Compositions antitumeurs.
Le nouveau sel d'addition d'acide et les compositions de l'invention manifestent les avantageuses propriétés antitumeurs de la base libre,qui est un composé connu, et ont de plus une solubilité étonnamment élevée dans l'eau permettant la préparation de formes dosées se prêtant à l'administration par voie intraveineuse.
<EMI ID=1.1>
qui est un dérivé d'acridine symbolisé ci-après parfois par m-AMSA, est mentionné par Cain et al. dans Europ. J. Cancer,
<EMI ID=2.1> <EMI ID=3.1>
évaluation clinique dont les premiers résultats ont été fort prometteurs.
Lorsqu'un agent antitumeurs tel que le 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide est utilisé en médecine humaine, il est évident que sa solubilité est souvent le facteur qui détermine le mode d'administration et la forme de présentation. Par exemple, une substance soluble dans l'eau peut en général être administrée par voie intraveineuse, tandis
<EMI ID=4.1>
formes d'administration par voie parentérale, comme la voie intramusculaire ou sous-cutanée. Un agent thérapeutique soluble dans l'eau facilite aussi la préparation de formes dosées administrées à l'homme par voie orale ou parentérale non intraveineuse. La solubilité en milieu aqueux d'un agent thérapeutique constitue donc un avantage décisif, en particulier si
on tient compte du fait que l'administration intraveineuse constitue le moyen le plus direct pour amener un agent thérapeutique à un taux sanguin utile dans l'organisme humain.
<EMI ID=5.1>
méthanesulfone-m-anisidide n'a qu'une solubilité très limitée dans l'eau et ne permet donc pas d'obtenir des formes dosées se prêtant à l'administration intraveineuse. Des sels d'addition d'acides ont été préparés en vue de remédier à ce manque de solubilité, mais le monochlorhydrate et le monométhanesulfonate se sont révélés aussi insuffisamment solubles dans l'eau pour une application clinique. La forme de présentation actuellement en usage consiste en deux liquides stériles qui sont combinés immédiatement avant l'administra-
<EMI ID=6.1>
anisidide dans le N,N-diméthylacétamide est contenue dans une ampoule. Une autre ampoule contient une solution aqueuse d'acide <EMI ID=7.1>
dide est administrée par perfusion intraveineuse.
La forme de présentation actuelle permet l'administration intraveineuse, mais expose à divers inconvénients.
Outre qu'il est évidemment difficile de préparer et administrer cette forme dosée, celle-ci contient du diméthylacétamide comme véhicule. On sait que le diméthylacétamide suscite divers symptômes de toxicité dans l'organisme animal et peut se révéler inadmissible ou indésirable comme véhicule pharmaceutique.
L'invention a donc pour but de procurer des formes
<EMI ID=8.1>
acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide qui peuvent être administrées par voie intraveineuse (de même que par d'autres voies) et ne contiennent ni ne requièrent de diméthylacétamide comme véhicule pharmaceutique. Ces buts et d'autres de l'invention, de
même que différents avantages qu'elle offre, ressortiront de
sa description plus détaillée ci-après.
Suivant l'un de ses aspects, l'invention a pour
<EMI ID=9.1>
amino)méthanesulfone-m-anisidide soluble dans l'eau qui, après reconstitution avec de l'eau stérile ou un véhicule aqueux stérile, peut être administré par voie intraveineuse et n'expose pas aux inconvénients associés aux formes intraveineuses connues de cet agent thérapeutique. Plus particulièrement, l'invention a pour objet le monogluconate de
<EMI ID=10.1>
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet une composition stable, solide et soluble dans l'eau à reconstituer avec de l'eau ou un véhicule aqueux en une solu-
<EMI ID=11.1> laquelle composition comprend un mélange d'environ 1 mole de
<EMI ID=12.1>
sidide avec 1 à 3 moles d'un acide organique (ou son précurseur) choisi parmi l'acide gluconique, la gluconolactone et leurs mélanges.
L'invention a aussi pour objet des procédés pour préparer le sel ci-dessus et cette composition.
Dans les dessins :
Fig. 1 est un spectre d'absorption infrarouge du gluconate cristallin relevé sur une pastille avec du bromure de potassium; Fig. 2 est le spectre infrarouge d'une composition hydrosoluble typique relevée sur une pastille avec du bromure de potassium.
De nombreux sels d'addition d'acides pharmaceutique-
<EMI ID=13.1>
suifone-m-anisidide ne sont que faiblement solubles dans l'eau et ne se prêtent donc pas à l'administration intraveineuse en médecine humaine. Ceci ressort de manière évidente des indications données dans la littérature à propos du chlorhydrate et du méthanesulfonate, outre des essais de solubilité exécutés par la Demanderesse sur des sels tels que le lévulinate, le citrate et le lactobionate.
L'étude des propriétés de solubilité des sels d'ad-
<EMI ID=14.1>
anisidide a permis à la Demanderesse de découvrir avec surprise qu'un sel cristallin particulier de ce composé a une solubilité notablement élevée dans l'eau à la température ambiante permettant d'en préparer une forme dosée propre
à l'usage intraveineux. En effet, le nouveau monogluconate
<EMI ID=15.1>
l'objet de l'invention a une solubilité dans l'eau à la température ambiante d'environ 25 mg par ml. Ce gluconate
a également une stabilité acceptable tant à l'état cristallin solide qu'à l'état de solution aqueuse après reconstitution.
On exécute la préparation du gluconate cristallin de
<EMI ID=16.1>
précurseur) choisi parmi l'acide gluconique (acide D-gluconique), la gluconolactone 9-lactone d'acide D-gluconique) et leurs mélanges dans un solvant organique polaire aqueux inerte, le rapport molaire de l'acide organique au 4'-(9-acridinyl-
<EMI ID=17.1>
(2) en faisant cristalliser le gluconate recherché hors de la solution ainsi obtenue.
<EMI ID=18.1>
m-anisidide sous forme de base n'est pas critique et des exemples de solvants appropriés sont évidents pour le spécialiste. Les solvants préférés sont les alcools et cétones polaires, comme le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'iscpropanol, l'acétone, le n-butanol, la 2-butanone, le n-pentanol, le n-hexanol, le diéthylèneglycol, la méthylisobutylcétone, la 3-pentanone, etc. Un solvant particulièrement avantageux est l'éthanol. Le système solvant doit contenir
<EMI ID=19.1>
peut être ajoutée au solvant organique ou est de préférence apportée sous la forme d'une solution aqueuse d'acide gluconique ou de gluconolactone.
Par "acide organique", il convient d'entendre aux fins de l'invention l'acide gluconique proprement dit ou un précurseur de ce composé qui s'hydrolyse en acide gluconique en solution aqueuse, par exemple la gluconolactone. L'acide gluconique est difficile à obtenir sous une forme cristalline bien définie, de sorte que l'acide gluconique est vendu sous forme de solu-
<EMI ID=20.1>
solide cristallin bien défini qui peut être hydrolysé aisément en acide gluconique en solution aqueuse. Du fait que la gluconolactone est facile à obtenir, il est préférable de l'utiliser comme source d'acide gluconique pour la préparation du gluconate. La gluconolactone peut être ajoutée à une solution aqueuse du solvant organique polaire pour produire l'acide gluconique, ou bien peut être ajoutée sous forme de solution aqueuse au solvant organique.
La température à laquelle la dissolution est effectuée n'est pas critique et peut s'échelonner entre le point de congélation et le point d'ébullition du système solvant. Le plus avantageusement, les températures sont voisines de la température ambiante ou plus élevées que celle-ci. La Demanderesse a observé que la solubilité est portée au maximum lorsque le mélange est amené à la température de reflux.
L'acide gluconique ou la gluconolactone peut être utilisé en quantité d'environ 1 à 2 moles par mole de 4'-(9-
<EMI ID=21.1>
Toutefois, on obtient le _produit de la meilleure qualité avec des quantités équimolaires de l'anisidide et de l'acide organique.
<EMI ID=22.1>
rable de filtrer la solution avant de laisser la cristallisation progresser. Les techniques classiques de cristallisation permettent d'obtenir le gluconate recherché: Des germes cristallins du gluconate peuvent être ajoutés au mélangede réaction pour induire et/ou accélérer la cristallisation. Après collecte du sel cristallin, celui-ci est lavé (par exemple à l' éthanol) et séché de manière classique. La recristallisation (par exemple dans l'éthanol) permet d'obtenir le produit sous forme hautement purifiée.
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet
une composition stable, solide et soluble dans l'eau convenant, après reconstitution avec de l'eau ou un autre véhicule aqueux,
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
(ou son précurseur) choisi parmi l'acide gluconique, la gluconolactone et leurs mélanges.
La composition décrite ci-dessus peut être utilisée sous forme de mélange sec ou de produit lyophilisé, cette dernière forme étant préférée. La composition peut être reconstituée commodément et rapidement avec de l'eau stérile ou un véhicule aqueux stérile pour donner une solution vraie à au
<EMI ID=25.1>
anisidide ayant une excellente stabilité.
La préparation de la composition soluble dans l'eau peut être effectuée avantageusement suivant des techniques classiques de lyophilisation. Dès lors, une solution aqueuse
<EMI ID=26.1>
excès d'acide gluconique ou d'une source de cet acide
(c'est-à-dire un acide organique qui s'hydrolyse en acide gluconique dans l'eau) est préparée, puis la solution est soumise à une technique classique de lyophilisation donnant la composition solide recherchée.
L'acide gluconique (ou son équivalent) est utilisé
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
m-ardsidide sous forme de base. Du fait que l'acide gluco-nique n'est pas disponible sous une forme cristalline bien définie, comme déjà indiqué, il est préférable d'utiliser la gluconolactone cristalline comme acide organique. La gluco-
<EMI ID=29.1>
l'eau. Pendant la lyophilisation, l'acide gluconique est converti au moins partiellement en gluconolactone. Par conséquent, le produit lyophilisé comprend un mélange du mono-
<EMI ID=30.1>
avec environ 1 à 3 moles d'acide gluconique en excès, cet acide étant présent partiellement sous forme d'acide gluconique et partiellement sous forme de gluconolactone.
Après la formation de la solution aqueuse de l'acide
<EMI ID=31.1>
mélange de réaction est de préférence filtré avant d'être lyophilisé. La lyophilisation peut être exécutée dans des appareils de laboratoire ou industriels classiques. Les paramètres préférés pour la lyophilisation sont les suivants
Précongélation à -55[deg.]C
Congélation à -50[deg.]C pendant 2 heures
Sublimation à -4-0[deg.]C pendant environ 68 heures
<EMI ID=32.1>
Séchage à +30[deg.]C pendant environ 48 heures.
Le gluconate cristallin et la composition soluble dans l'eau faisant l'objet de l'invention ont sensiblement les mêmes
<EMI ID=33.1>
acridinylamono)méthanesulfone-m-anisidide. Toutefois, en raison de leur grande solubilité dans l'eau, le sel et la composition permettent de préparer des formes dosées se prêtant
à l'administration intraveineuse qui sont exemptes d'un véhicule pharmaceutique indésirable tel que le diméthylacétamide. En outre, le sel et la composition permettent de préparer un produit sec ou lyophilisé en ampoule unique à reconstituer avec de l'eau stérile ou un véhicule aqueux stérile. Un véhicule préféré pour la reconstitution du gluconate est l'acide gluconique aqueux.
<EMI ID=34.1>
sidide et la composition de l'invention permettent de préparer des formes dosées administrées par voie orale ou parentérale non intraveineuse, de même que le produit à usage intraveineux préféré. Le sel et la composition ont une stabilité acceptable tant à l'état solide qu'à l'état de solution aqueuse et
<EMI ID=35.1>
sulfone-m-anisidide dans un volume relativement petit de solution à usage parentéral (permettant donc l'injection intraveineuse).
Pour le traitement des tumeurs chez les mammifères, le sel et la composition faisant l'objet de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, mais de préférence parentérale en doses (calculées d'après leur teneur en
<EMI ID=36.1>
de base) et suivant les programmes d'administration déjà mentionnés dans la littérature.
L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1.-
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
et 100 ml d'éthanol, puis on chauffe le mélange au reflux brièvement, c'est-à-dire pendant environ 5 à 10 minutes. On laisse la solution résultante reposer pendant la nuit au cours de laquelle un solide cristallin se sépare de la solution.
<EMI ID=39.1>
nir 1,10 g de monogluconate de 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide cristallin.
<EMI ID=40.1>
Teneur en 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-
anisidide par spectre U.V. : 62,6% (valeur théorique : 66,6%)
Teneur en acide gluconique par spectre U.V. : 36,9% Teneur en gluconolactone par spectre U.V. : 1,1%
<EMI ID=41.1>
25 mg/ml à la température ambiante.
Après dissolution dans l'eau en une concentration de 7,1/ug/ml, le gluconate présente dans le spectre d'absorption
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
La Fig. 1 est le spectre d'absorption infrarouge du gluconate relevé sur une pastille formée avec du bromure de potassium.
EXEMPLE 2.-
Préparation d'une composition de 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide soluble dans l'eau
<EMI ID=44.1>
Modes de préparation (pour 1 litre)
<EMI ID=45.1>
- on pèse 10 g de gluconolactone
- sous agitation, on introduit la lactone dans un récipient en verre contenant 80 ml d'eau pour injection. On agite jusqu'à dissolution complète,
- on porte à 100 ml avec de l'eau pour injection
- on agite pendant 5 minutes.
<EMI ID=46.1>
repos à la température ambiante.
2) On pèse 5 g de m-AMSA (base libre).
<EMI ID=47.1>
Dolactone à 600 ml d'eau pour injection dans un récipient en verre approprié.
<EMI ID=48.1>
acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide au contenu du récipient. On poursuit l'agitation pendant 30 minutes.
<EMI ID=49.1>
gluconolactone au mélange de réaction. On agite pendant
30 minutes.
<EMI ID=50.1>
de gluconolactone au mélange de réaction. On poursuit l'agitation jusqu'à dissolution complète.
7) On porte à 1.000 ml avec de l'eau pour injection.
8) Sous pression d'azote, on filtre la solution à travers un
filtre de 0,22 micron.
9) On introduit la solution dans des ampoules en verre de 30 à
38 ml (à raison de 15 ml de solution par ampoule). On bouche partiellement avec des bouchons en caoutchouc butyle rouge pour lyophilisation.
10) On soumet les ampoules à la lyophilisation dans les conditions suivantes -
Précongélation à -55[deg.]C
Congélation à -50[deg.]C pendant 2 heures
Sublimation à -40[deg.]C pendant environ 68 heures sous
<EMI ID=51.1> <EMI ID=52.1>
11) On bouche les ampoules sous vide ou en atmosphère d'azote
et on les scelle.
12) Pour la reconstitution, on ajoute 20 ml d'eau pour injection au contenu de l'ampoule.
Propriétés de la composition lyophilisée
Durée de reconstitution avec 20 ml d'eau : 4 à 5 minutes
pH de la solution : 3,65
Composition du produit lyophilisé :
sur 0,172 g de composition complète, environ 72 mg de 4'-(9-
<EMI ID=53.1>
gazeuse). Teneur en impuretés inférieure aux limites de détection
Teneur en eau selon Karl Fischer : 0,8%
La stabilité en milieu aqueux du produit reconstitué est satisfaisante après 24 heures. La baisse de titre est à peine perceptible et aucune impureté n'est décelable Après dissolution dans l'eau à 12,17/ug/ml, la composition lyophilisée présente dans le spectre d'absorption ultra-
<EMI ID=54.1>
La Fig. 2 est le spectre d'absorption infrarouge de la composition lyophilisée relevé sur une pastille formée avec du bromure de potassium.
<EMI ID=55.1>
sulfone-m-anisidide cristallin.
2.- Composition stable, solide et soluble dans l'eau
à reconstituer avec de l'eau ou un véhicule aqueux en une solu-
<EMI ID=56.1>
avec 1 à 3 moles d'un acide organique choisi parmi l'acide gluconique, la gluconolactone et leurs mélanges.
Anti-tumor compositions.
The new acid addition salt and the compositions of the invention exhibit the advantageous anti-tumor properties of the free base, which is a known compound, and also have a surprisingly high solubility in water allowing the preparation of dosage forms. suitable for intravenous administration.
<EMI ID = 1.1>
which is an acridine derivative symbolized hereinafter sometimes by m-AMSA, is mentioned by Cain et al. in Europ. J. Cancer,
<EMI ID = 2.1> <EMI ID = 3.1>
clinical evaluation, the first results of which have been very promising.
When an antitumor agent such as 4 '- (9-acridinylamino) methanesulfone-m-anisidide is used in human medicine, it is obvious that its solubility is often the factor which determines the mode of administration and the form of presentation. For example, a water-soluble substance can usually be administered intravenously, while
<EMI ID = 4.1>
parenteral forms of administration, such as intramuscular or subcutaneous. A water-soluble therapeutic agent also facilitates the preparation of dosage forms administered to humans orally or parenterally non-intravenously. The solubility in aqueous medium of a therapeutic agent therefore constitutes a decisive advantage, in particular if
account is taken of the fact that intravenous administration is the most direct means of bringing a therapeutic agent to a useful blood level in the human body.
<EMI ID = 5.1>
methanesulfone-m-anisidide has only a very limited solubility in water and therefore does not make it possible to obtain dosage forms suitable for intravenous administration. Acid addition salts have been prepared to remedy this lack of solubility, but the monohydrochloride and the monomethanesulfonate have also been found to be insufficiently water-soluble for clinical application. The form of presentation currently in use consists of two sterile liquids which are combined immediately before administration.
<EMI ID = 6.1>
anisidide in N, N-dimethylacetamide is contained in an ampoule. Another ampoule contains an aqueous acid solution <EMI ID = 7.1>
dide is administered by intravenous infusion.
The current form of presentation allows intravenous administration, but exposes to various disadvantages.
Besides that it is obviously difficult to prepare and administer this dosage form, it contains dimethylacetamide as a vehicle. It is known that dimethylacetamide causes various symptoms of toxicity in the animal organism and may prove to be inadmissible or undesirable as a pharmaceutical vehicle.
The invention therefore aims to provide forms
<EMI ID = 8.1>
acridinylamino) methanesulfone-m-anisidide which can be administered intravenously (as well as by other routes) and do not contain or require dimethylacetamide as a pharmaceutical vehicle. These and other objects of the invention, of
as well as the various advantages it offers, will emerge from
its more detailed description below.
According to one of its aspects, the invention has for
<EMI ID = 9.1>
amino) methanesulfone-m-anisidide soluble in water which, after reconstitution with sterile water or a sterile aqueous vehicle, can be administered intravenously and does not expose to the disadvantages associated with known intravenous forms of this therapeutic agent . More particularly, the subject of the invention is monogluconate of
<EMI ID = 10.1>
According to another aspect, the subject of the invention is a stable, solid and water-soluble composition to be reconstituted with water or an aqueous vehicle in a solution.
<EMI ID = 11.1> which composition comprises a mixture of approximately 1 mole of
<EMI ID = 12.1>
sidide with 1 to 3 moles of an organic acid (or its precursor) chosen from gluconic acid, gluconolactone and their mixtures.
The invention also relates to methods for preparing the above salt and this composition.
In the drawings:
Fig. 1 is an infrared absorption spectrum of the crystalline gluconate recorded on a tablet with potassium bromide; Fig. 2 is the infrared spectrum of a typical water-soluble composition detected on a tablet with potassium bromide.
Many pharmaceutical acid addition salts-
<EMI ID = 13.1>
suifone-m-anisidide are only slightly soluble in water and therefore do not lend themselves to intravenous administration in human medicine. This is evident from the indications given in the literature concerning the hydrochloride and methanesulfonate, in addition to the solubility tests carried out by the Applicant on salts such as levulinate, citrate and lactobionate.
The study of the solubility properties of ad-
<EMI ID = 14.1>
anisidide has enabled the Applicant to discover with surprise that a particular crystalline salt of this compound has a remarkably high solubility in water at room temperature making it possible to prepare a clean dosage form
for intravenous use. The new monogluconate
<EMI ID = 15.1>
the object of the invention has a solubility in water at room temperature of about 25 mg per ml. This gluconate
also has an acceptable stability both in the solid crystalline state and in the aqueous solution state after reconstitution.
The preparation of the crystalline gluconate of
<EMI ID = 16.1>
precursor) chosen from gluconic acid (D-gluconic acid), gluconolactone 9-lactone of D-gluconic acid) and their mixtures in an inert aqueous polar organic solvent, the molar ratio of organic acid to 4'- (9-acridinyl-
<EMI ID = 17.1>
(2) by crystallizing the gluconate sought from the solution thus obtained.
<EMI ID = 18.1>
m-anisidide in base form is not critical and examples of suitable solvents are obvious to those skilled in the art. The preferred solvents are polar alcohols and ketones, such as methanol, ethanol, n-propanol, iscpropanol, acetone, n-butanol, 2-butanone, n-pentanol, n-hexanol , diethylene glycol, methyl isobutyl ketone, 3-pentanone, etc. A particularly advantageous solvent is ethanol. The solvent system must contain
<EMI ID = 19.1>
can be added to the organic solvent or is preferably provided in the form of an aqueous solution of gluconic acid or gluconolactone.
By "organic acid" is meant for the purposes of the invention the actual gluconic acid or a precursor of this compound which hydrolyzes to gluconic acid in aqueous solution, for example gluconolactone. Gluconic acid is difficult to obtain in a well-defined crystalline form, so gluconic acid is sold as a solu-
<EMI ID = 20.1>
well defined crystalline solid which can be readily hydrolyzed to gluconic acid in aqueous solution. Since gluconolactone is easy to obtain, it is best to use it as a source of gluconic acid for the preparation of gluconate. Gluconolactone can be added to an aqueous solution of the polar organic solvent to produce gluconic acid, or can be added as an aqueous solution to the organic solvent.
The temperature at which dissolution is carried out is not critical and may range from the freezing point to the boiling point of the solvent system. Most advantageously, the temperatures are close to or higher than ambient temperature. The Applicant has observed that the solubility is brought to a maximum when the mixture is brought to the reflux temperature.
Gluconic acid or gluconolactone can be used in an amount of about 1 to 2 moles per mole of 4 '- (9-
<EMI ID = 21.1>
However, the best quality product is obtained with equimolar amounts of the anisidide and organic acid.
<EMI ID = 22.1>
You can filter the solution before allowing crystallization to progress. Conventional crystallization techniques make it possible to obtain the desired gluconate: Crystalline gluconate seeds can be added to the reaction mixture to induce and / or accelerate crystallization. After collecting the crystalline salt, it is washed (for example with ethanol) and dried in a conventional manner. Recrystallization (for example from ethanol) makes it possible to obtain the product in highly purified form.
According to another aspect, the subject of the invention is
a suitable stable, solid and water-soluble composition, after reconstitution with water or another aqueous vehicle,
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
(or its precursor) chosen from gluconic acid, gluconolactone and their mixtures.
The composition described above can be used in the form of a dry mixture or of a lyophilized product, the latter form being preferred. The composition can be reconstituted conveniently and quickly with sterile water or a sterile aqueous vehicle to give a true solution to the
<EMI ID = 25.1>
anisidide with excellent stability.
The preparation of the water-soluble composition can advantageously be carried out according to conventional lyophilization techniques. Therefore, an aqueous solution
<EMI ID = 26.1>
excess gluconic acid or a source of this acid
(that is to say an organic acid which hydrolyzes to gluconic acid in water) is prepared, then the solution is subjected to a conventional freeze-drying technique giving the desired solid composition.
Gluconic acid (or its equivalent) is used
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
m-ardsidide in base form. Since gluconic acid is not available in a well-defined crystalline form, as already indicated, it is preferable to use crystalline gluconolactone as the organic acid. Gluco-
<EMI ID = 29.1>
the water. During lyophilization, gluconic acid is at least partially converted to gluconolactone. Therefore, the lyophilized product comprises a mixture of the mono-
<EMI ID = 30.1>
with about 1 to 3 moles of excess gluconic acid, this acid being present partially in the form of gluconic acid and partially in the form of gluconolactone.
After the formation of the aqueous acid solution
<EMI ID = 31.1>
The reaction mixture is preferably filtered before being lyophilized. Lyophilization can be carried out in conventional laboratory or industrial devices. The preferred parameters for lyophilization are as follows
Pre-freezing at -55 [deg.] C
Freezing at -50 [deg.] C for 2 hours
Sublimation at -4-0 [deg.] C for about 68 hours
<EMI ID = 32.1>
Dry at +30 [deg.] C for about 48 hours.
The crystalline gluconate and the water-soluble composition which is the subject of the invention have substantially the same
<EMI ID = 33.1>
acridinylamono) methanesulfone-m-anisidide. However, due to their high solubility in water, the salt and the composition make it possible to prepare dosage forms which are suitable
for intravenous administration which are free from an undesirable pharmaceutical vehicle such as dimethylacetamide. In addition, the salt and the composition make it possible to prepare a dry or lyophilized product in a single ampoule to be reconstituted with sterile water or a sterile aqueous vehicle. A preferred vehicle for the reconstitution of gluconate is aqueous gluconic acid.
<EMI ID = 34.1>
sidide and the composition of the invention make it possible to prepare dosage forms administered by oral or parenteral non-intravenous route, as well as the preferred product for intravenous use. The salt and the composition have acceptable stability both in the solid state and in the form of an aqueous solution and
<EMI ID = 35.1>
sulfone-m-anisidide in a relatively small volume of solution for parenteral use (therefore allowing intravenous injection).
For the treatment of tumors in mammals, the salt and the composition which are the subject of the invention can be administered orally or parenterally, but preferably parenterally in doses (calculated according to their content in
<EMI ID = 36.1>
basic) and following the administration programs already mentioned in the literature.
The invention is illustrated without being limited by the following examples.
EXAMPLE 1.-
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
and 100 ml of ethanol, then the mixture is heated to reflux briefly, that is to say for about 5 to 10 minutes. The resulting solution is allowed to stand overnight during which a crystalline solid separates from the solution.
<EMI ID = 39.1>
1.10 g of 4 '- (9-acridinylamino) methanesulfone-m-anisidide monogluconate.
<EMI ID = 40.1>
Content of 4 '- (9-acridinylamino) methanesulfone-m-
anisidide by UV spectrum: 62.6% (theoretical value: 66.6%)
Gluconic acid content by UV spectrum: 36.9% Gluconolactone content by UV spectrum: 1.1%
<EMI ID = 41.1>
25 mg / ml at room temperature.
After dissolution in water at a concentration of 7.1 / ug / ml, the gluconate present in the absorption spectrum
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
Fig. 1 is the infrared absorption spectrum of the gluconate recorded on a tablet formed with potassium bromide.
EXAMPLE 2.-
Preparation of a composition of 4 '- (9-acridinylamino) methanesulfone-m-anisidide soluble in water
<EMI ID = 44.1>
Preparation methods (for 1 liter)
<EMI ID = 45.1>
- we weigh 10 g of gluconolactone
- with stirring, the lactone is introduced into a glass container containing 80 ml of water for injection. Stir until completely dissolved,
- it is brought to 100 ml with water for injection
- stir for 5 minutes.
<EMI ID = 46.1>
rest at room temperature.
2) 5 g of m-AMSA (free base) are weighed.
<EMI ID = 47.1>
Dolactone to 600 ml of water for injection in a suitable glass container.
<EMI ID = 48.1>
acridinylamino) methanesulfone-m-anisidide to the contents of the container. Agitation is continued for 30 minutes.
<EMI ID = 49.1>
gluconolactone to the reaction mixture. Shake for
30 minutes.
<EMI ID = 50.1>
of gluconolactone to the reaction mixture. Stirring is continued until complete dissolution.
7) It is brought to 1,000 ml with water for injection.
8) Under nitrogen pressure, the solution is filtered through a
0.22 micron filter.
9) The solution is introduced into glass ampoules from 30 to
38 ml (at a rate of 15 ml of solution per ampoule). It is partially sealed with red butyl rubber stoppers for freeze-drying.
10) The ampoules are subjected to lyophilization under the following conditions -
Pre-freezing at -55 [deg.] C
Freezing at -50 [deg.] C for 2 hours
Sublimation at -40 [deg.] C for about 68 hours under
<EMI ID = 51.1> <EMI ID = 52.1>
11) The ampoules are sealed under vacuum or in a nitrogen atmosphere
and we seal them.
12) For reconstitution, 20 ml of water for injection are added to the contents of the ampoule.
Properties of the lyophilized composition
Duration of reconstitution with 20 ml of water: 4 to 5 minutes
pH of the solution: 3.65
Composition of the lyophilized product:
on 0.172 g of complete composition, approximately 72 mg of 4 '- (9-
<EMI ID = 53.1>
carbonated). Impurity content below detection limits
Water content according to Karl Fischer: 0.8%
The stability in aqueous medium of the reconstituted product is satisfactory after 24 hours. The drop in titer is barely perceptible and no impurity is detectable After dissolving in water at 12.17 / ug / ml, the lyophilized composition present in the ultra-absorption spectrum
<EMI ID = 54.1>
Fig. 2 is the infrared absorption spectrum of the lyophilized composition recorded on a tablet formed with potassium bromide.
<EMI ID = 55.1>
crystalline sulfone-m-anisidide.
2.- Stable, solid and water-soluble composition
to be reconstituted with water or an aqueous vehicle in a solution
<EMI ID = 56.1>
with 1 to 3 moles of an organic acid chosen from gluconic acid, gluconolactone and their mixtures.