Verfahren zur Herstellung eines neuen, niedrigschmelzenden Steroidhormonesters Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen, niedrigsehmelzenden Steroidhormon- esters.
Es wurde gefunden, dass sich hochkonzen trierte Injektionspräparate von Steroidhor- monen, welche zur Anlegung von Hormon depots im Organismus geeignet sind, herstel len lassen, indem man nach an sich bekann ten Methoden niedrigschmelzende Gemische von Hormonderivaten herstellt oder Hormon derivate miteinander vermischt oder Hormon derivaten kleine Mengen von Zusätzen, welche den Schmelzpunkt herabsetzten, zufügt. Die so hergestellten Gemische können im ge schmolzenen Zustand ohne Wärmeschädigung des Zellgewebes injiziert werden.
Naeli dem obigen Prinzip werden bevor zugt Hormonderivate verwendet, welche be reits an sich einen verhältnismässig niedrigen Schmelzpunkt haben, da aus niedrigschmel- zenden Einzelkomponenten besonders leicht tiefschmelzende Gemische gewonnen werden können. Auch bei Zusatz schmelzpunkt- erniedrigender Stoffe bringt die Anwendung von besonders tiefschmelzenden Hormonderi vaten Vorteile mit sieh, weil der Anteil der Zusatzstoffe niedrig gehalten werden kann.
Es wurden nun in gewissen Estern von Steroidhormonen neue Verbindungen gefun den, die zufolge ihres überraschend niedrigen Schmelzpunktes zur Herstellung von Schmelz- gemischen von Hormonderivaten besonders geeignet sind. Eine Anzahl dieser neuen Ste- roidester besitzt so niedrige Schmelzpunkte, dass sogar reine Schmelzen dieser Verbindun gen unter Vermeidung von Gewebeschädigun gen direkt injiziert werden können.
Die neuen Steroidhormonester werden er findungsgemäss dadurch erhalten, dass man Steroidhormone mit Verbindungen, welche Reste .aliphatischer Carbonsäuren mit mehr als 3, vorzugsweise mit 4 bis 8, Kohlenstoffatomen enthalten, umsetzt. Die auffallend niedrigen Schmelzpunkte der neuen Ester der Steroid- hormone waren nicht vorauszusehen, da die nächsthöheren und nächstniedrigeren Homo logen bedeutend höher schmelzen.
Nach dem bisherigen Stand der Technik war die Injektion von Schmelzen von Steroid- derivaten grösstenteils undurchführbar, da die bisher bekannten Hormone und deren Deri vate infolge ihrer hohen Schmelzpunkte im nichtkristallinen Zustand bei Zimmertempera tur fast durchwegs zähe Harze sind.
Durch die Verwendung von Schmelzen der neuen Steroidhormonester im Sinne des oben erwähnten Prinzips gelingt es, Injektionsprä parate von bisher nicht gekannter hoher Kon zentration und Wirksamkeit zu schaffen.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung eines niedrigschmelzenden Steroidhormonesters, wel ches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Testosteron mit einer den Caprylsäurerest enthaltenden Verbindung verestert.
Das erhaltene Testoteroncapry la.t schmilzt bei 44-4511 C.
<I>Beispiel</I> Eine Mischung von 10 g Testosteron, 40 cms Pyridin und 20 eins Capry lsäiireanhydrid wird 11/y Stunden auf 125 C erhitzt. Das ab gekühlte Reaktionsgemisch wird unter Rüh ren und Kühlen mit Wasser zersetzt. Nach längerem Stehen bei Temperaturen unterhalb der Raumtemperatur wird ausgeäthert und die ätherische Lösung nacheinander mit ver dünnter Schwefelsäure, Wasser, 51/oiger Na- tronlauge und wieder mit Wasser gewaschen.
Der beim Eindampfen der getrockneten Ätherlösung verbleibende Rohester schmilzt. nach wiederholtem hmkristallisieren aus Pen- tan bei 44-45 C.
Method for producing a new, low-melting steroid hormone ester The present invention relates to a method for producing a new, low-melting steroid hormone ester.
It has been found that highly concentrated injection preparations of steroid hormones, which are suitable for creating hormone depots in the organism, can be produced by producing low-melting mixtures of hormone derivatives or mixing hormone derivatives with one another or hormone derivatives according to methods known per se add small amounts of additives that lower the melting point. The mixtures produced in this way can be injected in the molten state without thermal damage to the cell tissue.
According to the above principle, preference is given to using hormone derivatives which already have a relatively low melting point, since low-melting individual components can be used to obtain low-melting mixtures particularly easily. Even with the addition of substances that lower the melting point, the use of particularly low-melting hormone derivatives has advantages because the proportion of additives can be kept low.
New compounds have now been found in certain esters of steroid hormones which, owing to their surprisingly low melting point, are particularly suitable for the production of melt mixtures of hormone derivatives. A number of these new steroid esters have such low melting points that even pure melts of these compounds can be injected directly while avoiding tissue damage.
The new steroid hormone esters are obtained according to the invention by reacting steroid hormones with compounds which contain residues of aliphatic carboxylic acids having more than 3, preferably 4 to 8, carbon atoms. The strikingly low melting points of the new steroid hormone esters could not be foreseen, as the next higher and next lower homologues melt significantly higher.
According to the prior art, the injection of melts of steroid derivatives was largely impracticable, since the previously known hormones and their derivatives are almost entirely tough resins due to their high melting points in the non-crystalline state at room temperature.
By using melts of the new steroid hormone esters in the sense of the above-mentioned principle, it is possible to create injection preparations of previously unknown high concentration and effectiveness.
The present patent now relates to a process for the production of a low-melting steroid hormone ester which is characterized in that testosterone is esterified with a compound containing the caprylic acid residue.
The testoterone capry obtained melts at 44-4511 C.
<I> Example </I> A mixture of 10 g testosterone, 40 cms pyridine and 20 units of capric acid anhydride is heated to 125 ° C. for 11 / y hours. The cooled reaction mixture is decomposed with stirring and cooling with water. After prolonged standing at temperatures below room temperature, ether is extracted and the ethereal solution is washed in succession with dilute sulfuric acid, water, 51% sodium hydroxide solution and again with water.
The crude ester remaining when the dried ether solution is evaporated melts. after repeated hmcrystallization from pentane at 44-45 C.