Verfahren zur Herstellung eines neuen, niedrigachmelzenden Steroidhormonesters Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen, niedrigselrmelzenden Steroidhormonesters.
Es wurde gefunden, dass sich hochkonzen trierte Injektionspräparate von Steroidhormo- nen, welche zur Anlegung von Hormondepots im Organismus geeignet sind, herstellen las sen, indem man nach an sich bekannten Me thoden niedrigsclrmelzende Gemische von Hor monderivaten herstellt oder Hormonderivate miteinander vermischt oder Hormonderivaten kleine Mengen von Zusätzen, welche den Schmelzpunkt herabsetzten, zufügt. Die so hergestellten Gemische können im geschmol zenen Zustand ohne Wärmeschädigung des Zellgewebes injiziert werden.
?\Tach dem obigen Prinzip werden bevor- zugt Hormonderivate verwendet, welche be reits an. sich einen verhältnismässig niedrigen Schmelzpunkt haben, da aus niedrigschmel- zenden Einzelkomponenten besonders leicht tiefschmelzende Gemische gewonnen werden können. Auch bei Zusatz schmelzpunkternied- rigender Stoffe bringt die Anwendung von besonders tiefschmelzenden Hormonderivaten Vorteile mit sich, weil der Anteil der Zusatz stoffe niedrig gehalten werden kann.
Es wurden nun in gewissen Estern von Steroidhormonen neue Verbindungen gefun den, die zufolge ihres überraschend niedrigen Schmelzpunktes zur Herstellung von Schmelz gemischen von Hormonderivaten besonders geeignet sind. Eine Anzahl dieser neuen Ste- roidester besitzt so niedrige Schmelzpunkte, dass sogar reine Schmelzen dieser Verbindun gen unter Vermeidung von Gewebeschädigun gen direkt injiziert werden können.
Die neuen Steroidhormonester werden er findungsgemäss dadurch erhalten, dass man Steroidhormone mit Verbindungen, welche Reste aliphatischer Carbonsäuren mit mehr als 3, vorzugsweise mit 4 bis 8, Kohlenstoff atomen enthalten, umsetzt. Die auffallend niedrigen Schmelzpunkte der neuen Ester der Steroidhormone waren nicht vorauszusehen, da die nächsthöheren und nächstniedrigeren Homologen bedeutend höher schmelzen.
Nach dem bisherigen. Stand der Technik war die Injektion von Schmelzen von Steroid- derivaten grösstenteils umdurchführbar, da die bisher bekannten Hormone und deren Deri vate infolge ihrer hohen Schmelzpunkte im nichtkristallinen Zustand bei Zimmertempera tur fast durchwegs zähe Harze sind.
Durch die Verwendung von Schmelzen der neuen Steroidhormonester im Sinne des oben erwähnten Prinzips gelingt es, Injektionsprä parate von bisher nicht gekannter hoher Kon zentration und Wirksamkeit zu schaffen.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung eines nied- rigschmelzenden Steroidhormonesters, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 17-Äthi- nyl-östradiol mit einer den Capronsäurerest enthaltenden Verbindung verestert.
Das erhaltene 17-Äthinyl-östradiol-mono- capronat schmilzt bei 71--72 C. <I>Beispiel</I> 5 g 17-Äthinyl-östradiol, 20 cm3 Pyridin und 10 cm3 Capronsäureanhydrid werden 11/2 Stunden auf 125 C erhitzt. Nach dem Erkal ten wird das Reaktionsgut vorsichtig unter Rühren mit Wasser zersetzt. Man rührt dann noch mehrere Stunden bei Raumtemperatur gut durch und äthert hierauf aus.
Die Äther lösung wird dann nacheinander mit H.S04, 1120 verdünntem NaOH und wieder H2(0 ge waschen. Beim Eindampfen des Äthers ver bleibt der rohe Ester als öliger Rückstand, welcher nach wiederholtem Umkristallisieren aus Äther-Hexan bei 71-72 C schmilzt.
Process for the preparation of a novel, low-melting steroid hormone ester The present invention relates to a process for the preparation of a novel, low-melting steroid hormone ester.
It has been found that highly concentrated injection preparations of steroid hormones, which are suitable for the creation of hormone depots in the organism, can be produced by producing low-melting mixtures of hormone derivatives according to methods known per se, or by mixing hormone derivatives with one another or hormone derivatives in small amounts of additives which lower the melting point. The mixtures produced in this way can be injected in the molten state without thermal damage to the cell tissue.
? \ According to the above principle, preference is given to using hormone derivatives that are already available. have a relatively low melting point, since low-melting individual components can be used to obtain low-melting mixtures particularly easily. Even with the addition of substances that lower the melting point, the use of particularly low-melting hormone derivatives has advantages because the proportion of additives can be kept low.
New compounds have now been found in certain esters of steroid hormones which, due to their surprisingly low melting point, are particularly suitable for the production of enamel mixtures of hormone derivatives. A number of these new steroid esters have such low melting points that even pure melts of these compounds can be injected directly while avoiding tissue damage.
The new steroid hormone esters are obtained according to the invention by reacting steroid hormones with compounds which contain residues of aliphatic carboxylic acids with more than 3, preferably 4 to 8, carbon atoms. The strikingly low melting points of the new esters of steroid hormones could not be foreseen, as the next higher and next lower homologues melt significantly higher.
After the previous one. In the prior art, the injection of melts of steroid derivatives was largely feasible since the previously known hormones and their derivatives are almost entirely tough resins due to their high melting points in the non-crystalline state at room temperature.
By using melts of the new steroid hormone esters in the sense of the above-mentioned principle, it is possible to create injection preparations of previously unknown high concentration and effectiveness.
The present patent now relates to a process for the production of a low-melting steroid hormone ester, which is characterized in that 17-ethyl-estradiol is esterified with a compound containing the caproic acid residue.
The 17-ethynyl-estradiol monocaproate obtained melts at 71-72 ° C. <I> Example </I> 5 g of 17-ethynyl-estradiol, 20 cm3 of pyridine and 10 cm3 of caproic anhydride are heated to 125 ° C. for 11/2 hours heated. After cooling, the reaction mixture is carefully decomposed with water while stirring. The mixture is then stirred well for several hours at room temperature and then etherified.
The ether solution is then washed successively with H.S04, 1120 diluted NaOH and again with H2 (0. When the ether is evaporated, the crude ester remains as an oily residue, which melts at 71-72 C after repeated recrystallization from ether-hexane.