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Préparations contenant des antibiotiques.
La présentè invention. -se rapporte à des préparations antibiotiques particulièrement indiqués pour l'administration par voie intramusculaire. Elle concerne spécifiquement des pré- @ parations contenant un antibiotique de la classe de la tétra- cycline et un sel métallique....le chlorure de magnésium.
Le terme "antibiotique de la classe de la tétracycline" désigne ici un antibiotique choisi)dans la classe formée par l'oxyttracycline, la chlortétracyclien et la tétracycline, ainsi que les. sels, dérives, esters ou complexes à activité biologique d'un de ces antibiotiques ou 'd'un mélange de ces antibiotiques possédant des propriétés acceptables du point de vue pharmaceutique lorsqu'ils sont mélanges à du chlorure de magnésium
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et diluas en vue de l'injection. Chacun de ces antibiotiques
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est étroitement lié aux autres par la structure et les propriétés, non seulement les propriétés physiques,
mais particulièrement en ce qui concerne son activité sur les microorganismes qui sont la source de diverses maladies.
Bien qu'un antibiotique de la classe de la tétracycline comme la base ou le chlorhydrate puisse être injecté par la voie intramusculaire et donner des niveaux satisfaisants de l'antibiotique dans le système circulatoire de l'animale on a constata qu'une certaine irritation accompagne généralenent les injections de ces substances. C'est particulièrement le cas si l'on effectue des injections répétées au même point ou à des endroits voisins de la première injection. De plus, une certaine quotité de la substance a tendance à 'rester dans le muscle à l'endroit des injections pendant un temps considérable. C'est la un. effet entièrement indésirable.
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On a trouvé à présent que l'injection intramuscu1dre d'une solution ou d'une suspension d'un mélange d'un antibiotique de la classe de la tétracyclIne et de chlorure de magnesiu-n réduit appréciablement le degré d'irritation et les autres effets secondaires indésirables. On constate ,en outre, une certaine améliora-
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tion y5;rd à la rétention de l'a substance dans le muscle après des injections rpet4es, c'est-â; d3re que la préparation à base -'3-b" tiqUs est plus complètement absorbée lorsqu'elle contient du chlorure de magnésium.
Co ;zre indique plus haut, c'est un antibiotique de la classe de la tétta,C3rCline qu'on utilise dans les compositions'de l'invention, et non seul forme de l'antibiotique
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ariphotère, -mais égalenent des sels avec divers acides, par exemple le chlorhydrate d'un antibiotique de la classe de la tétracycline, le sulfate d'un antibiotique de la classe de la tétracycline ou sous la forme d'un complexe avec divers sels métalliques, amino- acides ou d'autres matières qui forment des composés avec les -antibiotiques de la classe de la tétracycline et ont une toxicité
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assez faible pour être utilisés en thérapeutique, Les antibiotiques amphotères et leurs chlorhydrates sont, particulièrement indiqués.
Le chlorure de magnésium-se présente normalement sous la forme d'un sel hydraté- Cette substance est très utile pour les prépa- rations de l'invention, mais l'emploi de chlorure de magnésium anhydre donne un produit qui a souvent une stabilité un peu plus grande pendant le stockage' à l' état sec. Les formes hydratées du sel métallique semblent donner aux compositions une capacité d'absorption un peu supérieure.
Comme un antibiotique amphotère de la classe de la tétracycline n'est pas appréciablement soluble dans l'eau, même au faible pH des solutions de chlorure de magnésium, une suspension est normalement obtenue lorsqu'on mélange une composition de chlorure de magnésium et d'un anti- biotique amphotère de la classe de la tétracycline à un volume d'eau relativement réduit- Cette suspension peut être injectée aussi facilement que les solutions obtenues à partir de mélanges de chlorure de magnésium et de sels solubles dans l'eau de tétracycline, oxytétracycline, ou chlortétracycline, par exemple le chlorhydrate*
Les compositions formées d'un antibiotique de la classe de la tétracycline et de chlorure de magnésium peuvent être appréciablement améliorées en y introduisant un acide organique soluble dans l'eau,
d'une toxicité suffisamment faible. Ces substances servent à 'abaisser le pH de la composition lorsque celle-ci est mélangée à l'eau, et particulièrement'dans le cas r des formes amphotères des antibiotiques facilitent la formation d'une solution aqueuse limpide qui est une forme particulière- ment indiquée pour l'injection intramusculaire. Bien que les compositions puissent être administrées par d'autres voies, par exemple en injection, intraveineuse, elles sont particulièrement intéressantes pour l'administration intramusculaire.
Parmi les acides organiques qu'on peut employer dans les compositions conte- nant un antibiotique de la classe de la tétracyclinéet du chlorure
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de magnésium, on compte l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide lactique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l' acide Mali que, l'acide malonique, l'acide nicotinique et d'autres acides organiques semblables. Les acides organiques hydroxylés suffisamment solubles dans l'eau sont très efficaces. Des compo- ses qui forment ces acides organiques par addition à l'eau sont également acceptables. Ce sont notamment des dérivés, comme les lactones, de certains de ces acides, par exemple la glucurono- lactone.
Un autre ingrédient utilisé dans les compositions de l'invention et améliorant appréciablement leur propriété est un anesthésique local soluble dans l'eau. Le plus utile de ces com- posés est le chlorhydrate de, procaïne. D'autres dialkylamino- alkanol-esters de l'acide p-aminobenzoïque, sous la forme de sels solubles dans l'eau, par exemple le chlorhydrate sont; aussi très utiles à cette'fin. Ces composés semblent augmenter appréciablement la solubilité de certains des composés antibiotiques dans les préparations aqueuses. C'es' particulièrement le cas pour le chlorhydrate de tétracycline dont le degré de solubilité dans l'eau n'est pas élevé.
On a trouvé que la..proportion entre l'antibiotique de la classe de la *tétracycline et le chlorure de magnésium peut varier considérablement.: Un rapport d'environ 2 moles de chlorure de magnésium' pour 1 mole d'antibiotique convient souvent et les proportions plus élevées de chlorure de magnésium peuvent r même être choisies. Des mélanges dans lesquels des poids égaux de chlorure de magnésium et d'antibiotiques ont été utilisés ont donné satisfaction, mais il n'y a toutefois pas d'avantage appréciable à utiliser davantage du sel métallique. La proportion de l'anesthésique local choisi doit être suffisante pour donner, après dilution de la préparation dans l'eau, une solution suffi- samment concentrée pour que la composition présente des propriétés anesthésiques appréciables.
En général, une concentration d'au
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moins 1% en poids environ dans la composition diluée est dé- sirable. Des concentrations plus élevées, jusqu'à 5 % environ, peuvent être employées. Il n'y a pas d'avantage sensible à uti- liser des proportions de l'anesthésique local qui donneraient des concentrations dépassant 5 %, mais il'n'y a pas d'inconvénient sérieux à une concentration un peu plus élevée. Si l'on désire faire comprendre à la composition un acide organique soluble dans l'eau, ce composé doit être utilisé à raison d'au moins
0,5 partie en poids à 1 partie en poids de l'antibiotique.
Des proportions sensiblement plus élevées d'acides organiques peuvent être utilisées et atteindre ou même dépasser 3 Ibis le poids de l'antibiotique à large spectre d'activité. On notera que les différents ingrédients utilisés dans la préparation des composi- tions de l'invention peuvent varier appréciablement. Si le poids d'une de ces matières est modifié, il peut être nécessaire de changer les poids des autres matières pour obtenir la meilleure préparation possible. La nature et les proportions des ingré- dients utilisés dans une préparation donnée déterminent si la: préparation, par addition d'eau, forme une solution ou une suspen- sion.
Dans certains cas, une agitation de courte durée ou un repos du mélange en présence.d'eau transforme la suspension initiale en une sblution. Il faut remarquer également que si les produits de là présente invention sont particulièrement utiles en injections'intramusculaires, bon nombre des solutions qui sont formées'par addition d'eau ou d'autres milieux injecta- bles appropriés aux compositions sont utiles non seulement en injections intramusculaires,,mais également par la voie intra- veineuse. @
Les compositions de l'invention peuvent être préparées simplement en mélangeant l'antibiotique désiré de la classe de la tétracycline avec la proportion choisie de chlorure de magnésium.
Il est généralement préférable'que les deux matières soient assez finement divisées, et le mélange doit être agité
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pour obtenir un produit uniforme. Les appareil pharmaceutiques habituels peuvent être utilisas à cet effet. Le mélange peut être broyé ou agité d'une autre manière. Il y a lieu de ne pas l'exposer à une température élevée pendant de longues durées.
L'état de division fine de l'antibiotique' de la classe de la tétracycline est particulièrement nécessaire lorsque le composa amphotère est utilisé et que là, composition ne.comprend pas d'acide servant de tampon (comme l'acide ,citrique) puisau'il s'agit d'injecter une suspension de l'antibiotique. Si les parti- cules de la suspension ne sont pas très fines, elles passeront difficilement par le canal d'une aiguille hypodermique.
Bien que l'eau soit le véhicule le plus approprié pour l'injection des compositions d.e l'invention, d'autres véhi- cules injectâmes peuvent être utilisés à cette fin. Par exemple le propylène-glycol est très efficace comme milieu pour la mise en suspension ou la dissolution des compositions. Diverses huiles injectables peuvent être également employées. Ce sont notamment l'huile de sésame, l'huile d'arachide, etc.. Si l'on incorporé un anesthésique local à la composition sèche- ou à la suspension ou solution aqueuse, cet anesthésique diminue la douleuressentie immédiatement après l'injection.
Cette douleur, qui accompagne normalement la plupart des injections intramusculaires doit être soigneusement distinguée de l'irritation qui est un effet plùs prolongé de l'injection intramusculaire d'un antibiotioue de'la classe de la tétracycline sans chlorure de magnésium.Il faut noter que lorsqu'on dissout une composition de chlorure de magné- sium et d'un antibiotique soluble dans l'eau de la classe de la tétracycline, la préparation doit être utilisée pour l'in- jection dans un laps de temps relativement court après la préparation de la solution, de préférence dans l'heure parce qu'une partie des matières solides tend à se séparer par repos prolongé. En outre, la solution a une certaine tendance à devenir
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plus foncée et à se décomposer légèrement.
Les exemples ci-dessous sont donnés à titre illustratif et ne limitent pas l'invention.
Exemple 1
On prépare une composition en mélangeant intimement de l'oxytétracycline dihydratée amphotère finement divisée à une proportion moléculaire de chlorure de magnésium anhydre.
Lorsqu'on a obtenu une préparation uniforme on pèse une quantité de la composition correspondant à 600.000 microgrammes de l'anti- biotique. Cette matière est dissoute dans 6 cm3 d'eau distillée.
La suspension jàune ainsi obtenue a un pH de 3,5. On injecte
1 cm3 de cette préparation dans le muscle du membre postérieur d'une série de 6 lapins. Après 24 heures, on sacrifie 2 lapins et on examine la région de l'injection pour déterminer le degré d'irritation et l'absorption de la préparation antibiotique.
On répète le même essai 48 heures et 72 heures après l'injection.
Le degré d'irritation et la vitesse d'absorption du produit sont comparés à ceux du chlorhydrate d'oxytétracycline amphotère cristallisé injecté de la même manière. On établit que le degré d'irritation chez les six animaux est nettement inférieur dans le cas de la préparation' contenant le chlorure de magnésium. On ne rencontre que de très faibles hémorragies ou oedèmes tandis qu'avec d'autres préparations d'oxytétracycline l'irritation est beaucoup plus marquée. L'absorption de l'oxytétracycline amphotère est légèrement augmentée par la présence du chlorure de magnésium.
Exemple 2
On prépare une composition en mélangeant de la tétra- cyline amphotère finement divisée à deux proportions moléculaires environ de chlorure de magnésium déshydraté. Un mélange uniforme ayant été obtenu, on divise la matière en portions contenant en- viron 250 mg d'antibiotique. On les place dans de petites bouteilles qu'on capsule. On traite ces matières par une solution aqueuse à 2% de chlorhydrate de procaïne pour former une suspension
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injectable contenant environ 100 mg d'antibiotique par cm3.
L'injection de la suspension à des animaux et des êtres humains ne détermine par d'irritation appréciable, tandis que l'injection de tétracycline seule dans les mêmes conditions entraîne une irritation appréciable- L'absorption du produit par le système circulatoire de l'animal ou de l'être humain est suffisante pour atteindre le niveau thérapeutique désiré.
Exemple 3
On prépare un mélange d'une proportion moléculaire de chlorhydrate cristallisé de chlortétracycline et d'une proportion moléculaire de chlorure de magnésium hexahydraté. La matière est finement broyée et intimement mélangée. On dissout une quantité de cette matière correspondant à 600.000 microgrammes de chlor- tétracycline dans 600 cm3 de propylèneglycol. La solution très colorie a un pH de 0,5. On l'injecte à une série de lapins comme dans l'exemple 1. L'examen des muscles des lapins montre que le deré d'absorption est bon et que le degré d'irritation causé par la préparation est nettement inférieur à celui du chlorhydrate de chlortétracycline seul.
Exemple 4
On prépare une mélange contenant 10 g de chlorhydrate anhydre de tétracycline et 4,7 g de chlorure de magnésium anhydre et 5 g de chlorhydrate de proèaine, et on l'homogénéise soigneuse- ment. On divise le mélange en, portions contenant 500 mg de chlor- hydrate de tétracycline et on les place dans des bouteilles re- couvertes d'une capsule de caoutchouc. En ajoutant aux bouteilles de l'eau distillée exempte de.germes pyrogènes, on obtienune préparation à usage thérapeutique? En général, on ajoute assez d'eau pour obtenir une composition à environ 100 mg de chlorhydrate de tétracycline par cm3.
.Exemple
On prépare un mélange des matières suivantes:
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chlorure de magnésium hexahydraté 100 mg chlorhydrate de tétracycline 120 mg chlorhydrate de procaine 46 acide citrique 100
On dissout cette composition dans 2,7 cm3 d'eau et on obtient un produit convenant particulièrement pour les injections intramusculaires* Exemple 6¯
On prépare un mélange'des matièredsuivantes chlorhydrate de tétracycline 126 mg chlorure de magnésium dihydraté 75 chlorhydrate de procaine 46
En étendant ce mélange à un volume de 2,3cm3 avec de l'eau, on obtient une solution jaune limpide, pH 2,0.
Exemple 7
On prépare un mélange des matières suivantes : chlorhydrate de tétracycline 120 mg chlorure de magnésium dihydraté 75 chlorhydrate de procaine 46 acide ascorbique 300
En diluant ce mélange à l'eau pour que la solution
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contienne 77 mg deàiltibiotici ue / cm3,on obtient une solution lim@ide au pH 5:
' Exemple 8
On prépare un mélange des matières suivantes r chlorhydra.te de tétracycline 295' mg acide méotinique @ 100 mg chlorure de magnésium dihydraté 278 chlorhydrate de tétracaïne 60 On- obtient une solution limpide au pH 2,0 en. étendant ce mélange à 2,7 cm3 avec de 1')eau.
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**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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Preparations containing antibiotics.
The present invention. -relates to antibiotic preparations particularly indicated for intramuscular administration. It specifically relates to preparations containing an antibiotic of the tetracyclin class and a metal salt ... magnesium chloride.
The term “antibiotic of the tetracycline class” designates here an antibiotic chosen) from the class formed by oxyttracycline, chlortetracycline and tetracycline, as well as. salts, derivatives, esters or complexes with biological activity of one of these antibiotics or of a mixture of these antibiotics having acceptable properties from the pharmaceutical point of view when they are mixed with magnesium chloride
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and diluted for injection. Each of these antibiotics
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is closely related to others by structure and properties, not only physical properties,
but particularly with regard to its activity on microorganisms which are the source of various diseases.
Although an antibiotic of the tetracycline class such as base or hydrochloride can be injected intramuscularly and give satisfactory levels of the antibiotic in the circulatory system of the animal, some irritation has been found to accompany usually injections of these substances. This is especially the case if repeated injections are made at the same point or in places near the first injection. In addition, some of the substance tends to remain in the muscle at the injection site for a considerable time. This is the one. entirely undesirable effect.
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It has now been found that intramuscular injection of a solution or suspension of a mixture of a tetracycline class antibiotic and magnesian chloride appreciably reduces the degree of irritation and other unwanted side effects. There is also some improvement.
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tion y5; rd to retention of the substance in the muscle after repeated injections, ie; d3re that the preparation based -'3-b "tiqUs is more completely absorbed when it contains magnesium chloride.
Co; zre indicates above, it is an antibiotic of the tetta class, C3rCline which is used in the compositions of the invention, and not only form of the antibiotic
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ariphoteric, -but also salts with various acids, for example hydrochloride of an antibiotic of the tetracycline class, sulfate of an antibiotic of the tetracycline class or in the form of a complex with various metal salts , amino acids or other materials which form compounds with the -antibiotics of the tetracycline class and have
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weak enough to be used therapeutically. Amphoteric antibiotics and their hydrochlorides are particularly indicated.
Magnesium chloride is normally in the form of a hydrated salt. This substance is very useful for the preparations of the invention, but the use of anhydrous magnesium chloride gives a product which often has an unstable stability. slightly larger during dry storage. The hydrated forms of the metal salt appear to give the compositions somewhat greater absorption capacity.
Since an amphoteric antibiotic of the tetracycline class is not appreciably soluble in water even at the low pH of magnesium chloride solutions, a suspension is normally obtained when a composition of magnesium chloride and magnesium chloride is mixed. an amphoteric antibiotic of the tetracycline class at a relatively small volume of water - This suspension can be injected as easily as solutions obtained from mixtures of magnesium chloride and water soluble salts of tetracycline, oxytetracycline, or chlortetracycline, eg hydrochloride *
The compositions formed from an antibiotic of the tetracycline class and magnesium chloride can be appreciably improved by introducing therein a water soluble organic acid,
of sufficiently low toxicity. These substances serve to lower the pH of the composition when it is mixed with water, and particularly in the case of the amphoteric forms of the antibiotics facilitate the formation of a clear aqueous solution which is a particularly good form. indicated for intramuscular injection. Although the compositions can be administered by other routes, for example by injection, intravenously, they are of particular interest for intramuscular administration.
Among the organic acids which may be employed in compositions containing an antibiotic of the tetracycline and chloride class
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magnesium include citric acid, gluconic acid, lactic acid, ascorbic acid, maleic acid, Mali acid, malonic acid, nicotinic acid and other acids. similar organic. Sufficiently water soluble hydroxy organic acids are very effective. Compounds which form these organic acids on addition to water are also acceptable. They are in particular derivatives, such as lactones, of certain of these acids, for example glucuronolactone.
Another ingredient used in the compositions of the invention and appreciably improving their property is a water soluble local anesthetic. The most useful of these compounds is procaine hydrochloride. Other dialkylaminoalkanol esters of p-aminobenzoic acid, in the form of water soluble salts, for example the hydrochloride are; also very useful for this purpose. These compounds appear to significantly increase the solubility of some of the antibiotic compounds in aqueous preparations. This is particularly the case for tetracycline hydrochloride, which has a low degree of water solubility.
It has been found that the ratio of the antibiotic of the tetracycline class to the magnesium chloride can vary considerably: A ratio of about 2 moles of magnesium chloride to 1 mole of antibiotic is often suitable and even higher proportions of magnesium chloride can be chosen. Mixtures in which equal weights of magnesium chloride and antibiotics have been used have worked, but there is no appreciable advantage in using more of the metal salt, however. The proportion of the local anesthetic chosen should be sufficient to give, after dilution of the preparation in water, a solution sufficiently concentrated for the composition to exhibit appreciable anesthetic properties.
In general, a concentration of at
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less than about 1% by weight in the diluted composition is desirable. Higher concentrations, up to about 5%, can be used. There is no substantial advantage in using proportions of the local anesthetic which would result in concentrations exceeding 5%, but there is no serious disadvantage at a somewhat higher concentration. If it is desired to make the composition comprise an organic acid soluble in water, this compound should be used in an amount of at least
0.5 part by weight to 1 part by weight of the antibiotic.
Significantly higher proportions of organic acids can be used and reach or even exceed 3 Ibis the weight of the broad spectrum antibiotic. It will be appreciated that the different ingredients used in the preparation of the compositions of the invention can vary appreciably. If the weight of one of these materials is changed, it may be necessary to change the weights of the other materials to obtain the best possible preparation. The nature and proportions of the ingredients used in a given preparation determine whether the preparation, by addition of water, forms a solution or a suspension.
In some cases, short stirring or standing the mixture in the presence of water transforms the initial suspension into a sblution. It should also be noted that while the products of the present invention are particularly useful in intramuscular injections, many of the solutions which are formed by the addition of water or other injection media suitable for the compositions are useful not only in injections. intramuscular, but also by the intravenous route. @
The compositions of the invention can be prepared simply by mixing the desired antibiotic of the tetracycline class with the selected proportion of magnesium chloride.
It is generally preferable that the two materials are fairly finely divided, and the mixture should be stirred.
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to obtain a uniform product. The usual pharmaceutical devices can be used for this purpose. The mixture can be crushed or otherwise stirred. It should not be exposed to high temperature for long periods of time.
The state of fine division of the antibiotic 'of the tetracycline class is particularly necessary when the amphoteric compound is used and the composition does not include buffering acid (such as acid, citric) and then the buffer. 'this involves injecting a suspension of the antibiotic. If the particles in the suspension are not very fine, it will be difficult for them to pass through the channel of a hypodermic needle.
Although water is the most suitable vehicle for the injection of the compositions of the invention, other injected vehicles can be used for this purpose. For example, propylene glycol is very effective as a medium for suspending or dissolving compositions. Various injectable oils can also be used. These are in particular sesame oil, peanut oil, etc. If a local anesthetic is incorporated into the dry composition or into the suspension or aqueous solution, this anesthetic reduces the pain felt immediately after the injection. .
This pain, which normally accompanies most intramuscular injections, should be carefully distinguished from irritation which is a more prolonged effect of intramuscular injection of an antibiotic of the tetracycline class without magnesium chloride. when dissolving a composition of magnesium chloride and a water soluble antibiotic of the tetracycline class, the preparation should be used for injection within a relatively short period of time after preparation. of solution, preferably within an hour because some of the solids tend to separate on prolonged standing. In addition, the solution has a certain tendency to become
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darker and to decompose slightly.
The examples below are given by way of illustration and do not limit the invention.
Example 1
A composition is prepared by thoroughly mixing finely divided amphoteric oxytetracycline dihydrate with a molecular proportion of anhydrous magnesium chloride.
When a uniform preparation has been obtained, an amount of the composition corresponding to 600,000 micrograms of the antibiotic is weighed out. This material is dissolved in 6 cm3 of distilled water.
The yellow suspension thus obtained has a pH of 3.5. We inject
1 cm3 of this preparation in the muscle of the hind limb of a series of 6 rabbits. After 24 hours, 2 rabbits were sacrificed and the injection area examined to determine the degree of irritation and absorption of the antibiotic preparation.
The same test is repeated 48 hours and 72 hours after the injection.
The degree of irritation and the rate of absorption of the product are compared with those of crystallized amphoteric oxytetracycline hydrochloride injected in the same manner. The degree of irritation in all six animals was found to be significantly lower in the case of the preparation containing magnesium chloride. Only very slight bleeding or edema is encountered while with other preparations of oxytetracycline the irritation is much more marked. Absorption of amphoteric oxytetracycline is slightly increased by the presence of magnesium chloride.
Example 2
A composition is prepared by mixing finely divided amphoteric tetracyline with about two molecular proportions of dehydrated magnesium chloride. Once a uniform mixture has been obtained, the material is divided into portions containing about 250 mg of antibiotic. We place them in small bottles that we cap. These materials are treated with a 2% aqueous solution of procaine hydrochloride to form a suspension.
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injection containing approximately 100 mg antibiotic per cm3.
Injection of the suspension into animals and humans does not cause appreciable irritation, while injection of tetracycline alone under the same conditions causes appreciable irritation. Absorption of the product by the circulatory system of the animal or human being is sufficient to achieve the desired therapeutic level.
Example 3
A mixture of a molecular proportion of crystallized chlortetracycline hydrochloride and a molecular proportion of magnesium chloride hexahydrate is prepared. The material is finely ground and intimately mixed. An amount of this material corresponding to 600,000 micrograms of chlor-tetracycline is dissolved in 600 cc of propylene glycol. The highly colored solution has a pH of 0.5. It was injected into a series of rabbits as in Example 1. Examination of the muscles of the rabbits showed that the absorption rate was good and that the degree of irritation caused by the preparation was significantly lower than that of the hydrochloride. of chlortetracycline alone.
Example 4
A mixture containing 10 g of anhydrous tetracycline hydrochloride and 4.7 g of anhydrous magnesium chloride and 5 g of prean hydrochloride is prepared and thoroughly homogenized. The mixture is divided into portions containing 500 mg of tetracycline hydrochloride and placed in bottles covered with a rubber cap. By adding distilled water free of pyrogenic germs to the bottles, we obtain a preparation for therapeutic use? In general, enough water is added to obtain a composition of about 100 mg of tetracycline hydrochloride per cm3.
.Example
A mixture of the following materials is prepared:
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magnesium chloride hexahydrate 100 mg tetracycline hydrochloride 120 mg procaine hydrochloride 46 citric acid 100
This composition is dissolved in 2.7 cm3 of water and a product is obtained which is particularly suitable for intramuscular injections * Example 6¯
Prepare a mixture of the following materials tetracycline hydrochloride 126 mg magnesium chloride dihydrate 75 procaine hydrochloride 46
By extending this mixture to a volume of 2.3 cc with water, a clear yellow solution is obtained, pH 2.0.
Example 7
A mixture of the following materials is prepared: tetracycline hydrochloride 120 mg magnesium chloride dihydrate 75 procaine hydrochloride 46 ascorbic acid 300
By diluting this mixture with water so that the solution
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contains 77 mg of antibiotic acid / cm3, a lim @ ide solution is obtained at pH 5:
'Example 8
A mixture of the following materials is prepared: tetracycline hydrochloride 295 mg meotinic acid @ 100 mg magnesium chloride dihydrate 278 tetracaine hydrochloride 60 A clear solution is obtained at pH 2.0 in. extending this mixture to 2.7 cm3 with 1 ') water.
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