Verfahren zur Herstellung eines neuen, niedrigschmelzenden Steroidhormonesters Die vorliegende Erfindung bezielit sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen, niedrigschmelzenden Steroidhormonesters.
Es wurde gefunden, dass sich hochkonzen trierte Injektionspräparate von Steroidhormo nen, welche zur Anlegung von Hormondepots im Organismus geeignet sind, herstellen lassen, indem man nach an sich bekannten Methoden niedrigsehmelzende Gemische von Hormonderi vaten herstellt oder Hormonderivate mitein ander vermischt oder Hormonderivaten kleine Mengen von Zusätzen, welche den Schmelz punkt herabsetzten, zufügt. Die so hergestell ten 1-,'emisehe können im geschmolzenen Zu stand ohne Wärmeschädigung des Zellgewe bes injiziert werden.
Nach dem obigen Prinzip werden bevor zugt Hormonderivate verwendet, welche be reits an sich einen verhältnismässig niedrigen Schmelzpunkt haben, da aus niedrigsehmel- zenden Einzelkomponenten besonders leicht tiefschmelzende Gemische gewonnen werden können. Auch bei Zusatz schmelzpunkternied- rigender Stoffe bringt die Anwendung von besonders tiefschmelzenden Hormonderivaten Vorteile mit sich, weil der Anteil der Zusatz stoffe niedrig gehalten werden kann.
Es wurden nun in gewissen Estern von Steroidhormonen neue Verbindungen gefun den, die zufolge ihres überraschend niedrigen S S ehmelzpunktes zur Herstellung von Schmelz- gemisehen von Hormonderivaten besonders ge- eignet sind.
Eine Anzahl dieser neuen Ste- roidester besitzt so niedrige Schmelzpunkte, dass sogar reine Schmelzen dieser Verbindun gen unter Vermeidung von Gewebebeschädi- gungen-direkt injiziert werden können.
Die neuen Steroidhormonester werden er findungsgemäss dadurch erhalten, dass man Steroidhormone mit Verbindungen, welche Reste aliphatischer Carbonsäuren mit mehr als 3, vorzugsweise mit 4 bis 8, gohlenstoff- atomen enthalten, umsetzt. Die auffallend nied rigen Schmelzpunkte der neuen Ester der Ste- roidhormone waren nicht vorauszusehen, da die nächsthöheren. und nächstniedriger en Ho mologen bedeutend höher schmelzen.
Nach dem bisherigen Stand der Technik war die Injektion von Schmelzen von Steroid- derivaten grösstenteils undurchführbar, da die bisher bekannten Hormone und deren Deri vate infolge ihrer hohen Schmelzpunkte im nichtkristallinen Zustand bei Zimmertempera tur fast durchwegs zähe Harze sind.
Durch die Verwendung von Schmelzen der neuen .Steroidhormonester im Sinne des oben erwähnten Prinzips gelingt es, Injektionsprä parate von bisher nicht gekannter hoher Kon zentration und Wirksamkeit zu schaffen.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung eines nied- rigschmelzenden Steroidhormonesters, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 17-Äthi- nyl-östradiol mit einer den önanthsäurerest enthaltenden Verbindung verestert.
Das erhaltene 17-Äthinyl-östradiol-mono- öanthat schmilzt bei 67-68 C.
<I>Beispiel</I> 5 g 17-äthinyl-östradiol, 20 em3 Pyridin und 10 em3 Önanthsäureanhydrid werden 1i/2 Stunden auf 125 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgut vorsichtig unter Rüh ren mit Wasser zersetzt. Man rührt dann noch mehrere Stunden bei Raumtemperatur gut durch und äthert hierauf aus. Die Ätherlösung wird dann nacheinander mit H.S0.1, H20 ver- dünntem NaOH und wieder H20 gewaschen.
Beim Eindampfen des Äthers verbleibt der rohe Ester als öliger Rückstand, welcher nach wiederholtem Umkristallisieren aus Äther- Hexan bei 67-68 schmilzt.
Method for producing a new, low melting point steroid hormone ester The present invention is directed to a method for producing a new, low melting point steroid hormone ester.
It has been found that highly concentrated injection preparations of steroid hormones, which are suitable for the creation of hormone depots in the organism, can be produced by producing low-boiling mixtures of hormone derivatives according to methods known per se or by mixing hormone derivatives or hormone derivatives with small amounts of additives , which lowered the melting point, adds. The 1 -, 'emisehe so produced can be injected in the molten state without thermal damage to the cell tissue.
According to the above principle, preference is given to using hormone derivatives which already have a relatively low melting point, since low-melting individual components can be used to obtain low-melting mixtures particularly easily. Even with the addition of substances that lower the melting point, the use of particularly low-melting hormone derivatives has advantages because the proportion of additives can be kept low.
New compounds have now been found in certain esters of steroid hormones which, owing to their surprisingly low melting point, are particularly suitable for the production of melt mixtures of hormone derivatives.
A number of these new steroid esters have such low melting points that even pure melts of these compounds can be injected directly while avoiding tissue damage.
The new steroid hormone esters are obtained according to the invention by reacting steroid hormones with compounds which contain residues of aliphatic carboxylic acids with more than 3, preferably with 4 to 8, carbon atoms. The strikingly low melting points of the new esters of the steroid hormones could not be foreseen, because the next higher ones. and the next lower en homologues melt significantly higher.
According to the prior art, the injection of melts of steroid derivatives was largely impracticable, since the previously known hormones and their derivatives are almost entirely tough resins due to their high melting points in the non-crystalline state at room temperature.
By using melts of the new .Steroidhormonester in the sense of the above-mentioned principle, it is possible to create injection preparations of previously unknown high concentration and effectiveness.
The subject of the present patent is a process for the production of a low-melting steroid hormone ester, which is characterized in that 17-ethyl-estradiol is esterified with a compound containing the oenanthic acid residue.
The 17-ethynyl-oestradiol-mono-oanthate obtained melts at 67-68 C.
<I> Example </I> 5 g of 17-ethinyl-estradiol, 20 em3 pyridine and 10 em3 enanthic anhydride are heated to 125 for 1½ hours. After cooling, the reaction mixture is carefully decomposed with water while stirring. The mixture is then stirred well for several hours at room temperature and then etherified. The ether solution is then washed successively with H.S0.1, H20 diluted NaOH and again with H20.
When the ether is evaporated, the crude ester remains as an oily residue which, after repeated recrystallization from ether-hexane, melts at 67-68.