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., PERFECTIONNEMENTS APPORTES AUX PROCEDES DE PREPARATION DE PRODUITS @ ..THERAPEUTIQUES..' ' L'invention est relative'à des procédés pour obtenir àes,pré-
EMI1.1
parations de'Terramycine qui est une marque de fabrique désignant un antibio- tique très puissant dont 3a 'préparation et les caractéristiques'sont indi- quées dans le brevet belge n 495.401 déposé le 28 avril 1950 au même nom sous le titre: "Perfectionnements apportés aux procédés pour la préparation d'antibiotiques"..
A cause de l'efficacité de la Terramyoine contre une variété de micro-organismes, les rickettsia et les protozoaires et à 'cause de sa toxicité réduite, l'usage.thérapeutique de cet antibiotique est ex- trêmement désirable.' Par la nature de l'antibiotique il est difficile d'ob- tenir des préparations qui conviennent le mieux pour l'administration du pro- duit.
Ainsi, l'antibiotique est très peu soluble dans l'eau et dans la plupart des véhicules utilisés généralement pour l'injection. Bien que la.
Terramycine puisse être administrée par la bouche, de préférence sous la forme de son chlorhydrate mais également à l'état libre ou non-combiné, elle a un goût très désagréable de sorte qu'elle ne peut guère être présentée aux enfants à moins que son goût soit masqué. Dans le cas d'une maladie grave ou à un moment critique ou extrême, pour lequel un niveau immédiatement éle- vé de l'anti biotique dans lesang est désiré ou encore dans le cas où un mol particulier est accompagné de nausées, qui empêéhent l'utilisation totale ef-
EMI1.2
ficace de neimorte''quelle*drô'ààe; des injections pàrentéràles sont iéces- saires pour l'administration interne de l'antibiotique.
Toutefois, la solu- bilité réduite de l'antibiotique-libre et.l'acidité élevée'de'ses sels acides, solubles dans l'eau, rendent-ces injections difficiles et nécessitent'l'inter-
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vention. d'un dosage relativement faible du produit d'Où'il résulte que les - injections doivent être répétées,,sau-(,ent.
Pour l'usage: externe u topique 'il est courant d'incorporer, une matière thérapeutiquement-active dans 'on'onguent ou dans une .pommade mais la Terramycine présente 'une i-nstabilité prononcée et une tendance à se dé- composer dans un grand :q.9m"fJ:ré- de véhicules -usuels'..
L'invention -4 '... ...) ':: ;'f-.." t t....: '"'Ii,,::::. de réaliser des prépara-
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tions qui conviennent très bien à l'administration de la Terramycine,
Les procédés qui permettent d'atteindre ce but et d'autres seront aisément compris à l'aide des exemples donnés ci-après à titre illustratif et sans aucun caractère limitatif ou restrictif.
On a découvert que le goût de la Terramycine peut être masqué d'une manière très efficace par des substances sucrées qui donnent de la saveur, telles que ces acides de fruits, du chocolat, du cacao et du café.
Parmi les acides de fruits qui conviennent très bien on peut citer l'acide citrique, ascorbique et tartrique. Des,préparations très efficaces sont constituées, typiquement, selon les formules suivantes.
EXEMPLE. I
EMI2.1
<tb> Elixir <SEP> de <SEP> Terramycine
<tb>
<tb> Ingrédients. <SEP> Parties <SEP> en <SEP> Poids
<tb>
<tb>
<tb> Sirop <SEP> ordinaire <SEP> U.S.P. <SEP> 75
<tb>
<tb>
<tb> acide <SEP> citrique <SEP> 3
<tb>
<tb>
<tb> éthanol <SEP> à <SEP> 96 <SEP> 20
<tb>
<tb>
<tb> saccharine <SEP> soluble <SEP> 0,005
<tb>
<tb>
<tb> Rouge <SEP> n <SEP> 2 <SEP> de <SEP> F.D. <SEP> et <SEP> 0. <SEP> 0,01
<tb>
<tb>
<tb> 'imitation <SEP> de <SEP> la <SEP> saveur <SEP> du <SEP> merisier <SEP> 3,3
<tb>
Des portions de 100 ml de cet élixir de base sont introduites dans,des flacons ayant une capacité de 110 g. Juste avant l'usage on ajoute 5g. de chlorhydrate de Terramycine à chaque flacon de sorte que chaque cuiller à thé de la préparation finale contient environ 250 mg de chlorhy- drate antibiotique.
L'élixir a un goût et une saveur absolument accepta- bles et ne subit qu'une partie réduite de l'activité après un repos pendant une semaine à 4,5 .
EXEMPLE II
EMI2.2
<tb> Elixir <SEP> de <SEP> Terramycine.
<tb>
<tb>
Ingrédients <SEP> Parties <SEP> en <SEP> Poids
<tb>
<tb> Sirop <SEP> ordinaire <SEP> U. <SEP> S.P. <SEP> 80
<tb>
<tb> Acide <SEP> citrique <SEP> 4
<tb>
<tb> éthanol <SEP> à <SEP> 96 <SEP> 16
<tb>
<tb> Saccharine <SEP> soluble <SEP> 0,004
<tb>
<tb> - <SEP> Vert <SEP> n <SEP> 2 <SEP> de <SEP> F.D. <SEP> et <SEP> C. <SEP> 0,0005
<tb>
<tb> Essence'de <SEP> menthe <SEP> poivrée <SEP> U.S.P. <SEP> 0,0004
<tb>
<tb> Essence <SEP> de <SEP> menthe <SEP> verte <SEP> U.S.P. <SEP> 0,16
<tb>
Cet élixir de base, comme pour l'exemple précédent, peut être mélangé avec environ 5 % de chlorhydrate de Terramycine juste avant l'usage avec, en substance, les mêmes résultats.
Les élixirs de base, dont question plus haut, peuvent également être mélangés à d'autres composés de Terramycine qui sont solubles dans l'eau. Quand l'antibiotique a une solubilité plus basse bn peut préparer des élixirs un peu moins forts. Les ingrédients spécifiés pour donner la saveur et la couleur peuvent être remplacés par d'autres matières de ce gen- re et leurs proportions peuvent être modifiées. N'importe quel autre des acides de fruits peut remplacer la totalité ou une partie de l'acide citri- que et la teneur en saccharine peut être réduite ou complètement supprimée.
Des résultats très satisfaisants sont obtenus entre les limites suivantes pour les formules toutes les proportions étant indiquées en poids. éthanol 10 à 30 %
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<tb> acidé <SEP> .citrique <SEP> 1' <SEP> à <SEP> 4 <SEP> %
<tb>
<tb> sucrose <SEP> 20 <SEP> à <SEP> 50 <SEP> %
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> saccharine <SEP> 0,001 <SEP> à <SEP> 0,01 <SEP> % <SEP> -
<tb>
le restant étant essentiellement de l'eau contenant des substances donnant de- la saveur avec-environ 1 à environ 15 % de chlorhydrate de Terramycine, l'antibiotique pouvant être.-ajouté immédiatement avant l'usage.
EXEMPLE III Terramycine en poudre.. -
Le chlorhydrate de Terramyoine est mélangé à du cacao en poudre préparé constitué essentiellement par un mélange dégraissé .obtenu en faisant griller les germes et.les fèves décortiquées de cacao. La proportion du mélange est telle que chaque cuiller de thé du mélange contient 100 mg de l'antibiotique, Après l'addition de deux cuillers à thé de sucrose à chaque cuiller de thé du mélange et après avoir dilué le mélange sucré dans du lait frais et chaud jusqu'à avoir 225 g on obtient une préparation aisément absor- bable, le goût de-l'antibiotique étant complètement masqué.
'Le lait frais peut être remplacé par de l'eau ou par des mélanges de lait frais ou conservé et d'eau sans que l'on constate une perte apprécia- ble du masquage du goût et la préparation a un goût plaisant quand elle est chaude, froide ou glacée. Des préparations qui conviennent tout aussi bien sont obtenues avec des cafés solubles ou instantanés et avec des succédanés du café à-base de céréales grillées. La saccharine peut être utilisée pour remplacer la totalité ou une partie de sucrose sans affecter le goût de la préparation obtenue.
EXEMPLE IV Capsules de Terramycine.
Sous une forme plus simple, d'une préparation antibiotique ovale, la Terramycine, le chlorhydrate de Terramycine ou tout autre composé de Ter- ramycine, peut être emballé, suivant des doses uniques déterminées, dans des capsules de gélatine dure. Pour augmenter la stabilité de l'antibiotique dans ces préparations on peut le mélanger à du phosphate tricalcique sec et en poudre. Une proportion convenable correspond à deux parties en poids de chlorhydrate de Terramycine pour une partie de phosphate mais le pourcentage du phosphate peut varier entre 15 et 50%..Environ 250 mg de l'antibiotique sont une quantité convenable pour chaque capsule mais on peut adopter égale- ment des quantités moindres avec une grande efficacité.
Cachets de Terramycine,
Plusieurs avantages existent pour l'utilisation d'une drogue sous - la forme de cachets. Leur préparation est généralement moins difficile que celle d'autres formes administrables. Ils peuvent être fabriqués sur des machines d'un type, normalisé, leur emballage peut être réduit à une opération entièrement automatique et, dans bien des cas, un cachet ayant des dimensions convenables peut être absorbé plus facilement qu'une capsule qui, générale- ment, est plus grande qu'un cachet contenant une quantité équivalente de la drogue.
La préparation de-cachets contenant la Terramycine présente plu- sieurs difficultés. Les cristaux'de Terramycine n'adhèrent pas les uns aux autres quand ils sont comprimés dans une machine à fabriquer des cachets.
Des essais pour préparer une composition, qui convient à la préparation de cachets, par l'incorporation de solutions aqueuses de divers liants ont donné des matières qui sont décolorées et des cachets ayant une activité réduite et un aspect peu plaisant. Par contre, on a trouvé que l'incorpora- tion d'amidons secs et de stéarate de 'magnésium procure un mélange qui peut être converti en cachets ayant un bon aspect et des propriétés mécaniques excellentes., Du carbonate de calcium peut remplacer,.en totalité ou en partie, la stéarate de magnésium. L'amidon peut'être de ,la fécule- de pom- mes de terre, de l'amidon dé tapioca ou tout autre amidon.
Si on le désire
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on peut ajouter divers produits sucrante tels que la saccharine .ou -Le su- crose ainsi que plusieurs agents donnant de la saveur. Les dimensions et la forme des cachets peuvent être celles' désirées en utilisant un poin on convenable. En outre, des mélanges de ce genre peuvent être convertis en pastilles ou tablettes plutôt qu'en cachets.
Un autre procédé vraiment nouveau, qui a été trouvé pour la pré- paration de cachets de Terramycine ou analogues, est l'utilisation de solu- tions de pyrollidone de polyvinyle dans des solvants organiques appropriés, tels que du chloroforme ou de l'acétone, pour former un liant qui est incor- poré dans la matière. Le solvant préféré est le chloroforme et la solution de chloroforme est incorporée dans la Terramycine sèche ou le chlorhydrate de Terramycine jusqu'à ce qu'on obtienne une pâte modérément dure. La .pâte est alors séchée sur des plateaux et le gâteau obtenu est broyé en granules.
La matière granulaire est alors utilisée pour la préparation des cachets.
,Ce procédé a beaucoup d'avantages. La pyrollindone de polyvinyle est solu- ble 'dans l'eau quand elle a un poids moléculaire suffisamment bas. Sa toxi- cité est très faible et elle n'a aucun effet nuisible en étant utilisée en thérapie. Quand on l'utilise, les granules obtenues ne doivent pas être mis sous la forme d'uné bouillie avant la préparation des cachets définitifs.
Le produit obtenu a un bel aspect, il est brillant et sa couleur est d'un jaune clair pur alors qu'il a d'excellentes propriétés mécaniques. La . tendance à l'effrittement et à l'écrasement est faible quand le produit est traité dans une emballeuse ordinaire. De plus, les cachets ont une vitesse de désagrégation qui est très acceptable..
La pyrollidone de polyvinyle est un polymère qu'on trouve dans le commerce et qui est préparé en vinylant catalytiquement la pyrollidone avec de l'acétylène sous pression après quoi on polymérise la pyrollidone de vinyle normale, ainsi obtenue, dans des conditions contrôlées pour ob- tenir une poudre soluble dans l'eau.
Ci-dessous on donne quelques exemples de procédés pour obtenir des cachots de Terramycine convenables.
EXEMPLE V @ Un mélange sec, obtenu selon la formule suivante, est préparé'.
EMI4.1
<tb>
Ingrédients <SEP> Parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
<tb>
<tb> Terramycine <SEP> 250
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 240
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Fécule <SEP> de <SEP> pommes <SEP> de <SEP> terre <SEP> 30
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sucrose <SEP> 30
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 16,5
<tb>
On donne ensuite au mélange une composition. absolument unifor- me et.on introduit le mélange dans une machine à fabriquer des cachets qui débite des cachets compacts, mécaniquement stables, brillants, d'un beau jaune et qui contiennent la Terramycine sous une forme pour laquelle elle est aisément assimilée par le corps.
EXEMPLE VI
EMI4.2
<tb> Ingrédients <SEP> Parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> Terramycine <SEP> 53,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 240
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Fécule <SEP> de <SEP> pommes <SEP> de <SEP> terre <SEP> 30 <SEP> . <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Sucrose <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 10
<tb>
Le mélange ci-dessus est-mis sous la forme de cachets qui ont les mêmes' propriétés mécaniques que ceux de 1'exemple V. Chaque cachet
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contient 50 mg d'antibiotique actif.
EXEMPLE VII
EMI5.1
<tb> Ingrédients <SEP> Parties <SEP> en <SEP> Poids
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> Terramycine <SEP> 275
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> tapioca <SEP> 6
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 8
<tb>
Des cachets obtenus à partir de 'ce mélange sont particulière- ment satisfaisants. Ils ont une couleur uniforme, ils sont très brillants et ont une dureté convenable avec une vitesse de désagrégation très satis- faisante. On a constaté que la préparation préalable d'une bouillie n'était pas indispensable. Le procédé utilisé pour la préparation de ces cachets est simple et malgré cela le produit est de là meilleure qualité..
EXEMPLE VIII
Un mélange pour des cachets est préparé avec les ingrédients suivants avec les parties indiquées en poids
EMI5.2
<tb> Sucrose <SEP> U.S.P. <SEP> 80,3
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> tapioca <SEP> 13,2
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 6,5
<tb>
A ce mélange on ajoute suffisamment de chlorhydrate de Terramy- cine pour pouvoir former des cachets contenant chacun 50 mg de l'antibiotique actif.
EXEMPLE IX
On prépare un mélange des ingrédients dont les proportions sont indiquées en poids
EMI5.3
<tb> Sucrose <SEP> U.S.P. <SEP> 82,0
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> tapioca <SEP> 13,6
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4,4
<tb>
A ce mélange on ajoute suffisamment de chlorhydrate de Terramy- cine pour pouvoir former des cachets contenant chacun 100 mg de l'antibioti- que actif..
EXEMPLE X
EMI5.4
<tb> On <SEP> prépare <SEP> la <SEP> composition <SEP> suivante <SEP> :
<tb>
<tb>
<tb> chlorhydrate <SEP> de <SEP> Terramyoine <SEP> 275
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> amidon <SEP> de <SEP> tapioca <SEP> 15
<tb>
<tb>
<tb> "Tween <SEP> 8011 <SEP> 3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> "Carbowax <SEP> 6000" <SEP> 6
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> sodium..6
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,25
<tb>
Le "Tween 80" est le produit de réaction du mono-oléate de sor- bitan et de l'oxyde d'éthylène dans le rapport d'environ 80 mols de l'oxyde pour 1 mol de l'ester.- Ce genre de produit de réaction est décrit dans le brevet E.U.A. n 2.417.299 accordé le 11 mars 1947.
Le "Carbowax 6000" est un glycol polymérisé de polyéthylène avec un poids moléculaire moyen.d'en- viron 6000.'
Les cachets sont préparées comme indiqué plus haut et ont de bonnes propriétés mécaniques.
EXEMPLE XI
Une solution à 10 % de pyrollidone de polyvinyle dans du chloro-
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forme est préparée. On l'ajoute graduellement à du chlorhydrate de Terra- mycine sec,en agitant, dans les proportions de 280 parties en poids du chlor- hydrate de Terramyoine pour 19,8 parties en poids de pyrollidone de polyvi- nyle. La pâte uniforme obtenue est séchée sur des plateaux à environ 50 .
La matière, débarrassée du solvant, est broyée et pulvérisée. Au mélange on ajoute 5,6 parties en poids d'amidon de tapioca et 8,4 parties en poids de stéarate de magnésium pour chaque portion de 280 parties en poids de chlorhydrate de Terramycine. La composition sèche, bien mélangée, est introduite dans la machine pour fabriquer des cachets dont chacun contient 280 mg du chlorhydrate antibiotique. Le produit a une surface brillante, une couleur uniforme et de bonnes propriétés mécaniques. Il n'est pas né- cessaire de préparer une bouillie avant de former les cachets.
EXEMPLE XII
Une composition pour pastilles ou tablettes est préparée en mélan- geant les ingrédients suivants avec les proportions indiquées en poids.
EMI6.1
<tb>
Chlorhydrate <SEP> de <SEP> Terramycine <SEP> 16
<tb>
<tb> Sucrose <SEP> 800
<tb>
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 100
<tb>
<tb> Fécule <SEP> de <SEP> pommes <SEP> de <SEP> terre <SEP> 10
<tb>
<tb> Talc <SEP> 40
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 40
<tb>
<tb> Essence <SEP> de <SEP> menthe <SEP> poivrée <SEP> U.S.P. <SEP> 0,005
<tb>
Les pastilles sont préparées, à l'aide de cette,composition.. dans une machine normalisée en se servant d'une quantité suffisante du mélan- ge pour que chaque pastille contienne 16 mg de chlorhydrate de Terramycine Le produit a un goût très agréable, une belle couleur uniforme, une surface brillante et d'excellentes propriétés mécaniques.
En remplaçant l'essence de menthe poivrée par du salicylate de méthyle, on obtient des pastilles ayant des caractéristiques tout aussi bonnes. Par contre l'essence de casse U.S.P. et l'essence de merisier ne donnent pas un goût aussi plaisant au pro- duit .
Suivant une variante la masse antibiotique intégrale et compri- mée peut recevoir la forme d'une pâte pour tablettes. Celle-ci est préparée en-incorporant une solution chloroformée de 1 à 10 % de pyrollidone de poly- vinyle dans du chlorhydrate de Terramyoine sec jusqu'à ce qu'on obtienne une pâte dont la consistance est telle qu'elle soit étalable. La pâte est alors étalée sur une plaque de moulage et après séchage, jusqu'à ce que le-* solvantait disparu, les pastilles sont éjectées. Ceci correspond au pro- cédé usuel pour obtenir des pastilles à partir d'une pâte.
Des pastilles contenant chacune 50 mg et 100 mg de chlorhydrate de Terramyoine ont ainsi été préparées et on a constaté qu'elles conviennent tout particulièrement à l'administration de l'antibiotique à des enfants. Les pastilles peuvent être dissoutes dans l'eau et absorbées sous la forme d'une solution mais comme leurs dimensions sont suffisamment petites les enfants peuvent les prendre directement.
Injections de Terramycine.
Pour des injections parentérales on a trouvé qu'une poudre de Terramycine finement divisée de manière qu'elle puisse traverser un tamis de 100 mailles par pouce carré, sa granulométrie pouvant même être plus fine, peut être aisément mise en suspension dans l'eau si l'on mélange la poudre avec 0,05 à 0,5 % d'un agent de dispersion qui est un oxyde de poly- alcoylène dérivé ,d'un ester partiel d'un acide gras, dont la molécule con- tient au moins 10 atomes de carbone, avec un composé de la classe formée par les alcools polyhydriques et les anhydrides de ces alcools.
Des exem- ples de ces agents de dispersion sont le "Tween 80" dont question plus haut et le "Tween 20" qui est le produitde réaction de 1 mol de monolaurate de sorbitan avec 20 mois d'oxyde d'éthylène. Des complexes similaires du man-
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nitql, du glycol d'éthylène.ou du glycol de propylène et, comme spécifie dans.le brevet E.U.A. n 2.417..299 dont question plus haut, d'autres soldes gras .tels 'que l'acide. stéarique ou palmitique et d'autres oxydes d'alcoylène tels que l'oxyde de propylène peuvent également être utilisés comme des agents de dispersion très-efficaces.
Après addition d'environ 9 parties en poids d'eau à une partie en poids du mélange susdit de Terramycine et de l'agent de,.dispersion on obtient, en agitant légèrement, une suspen- sion uniforme, qui dépose très lentement et qui peut être injectée aisément.
La suspension coule-facilement par le passage des aiguilles d'injection, elle ne cause pas. -d'irritations'et ne provoque pas des résultats fâcheux à la suite d'une injection intramusculaire.
D'autres préparations pour des injections intra-musculaires sont obtenues en mettant de la Terramycine libre en suspension.dans une huile Injectable, telles que de l'huile de sésame, de l'huile d'arachi- des et de l'oléate d'éthyle. On a toutefois constaté que la Terramycine, à moins d'être réduite à l'état d'une poudre extrêmement fine, se dépose en formant des croûtes après être laissée au repos en devenant ainsi inu- tilisable. La granulométrie maximum qui convient dans ce cas est celle correspondant à un tamis d'environ 200 mailles par pouce carré. Des sus- pensions très efficaces.,contenant jusqu'à 300 mg de Terramyoine par ml, sont obtenues aisément de cette manière.
Pour des injections intraveineuses il est préférable de ne pas se servir, de chlorhydrate de Terramycine ou des sels -similaires à cause de leur pH réduit. On a toutefois constaté que la Terramycine libre peut être dissoute aisément dans des solutions aqueuses d'amino-aoides dont on a réglé le pH entre environ 8,8 et 9,-5 et qu'on obtient ainsi dès' solu- tions qui sont très efficaces et qui conviennent très bien pour des injec- tions intra-veineuses, ces solutions contenant jusqu'à 100 mg ou davantage de Terramycine par ml. La concentration en amino-aoide de la solution fina- le est d'au moins 5 % mais des concentrations plus grandes de Terramycine peuvent être obtenues avec 15 % et plus d'amino-acide.
Des exemples pré- férés d'aminoacides sont la leucine-et la glycine* Quand on se sert de glycine, avec une concentration d'environ 22%, il est possible de préparer des solutions contenant jusqu'à 325 mg de Terramycine par ml.
EXEMPLE XIII Préparation intraveineuse.
On mélange 1080 mg de chlorhydrate de Terramycine avec 972 mg de glyoinate de sodium. -Quand le produit est prêt à l'usage on ajoute 9 ml d'eau à ce mélange. Après agitation on forme une solution contenant 100 mg de l'antibiotique actif par ml.
Sous un aspect différent de l'invention on a trouvé que la Terramyoine peut être injectée efficacement par voie intramédullaire en la faisant dissoudre dans une solution aqueuse d'hydrate de betalne, d'acéta- mide de triéthanolamine. Les deux premières de ces substances sont pré- sentes en quantités à peu près égales comprises entre 1/4 à 1 % en poids de la solution aqueuse. On utilise une quantité suffisante de la triéthanola- mine pour que la solution finale de Terramyoine ait un pH de 6,8 à 7,2.
Ces solutions contiennent suffisamment de Terramycine dissoute pour procu- rer au moins 2 mg de l'antibiotique par ml, cette concentration,convenant très bien à une injection intramédullaire.
EXEMPLE XIV Préparation intramédullaire.
Un diluant contenant 1 g d'hydrate de betaine et 1 g d'aoétami- de ainsi que 120 g de triéthanolanine dans 200 ml d'eau distillée est prépa- ré et filtré dans des conditions stériles.' Juste avant l'administration on ajoute au diluant 400 mg de chlorhydrate de Terramyoine pure et stérile Le mélange est,agité jusqu'à ce que la dissolution.soit complète. Cette solution est alors utilisée pour l'administration intramédullaire de l'an- tibiotique. Le diluant.peut être conservé dans des ampoules ou des bouteil-
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les dans des conditions stériles' 'et reste inchangé perdant des périodes pro- longées.
Une variante consiste à préparer la solution antibiotique à partir de matières pures mais non-stériles et de la stériliser juste avant l'usage..
Formes topiques de Terramycine,
Un autre mode de réalisation de l'invention est une préparation @ de Terramyoine qui convient à des applications topiques ou locales, par exem- ple sur les yeux. On a trouvé qu'une solution aqueuse de chlorure de sodium. et de borate de sodium dissout aisément le chlorhydrate de Terramycine.pour donner des solutions antibiotiques non-irritantes'et relativement stables, qui conviennent tout particulièrement aux soins ophtalmiques. Apres- une conservation pondant une semaine à 4,4 , les solutions présentent une déco- loration un dépôt et une perte d'activité très faibles.
Ci-dessous on donne., à titre d'exemple,'une formule préférée.
EXEMPLE XV
EMI8.1
<tb> Ingrédients <SEP> Parties <SEP> en <SEP> -poids
<tb>
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> Terramycine <SEP> 50
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Na2B4O7.10H2O <SEP> 5Q
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> NaCL <SEP> 125
<tb>
'Les ingrédients ci-dessus sont mélangés et des.quantités suffisan- tes du mélange pour fournir 50 mg de l'antibiotique sont versées dans de pe- tites bouteilles. Après addition de 5 ml d'eau stérilisée au mélange de Terramycine contenu dans chaque bouteille, on obtient une solution claire et jaune qui convient tout particulièrement aux soins -des ¯yeux. Elle n'est pas irritante et elle est très efficace contre les micro-organismes qui apparaissent au cours des infections courantes de l'oeil.
' Les proportions du tétraborate- de sodium et du chlorure de sodium peuvent varier entre environ 1 - 3 et 3 : 1 et sont généralement d'environ 1 : 2.' Pour l'usage, le mélange peut être dilué avec une quantité suffisante d'eau pour donner de 2 à 15 mg d'antibiotique par ml.
Une autre préparation pour usage externe se présente sous la for- me d'un onguent ou d'une pommade. On a constaté toutefois que plusieurs supports d'onguents,plus particulièrement ceux du genre aqueux ou hydrophi- le, ne conviennent pas et ont une tendance à se décolorer'et à perdre leur activité quand on les mélange à la Terramycine La vaseline officinale, qui est un hydrocarbure onctueux provenant de fractions de pétrole ayant des points d'ébullition élevés, ou des matières grasses telles que le saindoux ou l' axonge et la lanoline, conviennent très bien.
Des exemples d'onguents typiques sont les suivants : EXEMPLE XVI
EMI8.2
<tb> Ingrédients <SEP> Parties <SEP> en <SEP> poids
<tb>
<tb> Vaseline <SEP> blanche <SEP> U.S.P.. <SEP> 90
<tb> Cire <SEP> blanche
<tb>
<tb> Lanoline <SEP> anhydre <SEP> 5 <SEP> - <SEP>
<tb>
<tb> Terramyoine <SEP> 3
<tb>
La vaseline, la cire et la lanoline sont fondues ensemble à 40 .
On ajoute alors la Terramycine finement broyée et on laisse refroidir len- tement le mélange en agitant soigneusement.. Les onguents conviennent très bien en traitement des maladies de la peau causées par divers micro-organis- mes.
EXEMPLE XVII
De la Terramycine libre, qui a été très finement pulvérisée, est incorporée dans vingt 'fois sonpoids d'un support' constitué par de l'on- guent blanc U.S.P., le mélange 'se faisant aprs avoir fait fondre le support
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à 40 , en agitant soigneusement. Le mélange refroidi donne un onguent qui convient tout particulièrement au traitement des maladies des yeux causées par des organismes qui sont sensibles à la Terramyoine.
De la vaseline officinale blanche U.S.P. peut remplacer l'onguent blanc U.S.P.
Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède l'invention ne se limite aucunement à celui de ses modes d'ap- plication non plus qu'à ceux des ondes de réalisation de ses diverses parties, ayant plus spécialement été indiqués; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes.
REVENDICATIONS 1. Elixir de Terramycine, contenant en poids 10 à 30 % d'éthanol, 1 à 4% d'acide de fruits et 1 à 15 % d'un composé de Terramycine soluble dans l'eau, le restant étant, essentiellement, de l'eau contenant des matières su- crantes.
2. Elixir de Terramycine, contenant 10 à 30% d'éthanol, 1 à 4% d'acide citrique, 20 à 50 % de sucrose, 0,001 à 0,01 % de saceharine et 1 à 15 % de chlorhydrate de Terramycine, le restant étant essentiellement de, l'eau contenant des matières donnant de la saveur.
3. Préparation pouvant être aisément mise en suspension et conté- nant de la Terramycine et de 0,05 à 0,5 % d'agent de dispersion qui est un oxyde de poly-alcoylène dérivé d'un ester partiel d'un acide gras contenant au moins 10 atomes de carbone par molécule et d'un composé de la classe constituée par des alcools polyhydriques et leurs anhydrides.
4. Préparation pour injections parentérales, contenant une dis- persion de Terramycine dans de l'eau contenant de 0,005 à 0,05 % d'un agent de dispersion qui est un oxyde de polyalcoylènes dérivé d'un ester partiel d'un acide gras contenant au moins 10 atomes de carbone par molécule et d'un composé de la classe constituée par des alcools polyhydriques et leurs anhydrides.
5. Préparation pour injections intramusculaires, contenant une dispersion de particules de Terramycine, dont la granulométrie n'est pas supérieure à celle correspondantà un tamis à 200 mailles par pouce carré, dans une huile telle que l'huile d'arachides ou de sésame.
6. Préparation pour injection intreveineuse comprenant une solu- tion de Terramycine et un sel de métal alcalin d'un amino-acide dans de l'eau, le sel ayant une concentration d'au moins 5 % environ.