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., PERFECTIONNEMENTS APPORTES AUX PROCEDES DE PREPARATION DE PRODUITS @ ..THERAPEUTIQUES..' ' L'invention est relative'à des procédés pour obtenir àes,pré-
EMI1.1
parations de'Terramycine qui est une marque de fabrique désignant un antibio- tique très puissant dont 3a 'préparation et les caractéristiques'sont indi- quées dans le brevet belge n 495.401 déposé le 28 avril 1950 au même nom sous le titre: "Perfectionnements apportés aux procédés pour la préparation d'antibiotiques"..
A cause de l'efficacité de la Terramyoine contre une variété de micro-organismes, les rickettsia et les protozoaires et à 'cause de sa toxicité réduite, l'usage.thérapeutique de cet antibiotique est ex- trêmement désirable.' Par la nature de l'antibiotique il est difficile d'ob- tenir des préparations qui conviennent le mieux pour l'administration du pro- duit.
Ainsi, l'antibiotique est très peu soluble dans l'eau et dans la plupart des véhicules utilisés généralement pour l'injection. Bien que la.
Terramycine puisse être administrée par la bouche, de préférence sous la forme de son chlorhydrate mais également à l'état libre ou non-combiné, elle a un goût très désagréable de sorte qu'elle ne peut guère être présentée aux enfants à moins que son goût soit masqué. Dans le cas d'une maladie grave ou à un moment critique ou extrême, pour lequel un niveau immédiatement éle- vé de l'anti biotique dans lesang est désiré ou encore dans le cas où un mol particulier est accompagné de nausées, qui empêéhent l'utilisation totale ef-
EMI1.2
ficace de neimorte''quelle*drô'ààe; des injections pàrentéràles sont iéces- saires pour l'administration interne de l'antibiotique.
Toutefois, la solu- bilité réduite de l'antibiotique-libre et.l'acidité élevée'de'ses sels acides, solubles dans l'eau, rendent-ces injections difficiles et nécessitent'l'inter-
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vention. d'un dosage relativement faible du produit d'Où'il résulte que les - injections doivent être répétées,,sau-(,ent.
Pour l'usage: externe u topique 'il est courant d'incorporer, une matière thérapeutiquement-active dans 'on'onguent ou dans une .pommade mais la Terramycine présente 'une i-nstabilité prononcée et une tendance à se dé- composer dans un grand :q.9m"fJ:ré- de véhicules -usuels'..
L'invention -4 '... ...) ':: ;'f-.." t t....: '"'Ii,,::::. de réaliser des prépara-
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tions qui conviennent très bien à l'administration de la Terramycine,
Les procédés qui permettent d'atteindre ce but et d'autres seront aisément compris à l'aide des exemples donnés ci-après à titre illustratif et sans aucun caractère limitatif ou restrictif.
On a découvert que le goût de la Terramycine peut être masqué d'une manière très efficace par des substances sucrées qui donnent de la saveur, telles que ces acides de fruits, du chocolat, du cacao et du café.
Parmi les acides de fruits qui conviennent très bien on peut citer l'acide citrique, ascorbique et tartrique. Des,préparations très efficaces sont constituées, typiquement, selon les formules suivantes.
EXEMPLE. I
EMI2.1
<tb> Elixir <SEP> de <SEP> Terramycine
<tb>
<tb> Ingrédients. <SEP> Parties <SEP> en <SEP> Poids
<tb>
<tb>
<tb> Sirop <SEP> ordinaire <SEP> U.S.P. <SEP> 75
<tb>
<tb>
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> 3
<tb>
<tb>
<tb> éthanol <SEP> à <SEP> 96 <SEP> 20
<tb>
<tb>
<tb> saccharine <SEP> soluble <SEP> 0,005
<tb>
<tb>
<tb> Rouge <SEP> n <SEP> 2 <SEP> de <SEP> F.D. <SEP> et <SEP> 0. <SEP> 0,01
<tb>
<tb>
<tb> 'imitation <SEP> de <SEP> la <SEP> saveur <SEP> du <SEP> merisier <SEP> 3,3
<tb>
Des portions de 100 ml de cet élixir de base sont introduites dans,des flacons ayant une capacité de 110 g. Juste avant l'usage on ajoute 5g. de chlorhydrate de Terramycine à chaque flacon de sorte que chaque cuiller à thé de la préparation finale contient environ 250 mg de chlorhy- drate antibiotique.
L'élixir a un goût et une saveur absolument accepta- bles et ne subit qu'une partie réduite de l'activité après un repos pendant une semaine à 4,5 .
EXEMPLE II
EMI2.2
<tb> Elixir <SEP> de <SEP> Terramycine.
<tb>
<tb>
Ingrédients <SEP> Parties <SEP> en <SEP> Poids
<tb>
<tb> Sirop <SEP> ordinaire <SEP> U. <SEP> S.P. <SEP> 80
<tb>
<tb> Acide <SEP> citrique <SEP> 4
<tb>
<tb> éthanol <SEP> à <SEP> 96 <SEP> 16
<tb>
<tb> Saccharine <SEP> soluble <SEP> 0,004
<tb>
<tb> - <SEP> Vert <SEP> n <SEP> 2 <SEP> de <SEP> F.D. <SEP> et <SEP> C. <SEP> 0,0005
<tb>
<tb> Essence'de <SEP> menthe <SEP> poivrée <SEP> U.S.P. <SEP> 0,0004
<tb>
<tb> Essence <SEP> de <SEP> menthe <SEP> verte <SEP> U.S.P. <SEP> 0,16
<tb>
Cet élixir de base, comme pour l'exemple précédent, peut être mélangé avec environ 5 % de chlorhydrate de Terramycine juste avant l'usage avec, en substance, les mêmes résultats.
Les élixirs de base, dont question plus haut, peuvent également être mélangés à d'autres composés de Terramycine qui sont solubles dans l'eau. Quand l'antibiotique a une solubilité plus basse bn peut préparer des élixirs un peu moins forts. Les ingrédients spécifiés pour donner la saveur et la couleur peuvent être remplacés par d'autres matières de ce gen- re et leurs proportions peuvent être modifiées. N'importe quel autre des acides de fruits peut remplacer la totalité ou une partie de l'acide citri- que et la teneur en saccharine peut être réduite ou complètement supprimée.
Des résultats très satisfaisants sont obtenus entre les limites suivantes pour les formules toutes les proportions étant indiquées en poids. éthanol 10 à 30 %
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<tb> acidé <SEP> .citrique <SEP> 1' <SEP> à <SEP> 4 <SEP> %
<tb>
<tb> sucrose <SEP> 20 <SEP> à <SEP> 50 <SEP> %
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> saccharine <SEP> 0,001 <SEP> à <SEP> 0,01 <SEP> % <SEP> -
<tb>
le restant étant essentiellement de l'eau contenant des substances donnant de- la saveur avec-environ 1 à environ 15 % de chlorhydrate de Terramycine, l'antibiotique pouvant être.-ajouté immédiatement avant l'usage.
EXEMPLE III Terramycine en poudre.. -
Le chlorhydrate de Terramyoine est mélangé à du cacao en poudre préparé constitué essentiellement par un mélange dégraissé .obtenu en faisant griller les germes et.les fèves décortiquées de cacao. La proportion du mélange est telle que chaque cuiller de thé du mélange contient 100 mg de l'antibiotique, Après l'addition de deux cuillers à thé de sucrose à chaque cuiller de thé du mélange et après avoir dilué le mélange sucré dans du lait frais et chaud jusqu'à avoir 225 g on obtient une préparation aisément absor- bable, le goût de-l'antibiotique étant complètement masqué.
'Le lait frais peut être remplacé par de l'eau ou par des mélanges de lait frais ou conservé et d'eau sans que l'on constate une perte apprécia- ble du masquage du goût et la préparation a un goût plaisant quand elle est chaude, froide ou glacée. Des préparations qui conviennent tout aussi bien sont obtenues avec des cafés solubles ou instantanés et avec des succédanés du café à-base de céréales grillées. La saccharine peut être utilisée pour remplacer la totalité ou une partie de sucrose sans affecter le goût de la préparation obtenue.
EXEMPLE IV Capsules de Terramycine.
Sous une forme plus simple, d'une préparation antibiotique ovale, la Terramycine, le chlorhydrate de Terramycine ou tout autre composé de Ter- ramycine, peut être emballé, suivant des doses uniques déterminées, dans des capsules de gélatine dure. Pour augmenter la stabilité de l'antibiotique dans ces préparations on peut le mélanger à du phosphate tricalcique sec et en poudre. Une proportion convenable correspond à deux parties en poids de chlorhydrate de Terramycine pour une partie de phosphate mais le pourcentage du phosphate peut varier entre 15 et 50%..Environ 250 mg de l'antibiotique sont une quantité convenable pour chaque capsule mais on peut adopter égale- ment des quantités moindres avec une grande efficacité.
Cachets de Terramycine,
Plusieurs avantages existent pour l'utilisation d'une drogue sous - la forme de cachets. Leur préparation est généralement moins difficile que celle d'autres formes administrables. Ils peuvent être fabriqués sur des machines d'un type, normalisé, leur emballage peut être réduit à une opération entièrement automatique et, dans bien des cas, un cachet ayant des dimensions convenables peut être absorbé plus facilement qu'une capsule qui, générale- ment, est plus grande qu'un cachet contenant une quantité équivalente de la drogue.
La préparation de-cachets contenant la Terramycine présente plu- sieurs difficultés. Les cristaux'de Terramycine n'adhèrent pas les uns aux autres quand ils sont comprimés dans une machine à fabriquer des cachets.
Des essais pour préparer une composition, qui convient à la préparation de cachets, par l'incorporation de solutions aqueuses de divers liants ont donné des matières qui sont décolorées et des cachets ayant une activité réduite et un aspect peu plaisant. Par contre, on a trouvé que l'incorpora- tion d'amidons secs et de stéarate de 'magnésium procure un mélange qui peut être converti en cachets ayant un bon aspect et des propriétés mécaniques excellentes., Du carbonate de calcium peut remplacer,.en totalité ou en partie, la stéarate de magnésium. L'amidon peut'être de ,la fécule- de pom- mes de terre, de l'amidon dé tapioca ou tout autre amidon.
Si on le désire
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on peut ajouter divers produits sucrante tels que la saccharine .ou -Le su- crose ainsi que plusieurs agents donnant de la saveur. Les dimensions et la forme des cachets peuvent être celles' désirées en utilisant un poin on convenable. En outre, des mélanges de ce genre peuvent être convertis en pastilles ou tablettes plutôt qu'en cachets.
Un autre procédé vraiment nouveau, qui a été trouvé pour la pré- paration de cachets de Terramycine ou analogues, est l'utilisation de solu- tions de pyrollidone de polyvinyle dans des solvants organiques appropriés, tels que du chloroforme ou de l'acétone, pour former un liant qui est incor- poré dans la matière. Le solvant préféré est le chloroforme et la solution de chloroforme est incorporée dans la Terramycine sèche ou le chlorhydrate de Terramycine jusqu'à ce qu'on obtienne une pâte modérément dure. La .pâte est alors séchée sur des plateaux et le gâteau obtenu est broyé en granules.
La matière granulaire est alors utilisée pour la préparation des cachets.
,Ce procédé a beaucoup d'avantages. La pyrollindone de polyvinyle est solu- ble 'dans l'eau quand elle a un poids moléculaire suffisamment bas. Sa toxi- cité est très faible et elle n'a aucun effet nuisible en étant utilisée en thérapie. Quand on l'utilise, les granules obtenues ne doivent pas être mis sous la forme d'uné bouillie avant la préparation des cachets définitifs.
Le produit obtenu a un bel aspect, il est brillant et sa couleur est d'un jaune clair pur alors qu'il a d'excellentes propriétés mécaniques. La . tendance à l'effrittement et à l'écrasement est faible quand le produit est traité dans une emballeuse ordinaire. De plus, les cachets ont une vitesse de désagrégation qui est très acceptable..
La pyrollidone de polyvinyle est un polymère qu'on trouve dans le commerce et qui est préparé en vinylant catalytiquement la pyrollidone avec de l'acétylène sous pression après quoi on polymérise la pyrollidone de vinyle normale, ainsi obtenue, dans des conditions contrôlées pour ob- tenir une poudre soluble dans l'eau.
Ci-dessous on donne quelques exemples de procédés pour obtenir des cachots de Terramycine convenables.
EXEMPLE V @ Un mélange sec, obtenu selon la formule suivante, est préparé'.
EMI4.1
<tb>
Ingrédients <SEP> Parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
<tb>
<tb> Terramycine <SEP> 250
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 240
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Fécule <SEP> de <SEP> pommes <SEP> de <SEP> terre <SEP> 30
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sucrose <SEP> 30
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 16,5
<tb>
On donne ensuite au mélange une composition. absolument unifor- me et.on introduit le mélange dans une machine à fabriquer des cachets qui débite des cachets compacts, mécaniquement stables, brillants, d'un beau jaune et qui contiennent la Terramycine sous une forme pour laquelle elle est aisément assimilée par le corps.
EXEMPLE VI
EMI4.2
<tb> Ingrédients <SEP> Parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> Terramycine <SEP> 53,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 240
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Fécule <SEP> de <SEP> pommes <SEP> de <SEP> terre <SEP> 30 <SEP> . <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Sucrose <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 10
<tb>
Le mélange ci-dessus est-mis sous la forme de cachets qui ont les mêmes' propriétés mécaniques que ceux de 1'exemple V. Chaque cachet
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contient 50 mg d'antibiotique actif.
EXEMPLE VII
EMI5.1
<tb> Ingrédients <SEP> Parties <SEP> en <SEP> Poids
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> Terramycine <SEP> 275
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> tapioca <SEP> 6
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 8
<tb>
Des cachets obtenus à partir de 'ce mélange sont particulière- ment satisfaisants. Ils ont une couleur uniforme, ils sont très brillants et ont une dureté convenable avec une vitesse de désagrégation très satis- faisante. On a constaté que la préparation préalable d'une bouillie n'était pas indispensable. Le procédé utilisé pour la préparation de ces cachets est simple et malgré cela le produit est de là meilleure qualité..
EXEMPLE VIII
Un mélange pour des cachets est préparé avec les ingrédients suivants avec les parties indiquées en poids
EMI5.2
<tb> Sucrose <SEP> U.S.P. <SEP> 80,3
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> tapioca <SEP> 13,2
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 6,5
<tb>
A ce mélange on ajoute suffisamment de chlorhydrate de Terramy- cine pour pouvoir former des cachets contenant chacun 50 mg de l'antibiotique actif.
EXEMPLE IX
On prépare un mélange des ingrédients dont les proportions sont indiquées en poids
EMI5.3
<tb> Sucrose <SEP> U.S.P. <SEP> 82,0
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> tapioca <SEP> 13,6
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4,4
<tb>
A ce mélange on ajoute suffisamment de chlorhydrate de Terramy- cine pour pouvoir former des cachets contenant chacun 100 mg de l'antibioti- que actif..
EXEMPLE X
EMI5.4
<tb> On <SEP> prépare <SEP> la <SEP> composition <SEP> suivante <SEP> :
<tb>
<tb>
<tb> chlorhydrate <SEP> de <SEP> Terramyoine <SEP> 275
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> amidon <SEP> de <SEP> tapioca <SEP> 15
<tb>
<tb>
<tb> "Tween <SEP> 8011 <SEP> 3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> "Carbowax <SEP> 6000" <SEP> 6
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> sodium..6
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,25
<tb>
Le "Tween 80" est le produit de réaction du mono-oléate de sor- bitan et de l'oxyde d'éthylène dans le rapport d'environ 80 mols de l'oxyde pour 1 mol de l'ester.- Ce genre de produit de réaction est décrit dans le brevet E.U.A. n 2.417.299 accordé le 11 mars 1947.
Le "Carbowax 6000" est un glycol polymérisé de polyéthylène avec un poids moléculaire moyen.d'en- viron 6000.'
Les cachets sont préparées comme indiqué plus haut et ont de bonnes propriétés mécaniques.
EXEMPLE XI
Une solution à 10 % de pyrollidone de polyvinyle dans du chloro-
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forme est préparée. On l'ajoute graduellement à du chlorhydrate de Terra- mycine sec,en agitant, dans les proportions de 280 parties en poids du chlor- hydrate de Terramyoine pour 19,8 parties en poids de pyrollidone de polyvi- nyle. La pâte uniforme obtenue est séchée sur des plateaux à environ 50 .
La matière, débarrassée du solvant, est broyée et pulvérisée. Au mélange on ajoute 5,6 parties en poids d'amidon de tapioca et 8,4 parties en poids de stéarate de magnésium pour chaque portion de 280 parties en poids de chlorhydrate de Terramycine. La composition sèche, bien mélangée, est introduite dans la machine pour fabriquer des cachets dont chacun contient 280 mg du chlorhydrate antibiotique. Le produit a une surface brillante, une couleur uniforme et de bonnes propriétés mécaniques. Il n'est pas né- cessaire de préparer une bouillie avant de former les cachets.
EXEMPLE XII
Une composition pour pastilles ou tablettes est préparée en mélan- geant les ingrédients suivants avec les proportions indiquées en poids.
EMI6.1
<tb>
Chlorhydrate <SEP> de <SEP> Terramycine <SEP> 16
<tb>
<tb> Sucrose <SEP> 800
<tb>
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 100
<tb>
<tb> Fécule <SEP> de <SEP> pommes <SEP> de <SEP> terre <SEP> 10
<tb>
<tb> Talc <SEP> 40
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 40
<tb>
<tb> Essence <SEP> de <SEP> menthe <SEP> poivrée <SEP> U.S.P. <SEP> 0,005
<tb>
Les pastilles sont préparées, à l'aide de cette,composition.. dans une machine normalisée en se servant d'une quantité suffisante du mélan- ge pour que chaque pastille contienne 16 mg de chlorhydrate de Terramycine Le produit a un goût très agréable, une belle couleur uniforme, une surface brillante et d'excellentes propriétés mécaniques.
En remplaçant l'essence de menthe poivrée par du salicylate de méthyle, on obtient des pastilles ayant des caractéristiques tout aussi bonnes. Par contre l'essence de casse U.S.P. et l'essence de merisier ne donnent pas un goût aussi plaisant au pro- duit .
Suivant une variante la masse antibiotique intégrale et compri- mée peut recevoir la forme d'une pâte pour tablettes. Celle-ci est préparée en-incorporant une solution chloroformée de 1 à 10 % de pyrollidone de poly- vinyle dans du chlorhydrate de Terramyoine sec jusqu'à ce qu'on obtienne une pâte dont la consistance est telle qu'elle soit étalable. La pâte est alors étalée sur une plaque de moulage et après séchage, jusqu'à ce que le-* solvantait disparu, les pastilles sont éjectées. Ceci correspond au pro- cédé usuel pour obtenir des pastilles à partir d'une pâte.
Des pastilles contenant chacune 50 mg et 100 mg de chlorhydrate de Terramyoine ont ainsi été préparées et on a constaté qu'elles conviennent tout particulièrement à l'administration de l'antibiotique à des enfants. Les pastilles peuvent être dissoutes dans l'eau et absorbées sous la forme d'une solution mais comme leurs dimensions sont suffisamment petites les enfants peuvent les prendre directement.
Injections de Terramycine.
Pour des injections parentérales on a trouvé qu'une poudre de Terramycine finement divisée de manière qu'elle puisse traverser un tamis de 100 mailles par pouce carré, sa granulométrie pouvant même être plus fine, peut être aisément mise en suspension dans l'eau si l'on mélange la poudre avec 0,05 à 0,5 % d'un agent de dispersion qui est un oxyde de poly- alcoylène dérivé ,d'un ester partiel d'un acide gras, dont la molécule con- tient au moins 10 atomes de carbone, avec un composé de la classe formée par les alcools polyhydriques et les anhydrides de ces alcools.
Des exem- ples de ces agents de dispersion sont le "Tween 80" dont question plus haut et le "Tween 20" qui est le produitde réaction de 1 mol de monolaurate de sorbitan avec 20 mois d'oxyde d'éthylène. Des complexes similaires du man-
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nitql, du glycol d'éthylène.ou du glycol de propylène et, comme spécifie dans.le brevet E.U.A. n 2.417..299 dont question plus haut, d'autres soldes gras .tels 'que l'acide. stéarique ou palmitique et d'autres oxydes d'alcoylène tels que l'oxyde de propylène peuvent également être utilisés comme des agents de dispersion très-efficaces.
Après addition d'environ 9 parties en poids d'eau à une partie en poids du mélange susdit de Terramycine et de l'agent de,.dispersion on obtient, en agitant légèrement, une suspen- sion uniforme, qui dépose très lentement et qui peut être injectée aisément.
La suspension coule-facilement par le passage des aiguilles d'injection, elle ne cause pas. -d'irritations'et ne provoque pas des résultats fâcheux à la suite d'une injection intramusculaire.
D'autres préparations pour des injections intra-musculaires sont obtenues en mettant de la Terramycine libre en suspension.dans une huile Injectable, telles que de l'huile de sésame, de l'huile d'arachi- des et de l'oléate d'éthyle. On a toutefois constaté que la Terramycine, à moins d'être réduite à l'état d'une poudre extrêmement fine, se dépose en formant des croûtes après être laissée au repos en devenant ainsi inu- tilisable. La granulométrie maximum qui convient dans ce cas est celle correspondant à un tamis d'environ 200 mailles par pouce carré. Des sus- pensions très efficaces.,contenant jusqu'à 300 mg de Terramyoine par ml, sont obtenues aisément de cette manière.
Pour des injections intraveineuses il est préférable de ne pas se servir, de chlorhydrate de Terramycine ou des sels -similaires à cause de leur pH réduit. On a toutefois constaté que la Terramycine libre peut être dissoute aisément dans des solutions aqueuses d'amino-aoides dont on a réglé le pH entre environ 8,8 et 9,-5 et qu'on obtient ainsi dès' solu- tions qui sont très efficaces et qui conviennent très bien pour des injec- tions intra-veineuses, ces solutions contenant jusqu'à 100 mg ou davantage de Terramycine par ml. La concentration en amino-aoide de la solution fina- le est d'au moins 5 % mais des concentrations plus grandes de Terramycine peuvent être obtenues avec 15 % et plus d'amino-acide.
Des exemples pré- férés d'aminoacides sont la leucine-et la glycine* Quand on se sert de glycine, avec une concentration d'environ 22%, il est possible de préparer des solutions contenant jusqu'à 325 mg de Terramycine par ml.
EXEMPLE XIII Préparation intraveineuse.
On mélange 1080 mg de chlorhydrate de Terramycine avec 972 mg de glyoinate de sodium. -Quand le produit est prêt à l'usage on ajoute 9 ml d'eau à ce mélange. Après agitation on forme une solution contenant 100 mg de l'antibiotique actif par ml.
Sous un aspect différent de l'invention on a trouvé que la Terramyoine peut être injectée efficacement par voie intramédullaire en la faisant dissoudre dans une solution aqueuse d'hydrate de betalne, d'acéta- mide de triéthanolamine. Les deux premières de ces substances sont pré- sentes en quantités à peu près égales comprises entre 1/4 à 1 % en poids de la solution aqueuse. On utilise une quantité suffisante de la triéthanola- mine pour que la solution finale de Terramyoine ait un pH de 6,8 à 7,2.
Ces solutions contiennent suffisamment de Terramycine dissoute pour procu- rer au moins 2 mg de l'antibiotique par ml, cette concentration,convenant très bien à une injection intramédullaire.
EXEMPLE XIV Préparation intramédullaire.
Un diluant contenant 1 g d'hydrate de betaine et 1 g d'aoétami- de ainsi que 120 g de triéthanolanine dans 200 ml d'eau distillée est prépa- ré et filtré dans des conditions stériles.' Juste avant l'administration on ajoute au diluant 400 mg de chlorhydrate de Terramyoine pure et stérile Le mélange est,agité jusqu'à ce que la dissolution.soit complète. Cette solution est alors utilisée pour l'administration intramédullaire de l'an- tibiotique. Le diluant.peut être conservé dans des ampoules ou des bouteil-
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les dans des conditions stériles' 'et reste inchangé perdant des périodes pro- longées.
Une variante consiste à préparer la solution antibiotique à partir de matières pures mais non-stériles et de la stériliser juste avant l'usage..
Formes topiques de Terramycine,
Un autre mode de réalisation de l'invention est une préparation @ de Terramyoine qui convient à des applications topiques ou locales, par exem- ple sur les yeux. On a trouvé qu'une solution aqueuse de chlorure de sodium. et de borate de sodium dissout aisément le chlorhydrate de Terramycine.pour donner des solutions antibiotiques non-irritantes'et relativement stables, qui conviennent tout particulièrement aux soins ophtalmiques. Apres- une conservation pondant une semaine à 4,4 , les solutions présentent une déco- loration un dépôt et une perte d'activité très faibles.
Ci-dessous on donne., à titre d'exemple,'une formule préférée.
EXEMPLE XV
EMI8.1
<tb> Ingrédients <SEP> Parties <SEP> en <SEP> -poids
<tb>
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> Terramycine <SEP> 50
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Na2B4O7.10H2O <SEP> 5Q
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> NaCL <SEP> 125
<tb>
'Les ingrédients ci-dessus sont mélangés et des.quantités suffisan- tes du mélange pour fournir 50 mg de l'antibiotique sont versées dans de pe- tites bouteilles. Après addition de 5 ml d'eau stérilisée au mélange de Terramycine contenu dans chaque bouteille, on obtient une solution claire et jaune qui convient tout particulièrement aux soins -des ¯yeux. Elle n'est pas irritante et elle est très efficace contre les micro-organismes qui apparaissent au cours des infections courantes de l'oeil.
' Les proportions du tétraborate- de sodium et du chlorure de sodium peuvent varier entre environ 1 - 3 et 3 : 1 et sont généralement d'environ 1 : 2.' Pour l'usage, le mélange peut être dilué avec une quantité suffisante d'eau pour donner de 2 à 15 mg d'antibiotique par ml.
Une autre préparation pour usage externe se présente sous la for- me d'un onguent ou d'une pommade. On a constaté toutefois que plusieurs supports d'onguents,plus particulièrement ceux du genre aqueux ou hydrophi- le, ne conviennent pas et ont une tendance à se décolorer'et à perdre leur activité quand on les mélange à la Terramycine La vaseline officinale, qui est un hydrocarbure onctueux provenant de fractions de pétrole ayant des points d'ébullition élevés, ou des matières grasses telles que le saindoux ou l' axonge et la lanoline, conviennent très bien.
Des exemples d'onguents typiques sont les suivants : EXEMPLE XVI
EMI8.2
<tb> Ingrédients <SEP> Parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
<tb> Vaseline <SEP> blanche <SEP> U.S.P.. <SEP> 90
<tb> Cire <SEP> blanche
<tb>
<tb> Lanoline <SEP> anhydre <SEP> 5 <SEP> - <SEP>
<tb>
<tb> Terramyoine <SEP> 3
<tb>
La vaseline, la cire et la lanoline sont fondues ensemble à 40 .
On ajoute alors la Terramycine finement broyée et on laisse refroidir len- tement le mélange en agitant soigneusement.. Les onguents conviennent très bien en traitement des maladies de la peau causées par divers micro-organis- mes.
EXEMPLE XVII
De la Terramycine libre, qui a été très finement pulvérisée, est incorporée dans vingt 'fois sonpoids d'un support' constitué par de l'on- guent blanc U.S.P., le mélange 'se faisant aprs avoir fait fondre le support
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à 40 , en agitant soigneusement. Le mélange refroidi donne un onguent qui convient tout particulièrement au traitement des maladies des yeux causées par des organismes qui sont sensibles à la Terramyoine.
De la vaseline officinale blanche U.S.P. peut remplacer l'onguent blanc U.S.P.
Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède l'invention ne se limite aucunement à celui de ses modes d'ap- plication non plus qu'à ceux des ondes de réalisation de ses diverses parties, ayant plus spécialement été indiqués; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes.
REVENDICATIONS 1. Elixir de Terramycine, contenant en poids 10 à 30 % d'éthanol, 1 à 4% d'acide de fruits et 1 à 15 % d'un composé de Terramycine soluble dans l'eau, le restant étant, essentiellement, de l'eau contenant des matières su- crantes.
2. Elixir de Terramycine, contenant 10 à 30% d'éthanol, 1 à 4% d'acide citrique, 20 à 50 % de sucrose, 0,001 à 0,01 % de saceharine et 1 à 15 % de chlorhydrate de Terramycine, le restant étant essentiellement de, l'eau contenant des matières donnant de la saveur.
3. Préparation pouvant être aisément mise en suspension et conté- nant de la Terramycine et de 0,05 à 0,5 % d'agent de dispersion qui est un oxyde de poly-alcoylène dérivé d'un ester partiel d'un acide gras contenant au moins 10 atomes de carbone par molécule et d'un composé de la classe constituée par des alcools polyhydriques et leurs anhydrides.
4. Préparation pour injections parentérales, contenant une dis- persion de Terramycine dans de l'eau contenant de 0,005 à 0,05 % d'un agent de dispersion qui est un oxyde de polyalcoylènes dérivé d'un ester partiel d'un acide gras contenant au moins 10 atomes de carbone par molécule et d'un composé de la classe constituée par des alcools polyhydriques et leurs anhydrides.
5. Préparation pour injections intramusculaires, contenant une dispersion de particules de Terramycine, dont la granulométrie n'est pas supérieure à celle correspondantà un tamis à 200 mailles par pouce carré, dans une huile telle que l'huile d'arachides ou de sésame.
6. Préparation pour injection intreveineuse comprenant une solu- tion de Terramycine et un sel de métal alcalin d'un amino-acide dans de l'eau, le sel ayant une concentration d'au moins 5 % environ.
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., IMPROVEMENTS TO THE PROCESSES FOR PREPARING THERAPEUTIC PRODUCTS .. '' The invention relates to processes for obtaining aes, pre-
EMI1.1
Parations de'Terramycine which is a trade mark designating a very powerful antibiotic, the preparation and characteristics of which are indicated in Belgian patent No. 495,401 filed April 28, 1950 with the same name under the title: "Improvements made to processes for the preparation of antibiotics "..
Because of the efficacy of Terramyonia against a variety of microorganisms, rickettsia and protozoa, and because of its reduced toxicity, the therapeutic use of this antibiotic is extremely desirable. By the nature of the antibiotic it is difficult to obtain preparations which are best suited for administration of the product.
Thus, the antibiotic is very poorly soluble in water and in most vehicles generally used for injection. Although the.
Terramycin can be administered by mouth, preferably in the form of its hydrochloride, but also in the free or uncombined state, it has a very unpleasant taste so that it can hardly be presented to children unless its taste is masked. In the case of a serious illness or at a critical or extreme time, for which an immediately high level of the anti-biotic in the blood is desired or alternatively in the case where a particular mol is accompanied by nausea, which prevents the 'total use ef-
EMI1.2
ficace de neimorte''quelle * drô'ààe; parenteral injections are necessary for internal administration of the antibiotic.
However, the reduced solubility of the free antibiotic and the high acidity of its acidic, water-soluble salts make these injections difficult and require inter-
EMI1.3
vention. of a relatively small dosage of the product whereby the - injections must be repeated ,, sau - (, ent.
For external or topical use, it is common to incorporate a therapeutically active material into an ointment or ointment, but Terramycin exhibits marked instability and a tendency to decompose in. a large: q.9m "fJ: re- of -usual vehicles' ..
The invention -4 '... ...)' ::; 'f- .. "t t ....:'" 'Ii ,, ::::. to make preparations
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which are very suitable for the administration of Terramycin,
The processes which make it possible to achieve this goal and others will be easily understood with the aid of the examples given below by way of illustration and without any limiting or restrictive character.
It has been found that the taste of Terramycin can be masked very effectively by sweet substances which impart flavor, such as these fruit acids, chocolate, cocoa and coffee.
Among the fruit acids which are very suitable, mention may be made of citric, ascorbic and tartaric acid. Very effective preparations are typically made according to the following formulas.
EXAMPLE. I
EMI2.1
<tb> Elixir <SEP> of <SEP> Terramycin
<tb>
<tb> Ingredients. <SEP> Parts <SEP> in <SEP> Weight
<tb>
<tb>
<tb> Regular <SEP> syrup <SEP> U.S.P. <SEP> 75
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> citric acid <SEP> 3
<tb>
<tb>
<tb> ethanol <SEP> to <SEP> 96 <SEP> 20
<tb>
<tb>
<tb> saccharin <SEP> soluble <SEP> 0.005
<tb>
<tb>
<tb> Red <SEP> n <SEP> 2 <SEP> of <SEP> F.D. <SEP> and <SEP> 0. <SEP> 0.01
<tb>
<tb>
<tb> 'imitation <SEP> of <SEP> the <SEP> flavor <SEP> of <SEP> cherry tree <SEP> 3.3
<tb>
Portions of 100 ml of this basic elixir are introduced into flasks having a capacity of 110 g. Just before use, add 5g. of Terramycin hydrochloride to each vial so that each teaspoon of the final preparation contains approximately 250 mg of the antibiotic hydrochloride.
The elixir has absolutely acceptable taste and flavor and undergoes only a reduced part of the activity after standing for a week at 4.5.
EXAMPLE II
EMI2.2
<tb> Elixir <SEP> of <SEP> Terramycin.
<tb>
<tb>
Ingredients <SEP> Parts <SEP> in <SEP> Weight
<tb>
<tb> Regular <SEP> syrup <SEP> U. <SEP> S.P. <SEP> 80
<tb>
<tb> Citric acid <SEP> <SEP> 4
<tb>
<tb> ethanol <SEP> to <SEP> 96 <SEP> 16
<tb>
<tb> Saccharin <SEP> soluble <SEP> 0.004
<tb>
<tb> - <SEP> Green <SEP> n <SEP> 2 <SEP> of <SEP> F.D. <SEP> and <SEP> C. <SEP> 0.0005
<tb>
<tb> Essence 'of <SEP> mint <SEP> peppery <SEP> U.S.P. <SEP> 0.0004
<tb>
<tb> Essence <SEP> of <SEP> Mint <SEP> Green <SEP> U.S.P. <SEP> 0.16
<tb>
This base elixir, as in the previous example, can be mixed with about 5% Terramycin hydrochloride just before use with, in essence, the same results.
The base essences, discussed above, can also be mixed with other Terramycin compounds which are soluble in water. When the antibiotic has a lower solubility bn can prepare slightly weaker essences. Ingredients specified to impart flavor and color may be replaced by other such materials and their proportions may be varied. Any other of the fruit acids can replace all or part of the citric acid and the saccharin content can be reduced or completely eliminated.
Very satisfactory results are obtained between the following limits for the formulas, all the proportions being indicated by weight. ethanol 10 to 30%
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
<tb> acidic <SEP> .citric <SEP> 1 '<SEP> to <SEP> 4 <SEP>%
<tb>
<tb> sucrose <SEP> 20 <SEP> to <SEP> 50 <SEP>%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> saccharin <SEP> 0.001 <SEP> to <SEP> 0.01 <SEP>% <SEP> -
<tb>
the remainder being essentially water containing flavoring substances with about 1 to about 15% terramycin hydrochloride, the antibiotic may be added immediately before use.
EXAMPLE III Terramycin powder. -
Terramyoine hydrochloride is mixed with prepared cocoa powder consisting essentially of a defatted mixture obtained by roasting the seeds and shelled cocoa beans. The proportion of the mixture is such that each teaspoon of the mixture contains 100 mg of the antibiotic, After adding two teaspoons of sucrose to each teaspoon of the mixture and after diluting the sweet mixture in fresh milk and hot to 225 g, a readily absorbable preparation is obtained, the taste of the antibiotic being completely masked.
'Fresh milk can be replaced by water or by mixtures of fresh or preserved milk and water without appreciable loss of taste masking and the preparation tastes pleasant when used. hot, cold or icy. Preparations which are equally suitable are obtained with soluble or instant coffees and with coffee substitutes based on toasted cereals. Saccharin can be used to replace all or part of sucrose without affecting the taste of the preparation obtained.
EXAMPLE IV Terramycin capsules.
In a simpler form, an oval antibiotic preparation, Terramycin, Terramycin hydrochloride or any other teramycin compound, can be packaged, in single, fixed doses, in hard gelatin capsules. To increase the stability of the antibiotic in these preparations it can be mixed with dry powdered tricalcium phosphate. A suitable proportion corresponds to two parts by weight of Terramycin hydrochloride for one part of phosphate, but the percentage of phosphate can vary between 15 and 50%. About 250 mg of the antibiotic is a suitable quantity for each capsule but it is possible to adopt also smaller quantities with high efficiency.
Terramycin tablets,
Several advantages exist for the use of a drug in the form of tablets. Their preparation is generally less difficult than that of other administrable forms. They can be made on machines of a standardized type, their packaging can be reduced to a fully automatic operation, and in many cases a seal of suitable dimensions can be absorbed more easily than a capsule which, generally- ment, is greater than a pill containing an equivalent amount of the drug.
The preparation of tablets containing Terramycin presents several difficulties. Terramycin crystals do not adhere to each other when compressed in a tablet machine.
Attempts to prepare a composition, which is suitable for the preparation of cachets, by incorporating aqueous solutions of various binders have yielded materials which are discolored and cachets having reduced activity and an unpleasant appearance. On the other hand, it has been found that the incorporation of dry starches and magnesium stearate provides a mixture which can be converted into cachets having good appearance and excellent mechanical properties. Calcium carbonate can be substituted. in whole or in part, magnesium stearate. The starch can be, potato starch, tapioca starch or any other starch.
If we want it
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various sweetening products such as saccharin or -sugarose as well as several flavoring agents can be added. The size and shape of the cachets can be as desired using a suitable punch. Further, mixtures of this kind can be converted into lozenges or tablets rather than cachets.
Another really new process which has been found for the preparation of Terramycin cachets or the like is the use of solutions of polyvinyl pyrollidone in suitable organic solvents, such as chloroform or acetone. to form a binder which is incorporated into the material. The preferred solvent is chloroform and the chloroform solution is incorporated into dry Terramycin or Terramycin hydrochloride until a moderately hard paste is obtained. The dough is then dried on trays and the cake obtained is ground into granules.
The granular material is then used for the preparation of the cachets.
This process has many advantages. Polyvinyl pyrollindone is soluble in water when it has a sufficiently low molecular weight. Its toxicity is very low and it has no harmful effects when used in therapy. When used, the resulting granules should not be put in the form of a boiled mixture before the preparation of the final tablets.
The product obtained has a beautiful appearance, it is shiny and its color is a pure light yellow while it has excellent mechanical properties. The . tendency to crumble and crush is low when the product is processed in an ordinary packaging machine. In addition, the cachets have a disintegration speed which is very acceptable.
Polyvinyl pyrollidone is a commercially available polymer which is prepared by catalytically vinylating pyrollidone with acetylene under pressure after which the normal vinyl pyrollidone thus obtained is polymerized under controlled conditions to obtain. hold a water soluble powder.
Below are some examples of methods for obtaining suitable Terramycin dungeons.
EXAMPLE V A dry mixture obtained according to the following formula is prepared.
EMI4.1
<tb>
Ingredients <SEP> Parts <SEP> in <SEP> weight
<tb>
<tb>
<tb> Terramycin <SEP> 250
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Carbonate <SEP> of <SEP> calcium <SEP> in <SEP> powder <SEP> 240
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Starch <SEP> from <SEP> apples <SEP> from <SEP> earth <SEP> 30
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sucrose <SEP> 30
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Magnesium <SEP> <SEP> stearate <SEP> 16.5
<tb>
The mixture is then given a composition. absolutely uniform and the mixture is introduced into a cachet maker which delivers compact, mechanically stable, shiny, beautiful yellow cachets which contain Terramycin in a form in which it is readily assimilated by the body. .
EXAMPLE VI
EMI4.2
<tb> Ingredients <SEP> Parts <SEP> in <SEP> weight
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> Terramycin <SEP> hydrochloride <SEP> 53.5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Carbonate <SEP> of <SEP> calcium <SEP> in <SEP> powder <SEP> 240
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Starch <SEP> from <SEP> apples <SEP> from <SEP> earth <SEP> 30 <SEP>. <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Sucrose <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 10
<tb>
The above mixture is put into the form of cachets which have the same mechanical properties as those of Example V. Each cachet
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contains 50 mg of active antibiotic.
EXAMPLE VII
EMI5.1
<tb> Ingredients <SEP> Parts <SEP> in <SEP> Weight
<tb>
<tb> <SEP> Terramycin <SEP> Hydrochloride <SEP> 275
<tb> Starch <SEP> from <SEP> tapioca <SEP> 6
<tb>
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 8
<tb>
Particularly satisfactory are cachets obtained from this mixture. They have a uniform color, they are very shiny and have a suitable hardness with a very satisfactory disintegration rate. It was found that the prior preparation of a slurry was not essential. The process used for the preparation of these cachets is simple and despite this the product is of better quality.
EXAMPLE VIII
A mixture for cachets is prepared with the following ingredients with the parts indicated by weight
EMI5.2
<tb> Sucrose <SEP> U.S.P. <SEP> 80.3
<tb>
<tb> Starch <SEP> from <SEP> tapioca <SEP> 13.2
<tb>
<tb> Magnesium <SEP> <SEP> stearate <SEP> 6.5
<tb>
To this mixture is added sufficient terramycine hydrochloride to form cachets each containing 50 mg of the active antibiotic.
EXAMPLE IX
A mixture of ingredients is prepared, the proportions of which are indicated by weight
EMI5.3
<tb> Sucrose <SEP> U.S.P. <SEP> 82.0
<tb>
<tb> Starch <SEP> from <SEP> tapioca <SEP> 13.6
<tb>
<tb> Magnesium <SEP> <SEP> stearate <SEP> 4.4
<tb>
To this mixture is added sufficient terramycine hydrochloride to be able to form cachets each containing 100 mg of the active antibiotic.
EXAMPLE X
EMI5.4
<tb> On <SEP> prepare <SEP> the following <SEP> composition <SEP> <SEP>:
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> Terramyoine <SEP> 275 hydrochloride <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> starch <SEP> from <SEP> tapioca <SEP> 15
<tb>
<tb>
<tb> "Tween <SEP> 8011 <SEP> 3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> "Carbowax <SEP> 6000" <SEP> 6
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Benzoate <SEP> of <SEP> sodium..6
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 2.25
<tb>
"Tween 80" is the reaction product of sorbitan mono-oleate and ethylene oxide in the ratio of about 80 mols of oxide to 1 mol of ester. reaction product is described in US patent n 2,417,299 granted on March 11, 1947.
"Carbowax 6000" is a polymerized polyethylene glycol with an average molecular weight of about 6000. '
The cachets are prepared as indicated above and have good mechanical properties.
EXAMPLE XI
A 10% solution of polyvinyl pyrollidone in chloro-
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form is prepared. It is gradually added to dry terramycin hydrochloride, with stirring, in the proportion of 280 parts by weight of terramyoine hydrochloride to 19.8 parts by weight of polyvinyl pyrollidone. The resulting uniform paste is dried on trays at about 50.
The material, freed from the solvent, is crushed and pulverized. To the mixture are added 5.6 parts by weight of tapioca starch and 8.4 parts by weight of magnesium stearate for each portion of 280 parts by weight of terramycin hydrochloride. The dry composition, well mixed, is introduced into the machine to make cachets, each of which contains 280 mg of the antibiotic hydrochloride. The product has a glossy surface, uniform color and good mechanical properties. It is not necessary to prepare a porridge before forming the cachets.
EXAMPLE XII
A composition for pastilles or tablets is prepared by mixing the following ingredients with the proportions indicated by weight.
EMI6.1
<tb>
<SEP> Terramycin <SEP> hydrochloride <SEP> 16
<tb>
<tb> Sucrose <SEP> 800
<tb>
<tb> Carbonate <SEP> of <SEP> calcium <SEP> in <SEP> powder <SEP> 100
<tb>
<tb> Starch <SEP> from <SEP> apples <SEP> from <SEP> earth <SEP> 10
<tb>
<tb> Talc <SEP> 40
<tb>
<tb> Magnesium <SEP> <SEP> <SEP> 40 stearate
<tb>
<tb> <SEP> Peppermint <SEP> <SEP> Essence <SEP> U.S.P. <SEP> 0.005
<tb>
The lozenges are prepared using this composition in a standardized machine using a sufficient quantity of the mixture so that each lozenge contains 16 mg of Terramycin hydrochloride. The product has a very pleasant taste. a beautiful uniform color, a glossy surface and excellent mechanical properties.
By replacing the essence of peppermint with methyl salicylate, we obtain lozenges with equally good characteristics. On the other hand, the junkyard gasoline U.S.P. and birch essence do not give such a pleasant taste to the product.
According to one variant, the integral and compressed antibiotic mass can be in the form of a paste for tablets. This is prepared by incorporating a 1 to 10% chloroform solution of polyvinyl pyrollidone in dry terramyonia hydrochloride until a paste is obtained with a consistency such as to be spreadable. The paste is then spread on a molding plate and after drying, until the solvent has disappeared, the pellets are ejected. This corresponds to the usual process for obtaining pastilles from a dough.
Pellets each containing 50 mg and 100 mg of terramyoine hydrochloride have thus been prepared and have been found to be particularly suitable for administering the antibiotic to children. The lozenges can be dissolved in water and absorbed as a solution, but as their dimensions are small enough children can take them directly.
Terramycin injections.
For parenteral injections it has been found that a terramycin powder finely divided so that it can pass a 100 mesh per square inch screen, its particle size possibly even finer, can be easily suspended in water if the powder is mixed with 0.05 to 0.5% of a dispersing agent which is a derivatized polyalkylene oxide, of a partial ester of a fatty acid, the molecule of which contains at least 10 carbon atoms, with a compound of the class formed by polyhydric alcohols and the anhydrides of these alcohols.
Examples of such dispersants are "Tween 80" referred to above and "Tween 20" which is the reaction product of 1 mol of sorbitan monolaurate with 20 months of ethylene oxide. Similar complexes of man-
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nitql, ethylene glycol, or propylene glycol and, as specified in the U.S. Patent. n 2.417..299 of which question above, other fatty balances. such as the acid. stearic or palmitic and other alkylene oxides such as propylene oxide can also be used as very effective dispersing agents.
After adding about 9 parts by weight of water to one part by weight of the above mixture of terramycin and the dispersing agent, a uniform suspension is obtained, with gentle stirring, which settles very slowly and which can be injected easily.
The suspension flows easily through the passage of injection needles, it does not cause. - irritations' and does not cause untoward results following intramuscular injection.
Other preparations for intramuscular injections are obtained by suspending free terramycin in an Injectable oil, such as sesame oil, arachis oil and oleate. 'ethyl. However, it has been found that Terramycin, unless reduced to an extremely fine powder, crusts after being left to stand and thus becomes unusable. The maximum grain size that is suitable in this case is that corresponding to a screen of about 200 meshes per square inch. Highly effective suspensions, containing up to 300 mg of Terramyonia per ml, are readily obtained in this manner.
For intravenous injections it is better not to use Terramycin hydrochloride or similar salts because of their reduced pH. It has, however, been found that free terramycin can readily be dissolved in aqueous solutions of amino acids, the pH of which has been adjusted to between about 8.8 and 9, -5 and thus obtain solutions which are very effective and very suitable for intravenous injection, these solutions containing up to 100 mg or more of Terramycin per ml. The amino acid concentration of the final solution is at least 5% but higher concentrations of Terramycin can be obtained with 15% and more amino acid.
Preferred examples of amino acids are leucine and glycine. When using glycine, at a concentration of about 22%, it is possible to prepare solutions containing up to 325 mg of Terramycin per ml.
EXAMPLE XIII Intravenous preparation.
1080 mg of terramycin hydrochloride are mixed with 972 mg of sodium glyoinate. -When the product is ready for use, 9 ml of water are added to this mixture. After stirring, a solution is formed containing 100 mg of the active antibiotic per ml.
In a different aspect of the invention it has been found that Terramyoine can be effectively injected intramedullary by dissolving it in an aqueous solution of betalne hydrate, triethanolamine acetamide. The first two of these substances are present in approximately equal amounts ranging from 1/4 to 1% by weight of the aqueous solution. A sufficient amount of the triethanolamine is used so that the final Terramyoine solution has a pH of 6.8 to 7.2.
These solutions contain sufficient dissolved Terramycin to provide at least 2 mg of the antibiotic per ml, this concentration being very suitable for intramedullary injection.
EXAMPLE XIV Intramedullary preparation.
A diluent containing 1 g of betaine hydrate and 1 g of aoetamine as well as 120 g of triethanolanine in 200 ml of distilled water is prepared and filtered under sterile conditions. Just before administration 400 mg of pure and sterile terramyoine hydrochloride are added to the diluent. The mixture is stirred until dissolution is complete. This solution is then used for the intramedullary administration of the antibiotic. The diluent can be stored in ampoules or bottles.
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them under sterile conditions '' and remains unchanged losing extended periods.
An alternative is to prepare the antibiotic solution from pure but non-sterile materials and sterilize it just before use.
Topical Forms Of Terramycin,
Another embodiment of the invention is a preparation of Terramyoine which is suitable for topical or local applications, for example on the eyes. It was found that an aqueous solution of sodium chloride. and sodium borate readily dissolves Terramycin hydrochloride to provide non-irritant and relatively stable antibiotic solutions which are particularly suitable for eye care. After storage for one week at 4.4, the solutions show very little discoloration, deposit and loss of activity.
Below is given, by way of example, a preferred formula.
EXAMPLE XV
EMI8.1
<tb> Ingredients <SEP> Parts <SEP> in <SEP> -weight
<tb>
<tb>
<tb> Hydrochloride <SEP> of <SEP> Terramycin <SEP> 50
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Na2B4O7.10H2O <SEP> 5Q
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> NaCL <SEP> 125
<tb>
The above ingredients are mixed and sufficient amounts of the mixture to provide 50 mg of the antibiotic are poured into small bottles. After adding 5 ml of sterilized water to the Terramycin mixture contained in each bottle, a clear, yellow solution is obtained which is particularly suitable for eye care. It is not irritating and is very effective against microorganisms that appear during common eye infections.
'The proportions of sodium tetraborate and sodium chloride can vary between about 1 - 3 and 3: 1 and are generally about 1: 2.' For use, the mixture can be diluted with a sufficient amount of water to give 2 to 15 mg of antibiotic per ml.
Another preparation for external use is in the form of an ointment or ointment. It has been found, however, that several ointment carriers, more particularly those of the aqueous or hydrophilic type, are unsuitable and have a tendency to discolor and lose their activity when mixed with Terramycin. is a smooth hydrocarbon derived from petroleum fractions having high boiling points, or fats such as lard or axonge and lanolin, are very suitable.
Examples of typical ointments are as follows: EXAMPLE XVI
EMI8.2
<tb> Ingredients <SEP> Parts <SEP> in <SEP> weight
<tb>
<tb> Vaseline <SEP> white <SEP> U.S.P .. <SEP> 90
<tb> Wax <SEP> white
<tb>
<tb> Lanolin <SEP> anhydrous <SEP> 5 <SEP> - <SEP>
<tb>
<tb> Terramyoine <SEP> 3
<tb>
Petrolatum, wax and lanolin are melted together at 40.
The finely ground terramycin is then added and the mixture is allowed to cool slowly with careful stirring. The ointments are very suitable in the treatment of skin diseases caused by various microorganisms.
EXAMPLE XVII
Free Terramycin, which has been very finely powdered, is incorporated into twenty times its weight of a carrier consisting of U.S.P. white ointment, the admixing taking place after the carrier has melted.
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at 40, stirring carefully. The cooled mixture gives an ointment which is particularly suitable for the treatment of eye diseases caused by organisms which are sensitive to Terramyonia.
White officinal petroleum jelly U.S.P. can replace U.S.P.
As goes without saying and as it follows moreover from what precedes the invention is in no way limited to that of its modes of application nor to those of the waves of realization of its various parts, having more especially indicated; on the contrary, it embraces all the variants.
CLAIMS 1. Elixir of Terramycin, containing by weight 10 to 30% of ethanol, 1 to 4% of fruit acid and 1 to 15% of a compound of terramycin soluble in water, the remainder being, essentially, water containing sugary substances.
2. Terramycin elixir, containing 10 to 30% ethanol, 1 to 4% citric acid, 20 to 50% sucrose, 0.001 to 0.01% saceharin and 1 to 15% Terramycin hydrochloride, the the remainder being essentially water containing flavoring materials.
3. A preparation which can be easily suspended and contains Terramycin and 0.05 to 0.5% dispersing agent which is a polyalkylene oxide derived from a partial ester of a fatty acid. containing at least 10 carbon atoms per molecule and a compound of the class consisting of polyhydric alcohols and their anhydrides.
4. Preparation for parenteral injections, containing a dispersion of Terramycin in water containing 0.005 to 0.05% of a dispersing agent which is a polyalkylene oxide derived from a partial ester of a fatty acid. containing at least 10 carbon atoms per molecule and a compound of the class consisting of polyhydric alcohols and their anhydrides.
5. Preparation for intramuscular injections, containing a dispersion of terramycin particles, the particle size of which is not greater than that corresponding to a sieve at 200 mesh per square inch, in an oil such as peanut or sesame oil.
6. Preparation for intravenous injection comprising a solution of terramycin and an alkali metal salt of an amino acid in water, the salt having a concentration of at least about 5%.