouillie contenant 42, 3 kg de chlorure de chlorotétracycline cristallin, conforme aux normes pharmaceutiques de pureté, dans 600 Iïtres d'eau pure. La chlorotétracycline ne se dissous pas, mais forme une bouillie diluée. A cette bouillie, on ajoute 11,9 kg de triéthanolamine de qualité pharmaceutique, dissoute dans 40 litres d'eau. On agite le mélange pendant environ 20 minutes ce qui a pour effet de convertir le chlorhy- drate de chlorotétracycline en forme neutre ou base libre.
La base libre ne cristallise pas dans ces conditions, mais reste pratiquement amorphe dans la bouillie. La forme amorphe de la base libre réagit plus rapidement sur les Ions calcium que la forme cristalline.
Sur un laps de temps d'environ 30 minutes, on ajoute à la bouillie, en agitant continuellement, environ 4 kg d'hydroxyde de calcium traversant le tamis n 60 (normalisation américaine), le pH étant constamment mesuré pour s'assurer qu'il ne s'élève pas au-dessus de 9.5. On ajoute encore 1,91 kg d'hydroxyde de calcium, en agitant, pendant les 30 minutes qui suivent, sous un débit tel que le pH ne sépasse pas 9,5 pendant l'addition.
Alors que les 5,91 kg d'hydroxyde de calcium représentent approximativement la quantité nécessaire pour des raisons théoriques, on a trouvé que pour maintenir le pH au dessus de 3,5 pendant que l'on agite le mélange il faut 2,5 kg en plus d'hydroxyde de calcium. On l'ajoute lentement en agitant jusqu'à ce que le pH reste au-dessus de 8,5, mais en-dessous de 9,5.
Apparemment., une partie de 1'hydroxyde de calcium est nécessaire pour neutra-
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liser le gaz carbonique de l'air et pour empêcher l'hydrolyse de la chloro- tétracycline de calcium.
On dilue à 1650 litres le mélange contenant le précipité de chlo- rotétracycline de calcium, avec un supplément d'eau, on agite puis on filtre sur un filtre-presse. On délaie le tourteau, une fois séparé, avec 300 litres d'eau, et on le fait passer par un broyeur fin. La machine utilisée est un broyeur à onguent Fitzpatrick, fonctionnant à 5000 tours par minute
Celui-ci broie entièrement le tourteau, et fait en,sorte que toutes les particules soient complètement désagrégées. On dilue à 1650 litres la bouil- lie mélangée, avec de l'eau et on ajoute à nouveau de l'hydroxyde de calcium pour réajuster le pH à 8,5. Il faut environ 140 g. On laisse reposer la bouillie 1/2 heure, et on filtre à nouveau sur le filtre-presse.
On délaie à nouveau le précipité avec 300 litres d'eau, on passe au broyeur fin, on dilue à 1650 litres et on règle à nouveau le pH à 8,5 avec de l'hydroxyde de calcium; 11 en faut encore approximativement 140 g. On agite la composi- tion pendant 1/2 heure, et on trouve qu'elle a encore un pH de 8,5. On sépare le précipité au moyen d'un filtre-presse.
Le sel de calcium de chlorotétracycline ainsi formé contient un léger excès d'ions calcium, et il est;stable à la conservation, soit en suspension aqueuse, soit à l'état sec. Le tourteau, une fois desséché, donne une matière jaune qui apparaît grossièrement amorphe, mais, à la lumière polarisée, on peut voir quelques particules discrètes, indiquant que la cristalllnité existe, bien que le produit ne soit pas clairement cristallin.
La matière desséchée, si on la suspend à nouveau dans l'eau, possède un pH d'environ 8,5, et il y a un excès suffisant d'ions calcium pour qu'elle reste stable à la conservation.
On obtient environ 42,8 kg de chlorotétracycline de calcium quand on sépare le produit et qu'on le dessèche, car la conversion est pratiquement complète. Le rendement exact dépend en partie du degré d'hydratation du chlorure de chlorotétracycline cristallin Initial, et du degré d'hydratation du produit chlorotétracycline de calcium.,
Etant donné que le produit est surtout utile en suspension aquèuse, on ajoute normalement le produit aux formules ultérieures, sans le dessécher. La matière desséchée est stable à la conservation, mais elle est légèrement sensible à la lumière, et par suite il est préférable de la conspr- ver dans l'obscurité. Elle n'a pas de point de fusion net et elle est Insoluble dans l'eau, les alcools et les cétones.
EXEMPLE 2
Suspension de chlorotétracycline de calcium pour administration buccale,
On prépare, avec le produit préparé conformément à l'exemple 1, une suspension aqueuse de chlorotétracycline de calcium contenant 100 mg de chlorotétracycline de calcium par cm3. On dissout 800 g de benzoate de sodium, 5,7 kg de sorbitol, 80 g de paraaminobenzoate de propyle, et 320 g de paraaminobenzoate de méthyle, en chauffant dans 200 1 d'eau. Une fols que les solides sont dissous, on refroidie la solution à la température ordinaire et on ajoute 800 g d'acide ascorbique et 2 kg d'acétate de calcium. On agite le mélange et on règle à un pH de 9,0 au moyen d'hydroxyde de calcium traversant le tamis n 60 (normalisation américaine).
On ajoute un tourteau humide contenant 42,8 kg en poids sec,de chlorotétracycline de calcium préparée conformément à l'exemple 1. La chloro tétracycline de calcium sèche serait également satisfaisante., mais il est plus commode d'utiliser le tourteau humide directement tel qu'il provient du filtre-presse, plutôt que de dessécher la matière. On agite le mélange et on le règle à un pH de 9, au moyen d'hydroxyde de calcium, et on di lue à 370 litres au moyen d'eau. On ajoute au mélange 21 litres d'alcool éthylique, et on dilue alors le mélange à 428 litres au moyen d'eau. On vérifie à nouveau le pH pour s'assurer qu'
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il est égal à 9,0, il ne faut pas davantage d'hydroxyde de calcium, et on constate que le mélange est stable à la conservation et satisfaisant pour l'administration pharmaceutique.
La suspension ainsi préparée est stable à la conservation, avec.' une perte de puissance de moins de 10 % pendant un an de conservation'en rayonnages. Elle est probablement stable pendant un temps beaucoup plus long.
L'acide ascorbique évite l'oxydation d'un produit de réarran-
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gement alcalin de la chlorotétracycllne, qui sans cela donne naissance à une couleur Inopportune. On peut utiliser d'autres agents réducteurs doux, thérapeutiquementl2érabxes. Le benzoate de sodium, les esters de l'acide paraaminobenzolque, et l'alcool, sont utilisés comme préservatifs.
Le sorbitol empêche la matière de s'agglomérer sur les pas de vis du flacon dans lequel elle est conservée, et sert d'humectant.
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En l'absence d'acétate de calcium, la suspens jon ne serait pas aussi stable, car l'ion calcium en excès est nécessaire pour avoir une stabilité maximum à la conservation., On peut utiliser d'autres sels de calcium solubles pour fournir des- ions calcium
EXEMPLE 3
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Sirop de chlorolétgaczeline de calcium, On prépare un sirop de chlorotétracycl1.ne de calcium contenant 31 mg de chlorotétracyollne par cm3, en dissolvant 2560 g d'acide ascorbi- que, 6400 g d'acétate de calcium, 256 g de paraaminobenzoate de propyle et 1024 g de paraaminobenzoate de méthyle, dans 340 1 d'eau avec application de chaleur.
Après dissolution, on ajoute, en agitant, 640 g de sucrose et 1920 g d'un extrait de mousse d'Irlande, vendu'sous le nom commer-
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cial de "Cocosol"51 (agent de suspension), et on agite le mélange jusqu'à ce que le sucrose soit dissous. On refroidit le mélange à 45 C, et on ajoute, tout en agitant, un tourteau humide contenant 42,8 kg de chlorotétracy- cline de calcium sèche, puis on dilue la composition à 1200 1 avec de l'eau On règle le pH à 8,75 avec de l'hydroxyde de calcium, il en faut environ 600 g, et on ajoute 45 em3 d'extrait aromatisant à l'essence de tilleuls dissous dans 640 g d'un éther polyoxyéthylénique du mono-oléate de sorbitan (Tween 80) . On règle la composition à un volume final de 1280 1,
ce
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qui donne un léger excès de chlorotétracycilne de calc:f..um.9 de sorte que même après une longue conservation, le sirop contiendrait au moins 31 mg/cm3 de chlorotétracycline. La matière finale est un sirop de goût agréable, stable à la conservation.9 qui se conserverait de façon.satisfaisante sur un rayonnage de pharmacien pendant un temps prolongé.
EXEMPLE 4
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Clorotétracvcllne de mainéS1.11m...
A 90 cm3 d'eau, on ajoute 0,1 g de paraaminobenzoates de méthyle et de propyle mélangés, et on chauffe le mélange jusqu'à ce que les esters soient dissouspuis on refroidit à la température ordinaire. A la solution on ajoute 20 g de chlorure de chlorotétracycline hydratée et la g de chlorure de magnésium hexabydraté. On règle la solution à un pH de 8,5 avec de l'hydroxyde de sodium à 20%,en agitant fortement le mélange et en prenant soin de faire en sorte que la matière reste à ce pH. A la bouillies on ajoute 1 g d'acide ascorbique puis on agite à nouveau le mélange. On dilue la composition à 100 em3 et on trouve qu'elle fait une préparation buccale tolérable.
La suspension nécessite un peu plus d'agitation que la chloroté-
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tracycline de calcium correspondante. La chlorotétracycline de magnésium est un peu plus soluble que la chlorotétracycline de calcium et présente une
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solubilité d'environ 78 microgrammes par cm39 au pH 9098. La matière est stable à la conservation, et on peut la conserver un temps prolongé sur un
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rayonnage de pharmacie.
EXEMPLE 5 Suspension de chlorotétracycline de calcium.
On prépare une solution en chauffant 0,08 g de paraaminobenzoate de méthyle e+ 0,02 g de paraminobenzoate de propyle, dans 50 cm3 d'eau, jus- qu'à dissolution complète. On refroidit la solution à la température ordinai- ra, et dans 40 cm3 de la solution on suspend 6,67 g de chlorure de chloroté- tracycline hydratée qualité pharmaceutique. On agite continuellement la sus- pension. On ajoute lentement une solution à 20 % d'hydroxyde de sodium, jus- qu'à ce que le pH atteigne 8,5.
On dissout 6,67 g de chlorure de calcium di- hydraté dans les 10 cm3 restants de la solution, et on ajoute la solution de chlorure de calcium à la suspension de chlorotétracycline, à raison d'l cm3 à la fois, en réglant le pH à 8,5 après chaque addition., Une fois que tout le chlorure de calcium a été ajouté, on ajoute 13,3 g de chlorotétracycline
1,33 g à la fols;, en réglant le pH à 8,5 après chaque addition. On agite le mélange jusqu'à ce que le pH devienne constant, à 8,5, puis on dilue la sus- pension à 100 cm3 et on contrôle à nouveau le pH. On utilise un total d'en- viron 20 cm3 d'hydroxyde de sodium. La préparation, telle qu'elle est obte- nue, est satisfaisante pour 2'administration buccale, et donne la réaction thérapeutique normale quand elle est administrée.
La préparation, telle qu' elle est obtenue, est stable à la conservation, mais s'obscurcit à l'expo- sition à la lumière.
EXEMPLE 6 Suspension stabilisée de chlorotétracycline de calcium
Dans 50 cm3 de la suspension préparée dans l'exemple 5, on dis- sout 0,5 g d'acide ascorbique, et on ajuste à nouveau le pH à 8,5. La préparation n'est pas seulement stable à la conservation, mais elle résis- te aussi à 1'obscurcissement à la lumière.
EXEMPLE 7
Sirop de chlorotétracycline de calcium
On prépare une solution en dissolvant 0,32 g de paraaminobenzo- ate de méthyle et 0,08 g de paraaminobenzoate de propyle dans 200 cm3 d'eau.
A cette solution, on ajoute 390 g de sucrose, 95 g d'acacia et 50 g de poudre de cacao. On chauffe le mélange à 95 C et on agite jusqu'à homogénéité.
Après refroidissement, on ajoute 250 cm3 d'une suspension de chlorotétracy- cline de calcium contenant de l'acide!ascorbique, préparée conformément au procédé de l'exemple 6. On obtient un sirop de goût agréable, qui reste sta- ble au repos, et qui est satisfaisant pour 1'administration, soit isolément, soit mélangé à d'autres matières alimentaires.
EXEMPLE 8
Suspension d'oxytétracycline de calcium
On prépare une suspension contenant de l'oxytétracycline de cal- cium, suivant le procédé de l'exemple 5, en utilisant du chlorure d'oxytétra-- cycline au lieu du chlorure de chlorotétracycline. On obtient une suspension aqueuse, qui ne présente pas de perte appréciable de pouvoir thérapeutique, après une semaine de conservation dans l'obscurité à 569C.
EXEMPLE 9
Suspension de tétracycline de calcium
On suit le procédé de l'exemple 5, en utilisant du chlorure de tétracycline hydraté comme antibiotique. On obtient une suspension stable de tétracycline de calcium dans l'eau On constate que la tétracycline de calcium est soluble à raison de 275 microgrammes par cm3, à un pH de 8,5, en phase aqueuse
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EXEMPLE 10
EMI10.1
Susuension de chlorotétracycJ1ne de calcium
On prépare une bouillie en suspendant 5,15 g de chlorhydrate de chlorotétracycline,, qualité pharmaceutique, dans 250 cm3 d'eau.
On ajoute une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, jusqu'à ce que le pH atteigne 8,5, puis on ajoute lentement une solution de 1 g de chlorure de calcium dissous dans 11 cm3 d'eau, en gardant le pH entre 8,0 et 8,5 avec de l'hydroxyde de sodium. Une fois que tout le chlorure de calcium a été ajouté, on porte le pH à 9,0. On utilise un total d'environ 12 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium. Le produit final est une suspension stable de chlorotétracycline de calcium dans l'eau On filtre la suspension et on suspend à nouveau le tourteau dans l'eau, on réajuste le pH à 9,0. La solution ainsi préparée est e xempte de chlorure de sodium, et par suite plus stable que la suspension Initiale.
EXEMPLE 11
EMI10.2
Suspension dg chlorptétracycl1nA de calcium .
On prépare une suspension en suspendant 5,15 g de chlorure de chlorotétracycline, qualité pharmaceutique, dans 250 cm3 d'eau. A cette solution, on ajoute 1,1 g de chlorure de calcium dissous dans 11 cm3 d'eauA la solution, on ajoute lentement, tout en agitant, une solution à 10 % d' hrdroxyde de sodium, jusqu'à ce que le pH atteigne 8,8. Le pH baisse lentement après chaque addition d'hydroxyde de sodium, de sorte qu'il est nécessaire d'ajouter le caustique lentement avec agitation constante. Une fois
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que le pH est atteint, et reste à 8,8 on sépare le chlorotétracycline de calcium de la solution,par centrifugation, et on la suspendà nouveau dans l'eau.
Après remise en suspension, on obtient une suspension thérapeutique,
EMI10.4
dont la phase aqueuse contient 31 microgrammes par cm3 de chlorotétracycline de calcium dissoute.
EXEMPLE 12
EMI10.5
Chlorotétraevcllne de calcium dans l'éthaflol.
On met en suspension 10,7 g de chlorure de chlorotétracycline cristallin dans 75 cm3 d'éthanol anhydre, et on y ajoute 8,4 cm3 de triéthylamine. A la solution claire obtenue, on ajoute 6,20 g de lactate de cal- c:tum pentahydraté, dissous dans 25 cm3 de méthanol, avec agitation vigoureu-
EMI10.6
se. Il se précipite de la chlorotétracyclire de calcium, que l'on filtre, que l'on lave au méthanol, puis à l'éther, et que l'on dessèche à l'air. On obtient 10 g de chlorotétracycline de calcium, donnant à l'analyse 980 microgrammes par milligramme. Une fois mise en suspension dans l'eau, on obtient une suspension stable, thérapeutiquement efficace.
EXEMPLE.13
EMI10.7
Chlor9tétracyclinA de calcium dans le méthanol, On ajoute 5,15 g de chlorotétracycline base libre à 250 cm3 de méthanol. On ajoute alors, en agitant, une mole de lactate de calcium et 2 moles de triéthylamine dissoutes dans le méthanol. On sépare une petite portion de la masse principale de la solution, on la dilue avec une quantité égale d'eau, puis on mesure le pH. Le pH ainsi mesuré est réglé à 9,0 avec
EMI10.8
de la triéthy1amine. On sépare la chlorotétracycl.ne de calcium du méthanol par filtration, on lave et on dessèche. On suspend à nouveau la chlorotétra- cycllne de calcium dans 300 cm3 d'eau, en agitant, et on trouve qu'elle donne
EMI10.9
une suspension stable, thérapeutiquement efficace, de ch1orotétracyc11D8 de calcium.
On peut facilement faire de nombreuses variantes, quant au solvant de'suspension et quant à l'ordre des additions ou à leur quantité, sans s'écarter de la portée de la présente invention.
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The present invention relates to the preparation of a salt of pharmaceutical quality, therapeutically effective, stable to conservation, formed with calcium or magnesium by a broad spectrum antibiotic from the tetracycline group, as well as the preparation of these salts. in the form of a suspension in water or in an aqueous syrup, suitable for oral administration.
Antibiotics in the tetracycline group include
EMI1.1
tetracycline., 7-chlorotetracycline, 7-bromotetracycline and 5-oxytetracycline.
Tetracycline has the following formula:
EMI1.2
EMI1.3
and its name is, -dïmdthylamono-4, l $ ,, 5, 5, 5s'r7, g, 9-vctahydro-3, 6,1C, 12, I2 pentahydroxy-6-methyl-l, ll-dloxo-2 -naphtacene-carboxamlde. 7-Chlorotetracycline and 7-bromotetracycline have a similar formula, except that there is a substitution of a chlorine or bromine atom at the 7-position. 5-Oxytetracycline has an additional hydroxy group at the 5-position.
Tetracycline can be prepared by culturing the organism
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StreDtom'Vces aiiraofaciens in a chlorinated medium, as is explained, for example, in US Pat. No. 2,482,055 of September 13, 1949.
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can prepare tetracycline by growing S. aureofaclens in a relatively halide-free medium, or, by reducing 7-chlorotetracycline or 7-bromotetracycline to tetracycline, by removing the halogen atom. 7-Bromotetracycline can be prepared by culturing the organism 8.rolrAQfaciens in a nutrient medium containing bromide ions, and relatively free of chloride ions. Leoxytetracycline can be prepared by culturing the Streomvces 9 organism on a nutrient medium as explained in U.S. Patent No. 2,516,080 of July 18, 1950.
This patent discloses a combination of calcium chloride with oxytetracyollne. Alkali metals, such as calcium, barium, strontium and magnesium form salts with these antibiotics. Crude calcium chlorotetracycline has been used in the isolation and refining of chlorotetracycline.
Calcium and magnesium salts can be prepared from these anti-
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biotics in a therapeutically effective form for administration, and, if prepared according to the process of the present invention, they are stable on storage. They remain stable in aqueous suspension, or in suspension in an aqueous syrup, for a prolonged time.
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The total shelf life of a: aqueous suspension of calcium chlorotetracyelin, for example, is not (known, but the product remains stable on a pharmacy shelf, with a loss of less than 10% of its potency in addition to 12 calendar months.
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The empirical formula of chlorotetracycline is C22F3CN2G. and for the calcium salt of chlortetracycline, the formula is C22H21O8N2 CiCa. The formulas of other salts of other antibiotics and other metals are similar. Two of the replaceable hydrogens of the tetracycli-
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are not replaced by the alkaline earth metal. In some cases, some hydration of the salts produced may occur, but salts are commonly used in the presence of water, so hydration is irrelevant.
These compounds can be prepared by reacting, in solution, the antibiotic of the tetracycline group with a calcium or magnesium compound which is soluble in a solvent and which gives the calcium or magnesium ions, at a pH of about 8 to 10, preferably in the range of 8.5 to 9.5, and in the presence of at least a slight excess of calcium or magnesium. The calcium or magnesium salts of the antibiotic of the tetracycline group can be separated from the solution.
For the convenience of operation, water is a preferable solvent, since there is no problem of solvent recovery, and water has neither toxicity nor combustibility. Suitable solvents are not only water but also other polar solvents of the lower alcohol type, such as methanol, ethanol, butanol, propanol, pentanol, lower alkoxyalkanols and lower ketones, especially those which contain up to with 6 carbon atoms included, in their molecule. A mixture of tetrahydrofuran and water can be used as solvent, as well as compatible mixtures of the various solvents.
To prevent the solutions from having a large volume, and for convenience, slurries of the antibiotic of the tetracycline group or of the calcium or magnesium compound can be used, with concentrations greater than the solubilities of these components in the body. solvent used. With water as the solvent, these slurries make it possible to reduce the time required for the reaction. Formation of the calcium or magnesium salt of the tetracycline antibiotic can be very slow.
Among the calcium and magnesium compounds which can be used are compounds soluble in a solvent, such as calcium chloride, calcium acetate, calcium lactate, calcium gluconate, calcium tartrate. , calcium bromide, calcium nitrate, and calcium hydroxide, and the corresponding compounds of magnesium The hydroxides are not very soluble in water but they are more soluble than the calcium or magnesium salts of the antibiotic of the tetracycline group, and therefore can be used. In organic solvents, the organic acid salts of calcium and magnesium are preferable. The more soluble salts give faster formation of calcium and magnesium salts of antibiotics of the tetracycline group.
These compounds provide calcium and magnesium ions to react with the antibiotic of the tetracycline group.
The pH is maintained in the most desirable range by means of a base soluble in the solvent. These bases include triethylamine, triethanolamine, piperidine - and other amines which are stronger bases than the antibiotic used - sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and hydroxide. magnesium. The base must be stronger, as a base, than the antibiotic of the tetracycline group, and must be soluble in the solvent and must not form, with calcium or magnesium, salts which are more insoluble than the salts of calcium or magnesium from the antibiotic of the tetracycline group.
The antibiotic of the tetracycline group can be added as a salt of an acid, or as a free antibiotic commonly referred to as a free base, or as a soluble metal or amine salt of the antibiotic.
Any form of the antibiotic from the tetracycline group can be used which provides the antibiotic as a divalent cation in solution.
The amount of base required should be sufficient to maintain
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end H in the desired range, and the amount depends in part on the form in which the antibiotic is used and the form in which the calcium or magnesium is used. When adding calcium or magnesium as a hydroxide, a much smaller amount of the additional base is needed. The desired calcium or magnesium salt of the tetracycline antibiotic is formed as a salt insoluble in the solvent.
Water is particularly useful as a solvent because, without removing water. \) The calcium or magnesium salts of the antibiotic of the tetracycline group can be used to form aqueous suspensions, or aqueous syrup suspensions. , the antibiotic of the tetracycline group
Antibiotics of the tetracycline group are weakly amphoteric substances and their calcium and magnesium salts show a strong tendency to hydrolyze in aqueous solution, with the consequent release of the antibiotic of the tetracycline group in the form of the free base. decomposes slowly in water on standing, and therefore excess calcium or magnesium ions increase the shelf life of salts.
The excess of calcium or magnesium ions has the effect of preventing hydrolysis, and hence of giving a longer shelf life. The pH should be above about 8 to help prevent hydrolysis and loss of activity. If the pH is above about 10, the rate of antibiotic decomposition by an alkaline degradation process increases. This interval is particularly essential for chlorotetracycline, since chlorotetracycline is particularly sensitive to alkaline degradation. The magnesium salts are preferably maintained at a slightly higher pH than the calcium salts.
Since the formation of the calcium or magnesium salt of the antibiotic of the tetracycline group takes place slowly, the base or the source of calcium or magnesium ions is preferably added slowly, and care is taken to maintain the pH in the preferable interval.
It is easier to use salts, solvents and compounds, which are free from toxic components, rather than removing toxic components in the final products; therefore, ethanol or methanol, and water, should be preferred as the solvent to both, and chloride or hydroxide of calcium or magnesium should be preferred, to the sulfate which is more toxic, etc. .
To have the purest quality of the final salt, it is best to start with a form of the tetracycline antibiotic which meets pharmaceutical standards. Particularly useful starting materials are a pharmacopoeia grade of chlorotetracycline hydrochloride, or a similar grade of tetracycline hydrochloride, or tetracycline. Co-precipitable impurities can increase the solubility of the final salt, or decrease its shelf life. Salts contained in the final suspension may tend to increase the solubility, leading to discoloration and loss of stability.
For example a suspension of calcium chlorotetracycline in water is more stable in the absence of sodium chloride than in the presence of it, therefore in the preparation of suspensions of calcium and magnesium salts. of the antibiotics of the tetracycline group, it is preferable either to choose a reaction such that a minimum of other salts are present, or to remove them from the antibiotic salts, by washing before use or storage.
Instead of using enough solvent to dissolve the reagents, a suspension in the solvent can be used. With the reactions involving the formation of the antibiotic bases of the tetracycline group, the use of slurries is particularly dangerous, since it allows the use of smaller reactors, and encourages the formation of the amorphous base rather than the crystalline base. as an intermediary, the first reacting more
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quickly. If slurries are used, it is particularly important that the mixtures are thoroughly ground., To prevent the unaltered material from becoming coated with the calcium or magnesium salt of the tetracycline antibiotic, which can lead to to a lowering of the pH at rest, resulting in a loss of stability.
The order of addition of the reagents is not critical, as long as the pH is kept within the range of about 3 to 10. It may be convenient to add part of the antibiotic of the tetracycline group, then part or all of the calcium or magnesium compound, then the rest of the antibiotic, or vice versa. antibiotic of the tetracycline group in the form of an alkali salt, for example the sodium or potassium salt, or in the form of the amine salt, for example the salt of triethylamine or triethanolamine, and reacting it with an organic or inorganic salt of calcium or magnesium, such as calcium chloride, calcium nitrate, calcium bromide, calcium iodide, calcium lactate, calcium tartrate;
calcium succinate, cascium citrate, or the corresponding salts of magnesium. You need equimolar proportions, and you need a minimum base to adjust the pH. Either water and salts soluble in water, or organic solvents and salts soluble in organic solvents can be used.
The neutral antibiotic of the tetracycline group, called free base, can be used with the same groups of calcium or magnesium salts, with two equivalents of a soluble organic or inorganic base, such as sodium or potassium hydroxide, or triethylamine triethanolamine, ammonia ;, diethylamine, cyclohexylamine, morpholine, ethanolamine, beta-di-ethylaminoethanol, ethylmorpholine dipropylamine, etc ... Amines must have an ionization constant , as a base, about 10-6 or more. The amines and salts must not form insoluble products between them in the solvent used. The exact amount of base is determined by measuring the pH and setting between 8 and 10 approximately.
One can use an acid salt of the antibiotic of the tetracycline group, with the same groups of calcium or magnesium salts, using three equivalents of base for pH adjustment. Conveniently the same bases as those indicated above are used. Acid salts of the antibiotic of the tetracycline group, such as hydrochloride, nitrate, sulfate, bromide, etc. can be used.
Instead of using a calcium or magnesium salt and an added base, calcium or magnesium hydroxide can be used, for at least part of the pH adjustment, and their use has an additional advantage. !! that is, the amount of foreign salts formed is reduced.
The effect of pH on solubility, and the effect of a salt present, is demonstrated by measuring the chlorotetracycline content of the clear filtrate obtained by filtering a suspension in water from the interaction of 'one mole of hydrated chlorotetracycline chloride .. one mole of calcium chloride and three modes of sodium hydroxide, with subsequent formation of calcium ohlorotetracycline, and three moles of sodium chloride and three of water, filtering and hanging again in the water.
Samples were adjusted with ascorbic acid or calcium hydroxide, and the concentration of chlorotetracycline in the solution was found to be:
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<tb>
<tb> pH <SEP> Concentration <SEP> micrograms <SEP> per <SEP> cm3
<tb>
<tb> 7 <SEP> 435
<tb> 8.25 <SEP> 175
<tb> 8.65 <SEP> 105
<tb> 8, <SEP> 80 <SEP> 31
<tb> 9.65 <SEP> 340
<tb> 11.5 <SEP> 420
<tb>
A similar experiment is carried out on the suspension resulting from the interaction of hydrated chlorotetracycline chloride, three moles of triethylamine and one mole of calcium lacate in methanol, by separating the chlorotetracycline from calcium, by drying and then putting into effect. suspending in water and adjusting the pH as above and filtering;
the following figures are obtained for chlorotetradycline dissolved in water:
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<tb>
<tb> pH <SEP> Concentration, <SEP> micrograms <SEP> per <SEP> cm3
<tb>
<tb> 6.7 <SEP> 168
<tb> 7.2 <SEP> 73
<tb> 7.7 <SEP> 67
<tb> 8.5 <SEP> 44
<tb> 9.0 <SEP> 47
<tb> 9.5 <SEP> 42
<tb> 10.0 <SEP> 60
<tb> 10.5 <SEP> 215
<tb>
Hydrated chlorotetracycline chloride is reacted with one mole of triethanolamine and one mole of calcium hydroxide, the calcium chlorotetracycline thus formed is separated off, again suspended in water, the pH is adjusted by means of 'ascorbic acid or calcium hydroxide, and the following solubility figures are obtained:
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<tb>
<tb> pH <SEP> Concentration, <SEP> micrograms <SEP> per <SEP> cm3
<tb> 7.05 <SEP> 71
<tb> 7.50 <SEP> 35
<tb> 8.00 <SEP> 40
<tb> 8.58 <SEP> 45
<tb> 8.80 <SEP> 44
<tb> 9.50 <SEP> 35
<tb> 10.0 <SEP> 79
<tb>
The solubilizing effect of the dissolved salts thus appears, and it can be seen that the effect of pH on the solubility varies a little with the dissolved salts.
The lower the concentration of the dissolved antibiotic, the more stable the final suspension.
Under similar measurement conditions, calcium tetracycline exhibits a solubility, at pH 8.55, of 275 micrograms per cm3. At pH 7.0, magnesium chlorotetracycline exhibits a solubility of 190 micrograms per cm3; and magnesium tetracycline has a solubility of,
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1,000 micrograms per cm3. The less soluble salts are more stable during storage, and resist staining better.
On elemental analysis of calcium, calcium chlorotetracycline shows an analytical figure of 7.31%, against a theoretical figure of 7.75%. Calcium tetracycline gives an effective figure of 8.32% and a theoretical figure of 8.31%.
For use, the calcium and magnesium salts of the antibiotics of the tetracycline group can be administered as a dry powder, but it is convenient to administer them as a suspension in water or in a syrup. Ascorbic acid (which can be added as a soluble salt, or as a solution in water at a fixed pH, it is not possible to distinguish the two forms), has a stabilizing effect, particularly about color. Other reducing agents, such as cysteine, or a soluble sulphite, such as alkali or alkaline earth sulphites, also stabilize the preparation., Ascorbic acid is preferable because it is free of detectable odor or taste, and does not decompose giving odorous products. With 1 to 10 milligrams per cm3 of suspension, there is good stability.
Preservatives, such as alcohol, paraaminobenzoic acid esters, or sodium benzoate can be added to prevent fermentation or staining. It is also possible to add appropriate flavors and colorings to have colored effects. Orthophenylphenol is an uncommon, but good preservative.
A wide range of concentrations can be used, but a concentration of 25-200 mg of tetracycline antibiotic per cm3 is convenient for administration.
A flavored preparation, preferably sweet, is easily tolerated, either as such or added to food or drink, for children.
Here are some examples illustrating the process of the present invention.
EXAMPLE 1
Calcium chlorotetracycline.
A slurry is prepared containing 42.3 kg of crystalline chlorotetracycline chloride, conforming to pharmaceutical standards for purity, in 600 liters of pure water. Chlorotetracycline does not dissolve, but forms a dilute slurry. To this slurry, 11.9 kg of pharmaceutical grade triethanolamine, dissolved in 40 liters of water, are added. The mixture is stirred for about 20 minutes which has the effect of converting the chlorotetracycline hydrochloride to the neutral form or free base.
The free base does not crystallize under these conditions, but remains practically amorphous in the slurry. The amorphous form of the free base reacts more rapidly with calcium ions than the crystalline form.
Over a period of about 30 minutes, about 4 kg of calcium hydroxide passing through the No. 60 sieve (US standard) is added to the slurry with continuous stirring, the pH being constantly measured to ensure that it does not rise above 9.5. A further 1.91 kg of calcium hydroxide is added, with stirring, over the next 30 minutes, at a rate such that the pH does not separate from 9.5 during the addition.
While the 5.91 kg of calcium hydroxide is approximately the amount needed for theoretical reasons, it has been found that to maintain the pH above 3.5 while the mixture is being stirred 2.5 kg is required. in addition to calcium hydroxide. It is added slowly with stirring until the pH remains above 8.5 but below 9.5.
Apparently, some of the calcium hydroxide is needed to neutralize
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to remove carbon dioxide from the air and to prevent hydrolysis of calcium chlorotetracycline.
The mixture containing the precipitate of calcium chlorotetracycline is diluted to 1650 liters with additional water, stirred and then filtered through a filter press. The cake, once separated, is stirred with 300 liters of water, and it is passed through a fine grinder. The machine used is a Fitzpatrick ointment crusher, operating at 5000 rpm
This completely crushes the cake, and ensures that all the particles are completely broken up. The mixed broth is diluted to 1650 liters with water and again calcium hydroxide is added to readjust the pH to 8.5. It takes about 140 g. The slurry is left to stand for 1/2 hour, and it is filtered again on the filter press.
The precipitate is again stirred with 300 liters of water, it is passed through a fine mill, diluted to 1650 liters and the pH is again adjusted to 8.5 with calcium hydroxide; About 140 g are still needed. The composition was stirred for 1/2 hour, and found to still have a pH of 8.5. The precipitate is separated by means of a filter press.
The calcium salt of chlorotetracycline thus formed contains a slight excess of calcium ions, and it is stable on storage, either in aqueous suspension or in the dry state. The cake, when dried, gives a yellow material which appears roughly amorphous, but in polarized light a few discrete particles can be seen, indicating that crystallinity exists, although the product is not clearly crystalline.
The desiccated material, if resuspended in water, has a pH of about 8.5, and there is sufficient excess of calcium ions to keep it stable on storage.
About 42.8 kg of calcium chlorotetracycline is obtained when the product is separated and dried, since the conversion is almost complete. The exact yield depends in part on the degree of hydration of the Initial crystalline chlorotetracycline chloride, and the degree of hydration of the calcium chlorotetracycline product.
Since the product is mainly useful in aqueous suspension, the product is normally added to subsequent formulas without drying it out. The desiccated material is stable in storage, but it is slightly sensitive to light, and therefore it is best to store it in the dark. It has no sharp melting point and is Insoluble in water, alcohols and ketones.
EXAMPLE 2
Calcium chlorotetracycline suspension for oral administration,
An aqueous suspension of calcium chlorotetracycline containing 100 mg of calcium chlorotetracycline per cm 3 is prepared with the product prepared in accordance with Example 1. 800 g of sodium benzoate, 5.7 kg of sorbitol, 80 g of propyl paraaminobenzoate, and 320 g of methyl paraaminobenzoate are dissolved by heating in 200 l of water. Once the solids are dissolved, the solution is cooled to room temperature and 800 g of ascorbic acid and 2 kg of calcium acetate are added. The mixture was stirred and adjusted to pH 9.0 with calcium hydroxide passed through the No. 60 sieve (US standard).
A wet meal containing 42.8 kg by dry weight of calcium chlorotetracycline prepared according to Example 1 is added. Dry calcium chlorotetracycline would also be satisfactory., But it is more convenient to use the wet meal directly as such. that it comes from the filter press, rather than drying out the material. The mixture is stirred and adjusted to pH 9 with calcium hydroxide and diluted to 370 liters with water. 21 liters of ethyl alcohol were added to the mixture, and the mixture was then diluted to 428 liters with water. The pH is checked again to ensure that
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it is 9.0, no more calcium hydroxide is required, and the mixture is found to be shelf stable and satisfactory for pharmaceutical administration.
The suspension thus prepared is stable on storage, with. a loss of power of less than 10% during one year of shelf life. It is probably stable for a much longer time.
Ascorbic acid prevents the oxidation of a rearrangement product
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alkaline element of chlorotetracycline, which otherwise gives rise to an inappropriate color. Other mild, therapeutically 12-root reducing agents can be used. Sodium benzoate, paraaminobenzoic acid esters, and alcohol, are used as preservatives.
Sorbitol prevents the material from sticking together on the threads of the bottle in which it is stored, and serves as a humectant.
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In the absence of calcium acetate, the jon slurry would not be as stable, as the excess calcium ion is necessary for maximum storage stability., Other soluble calcium salts can be used to provide calcium ions
EXAMPLE 3
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Calcium chlorotetracycline syrup, A calcium chlorotetracycline syrup containing 31 mg of chlorotetracyollne per cm3 is prepared by dissolving 2560 g of ascorbic acid, 6400 g of calcium acetate, 256 g of propyl paraaminobenzoate and 1024 g of methyl paraaminobenzoate, in 340 1 of water with application of heat.
After dissolution, 640 g of sucrose and 1920 g of an extract of Irish moss, sold under the trade name, are added with stirring.
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Cial of "Cocosol" 51 (suspending agent), and the mixture was stirred until the sucrose was dissolved. The mixture is cooled to 45 ° C., and a wet cake containing 42.8 kg of dry calcium chlorotetracycline is added while stirring, then the composition is diluted to 1200 l with water. The pH is adjusted to 8.75 with calcium hydroxide, it takes about 600 g, and 45 em3 of flavoring extract is added to the essence of lime trees dissolved in 640 g of a polyoxyethylene ether of sorbitan mono-oleate (Tween 80). The composition is adjusted to a final volume of 1280 1,
this
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which gives a slight excess of chlorotetracycline from calc: f..um.9 so that even after long storage the syrup would contain at least 31 mg / cm3 of chlorotetracycline. The final material is a palatable, shelf-stable syrup which would store satisfactorily on a pharmacist's shelf for an extended period of time.
EXAMPLE 4
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Clorotétracvcllne mainéS1.11m ...
To 90 cm3 of water, 0.1 g of mixed methyl propyl paraaminobenzoates is added, and the mixture is heated until the esters are dissolved, then cooled to room temperature. To the solution are added 20 g of hydrated chlorotetracycline chloride and 1 g of magnesium chloride hexabydrate. The solution is adjusted to pH 8.5 with 20% sodium hydroxide, shaking the mixture vigorously and taking care to keep the material at this pH. To the slurry is added 1 g of ascorbic acid and then the mixture is stirred again. The composition was diluted to 100 em3 and found to make a tolerable oral preparation.
The suspension requires a little more stirring than chlorote-
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corresponding calcium tracycline. Magnesium chlorotetracycline is somewhat more soluble than calcium chlorotetracycline and exhibits
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solubility of about 78 micrograms per cm39 at pH 9098. The material is storage stable, and can be stored for an extended period of time.
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pharmacy shelving.
EXAMPLE 5 Suspension of calcium chlorotetracycline.
A solution is prepared by heating 0.08 g of methyl paraaminobenzoate + 0.02 g of propyl paraminobenzoate in 50 cm3 of water until complete dissolution. The solution was cooled to ordinary temperature, and in 40 cm3 of the solution was suspended 6.67 g of hydrous chlorotetracycline chloride, pharmaceutical grade. The suspension is stirred continuously. A 20% solution of sodium hydroxide is slowly added until the pH reaches 8.5.
6.67 g of calcium chloride dihydrate are dissolved in the remaining 10 cm3 of the solution, and the calcium chloride solution is added to the chlorotetracycline suspension, 1 cm3 at a time, adjusting the pH at 8.5 after each addition., Once all the calcium chloride has been added, 13.3 g of chlorotetracycline are added
1.33 g per fols ;, adjusting the pH to 8.5 after each addition. The mixture is stirred until the pH becomes constant at 8.5, then the suspension is diluted to 100 cm3 and the pH checked again. A total of about 20 cc of sodium hydroxide is used. The preparation as obtained is satisfactory for buccal administration, and gives the normal therapeutic reaction when administered.
The preparation as obtained is stable on storage, but darkens on exposure to light.
EXAMPLE 6 Stabilized suspension of calcium chlorotetracycline
In 50 cm3 of the suspension prepared in Example 5, 0.5 g of ascorbic acid is dissolved, and the pH is again adjusted to 8.5. The preparation is not only shelf stable, but also resists darkening in light.
EXAMPLE 7
Calcium chlorotetracycline syrup
A solution is prepared by dissolving 0.32 g of methyl paraaminobenzoate and 0.08 g of propyl paraaminobenzoate in 200 cm3 of water.
To this solution, 390 g of sucrose, 95 g of acacia and 50 g of cocoa powder are added. The mixture is heated to 95 ° C. and stirred until homogeneous.
After cooling, 250 cm3 of a suspension of calcium chlorotetracycline containing ascorbic acid, prepared according to the process of Example 6, are added. A pleasant-tasting syrup is obtained which remains stable on standing. , and which is satisfactory for administration, either singly or in admixture with other food materials.
EXAMPLE 8
Calcium oxytetracycline suspension
A suspension containing calcium oxytetracycline was prepared according to the procedure of Example 5 using oxytetracycline chloride instead of chlorotetracycline chloride. An aqueous suspension is obtained, which does not exhibit any appreciable loss of therapeutic power, after a week of storage in the dark at 569C.
EXAMPLE 9
Calcium Tetracycline Suspension
The procedure of Example 5 was followed, using hydrated tetracycline chloride as an antibiotic. A stable suspension of calcium tetracycline in water is obtained. It is found that calcium tetracycline is soluble at a rate of 275 micrograms per cm3, at a pH of 8.5, in the aqueous phase
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EXAMPLE 10
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Suspected calcium chlorotetracycline
A slurry is prepared by suspending 5.15 g of pharmaceutical grade chlorotetracycline hydrochloride in 250 cm3 of water.
Add a 10% solution of sodium hydroxide, until the pH reaches 8.5, then slowly add a solution of 1 g of calcium chloride dissolved in 11 cm3 of water, keeping the pH between 8.0 and 8.5 with sodium hydroxide. Once all of the calcium chloride has been added, the pH is brought to 9.0. A total of about 12 cm3 of sodium hydroxide solution is used. The final product is a stable suspension of calcium chlorotetracycline in water. The suspension is filtered and the cake is re-suspended in water, the pH is readjusted to 9.0. The solution thus prepared is free from sodium chloride, and therefore more stable than the Initial suspension.
EXAMPLE 11
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Suspension of calcium chlorptetracycl1nA.
A suspension is prepared by suspending 5.15 g of chlorotetracycline chloride, pharmaceutical grade, in 250 cm3 of water. To this solution, 1.1 g of calcium chloride dissolved in 11 cm3 of water are added. To the solution, a 10% solution of sodium hydroxide is added slowly, while stirring, until the pH is reached. reaches 8.8. The pH slowly drops after each addition of sodium hydroxide, so it is necessary to add the caustic slowly with constant agitation. Once
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when the pH is reached and remains at 8.8, the calcium chlorotetracycline is separated from the solution by centrifugation and it is suspended again in water.
After resuspension, a therapeutic suspension is obtained,
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in which the aqueous phase contains 31 micrograms per cm3 of dissolved calcium chlorotetracycline.
EXAMPLE 12
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Calcium chlorotetraevcllne in ethaflol.
10.7 g of crystalline chlorotetracycline chloride are suspended in 75 cm3 of anhydrous ethanol, and 8.4 cm3 of triethylamine is added thereto. 6.20 g of calcium lactate pentahydrate, dissolved in 25 cm3 of methanol, are added to the clear solution obtained, with vigorous stirring.
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himself. Calcium chlorotetracyclire precipitates, which is filtered, washed with methanol, then with ether, and dried in air. 10 g of calcium chlorotetracycline are obtained, giving 980 micrograms per milligram on analysis. Once suspended in water, a stable, therapeutically effective suspension is obtained.
EXAMPLE 13
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Calcium chlor9tetracyclinA in methanol, 5.15 g of free base chlorotetracycline is added to 250 cm3 of methanol. One mole of calcium lactate and 2 moles of triethylamine dissolved in methanol are then added, while stirring. A small portion of the main mass of the solution is separated, diluted with an equal amount of water, and then the pH is measured. The pH thus measured is adjusted to 9.0 with
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triethylamine. The calcium chlorotetracycline is separated from the methanol by filtration, washed and dried. The calcium chlorotetracycline was again suspended in 300 cm3 of water, with stirring, and found to give
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a stable, therapeutically effective suspension of calcium ch1orotetracyc11D8.
Many variations can readily be made, as to the suspension solvent and as to the order of the additions or their amount, without departing from the scope of the present invention.