Verfahren zur Herstellung eines neuen, niedrigschmelzenden Steroidhormonesters Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen, niedrigschmelzenden Steroidhormonesters.
Es wurde gefunden, dass sich hochkonzen- t.rierte Injektionspräparate von Steroidhormo- nen, welche zur Anlegung von Hormondepots im Organismus geeignet sind, herstellen las sen, indem man nach an sich bekannten Me thoden niedrigschmelzende Gemische von Hor monderivaten herstellt oder Hormonderivate miteinander vermischt oder Hormonderivaten kleine Mengen von Zusätzen, welche den Schmelzpunkt herabsetzten, zufügt. Die so hergestellten Gemische können im geschmol zenen Zustand ohne Wärmeschädigung des Zellgewebes injiziert werden.
Nach dem obigen Prinzip werden bevor zugt Hormonderivate verwendet, welche be reits an sich einen verhältnismässig niedrigen Schmelzpunkt haben, da aus niedrigschmel- zenden Einzelkomponenten besonders leicht tiefschmelzende Gemische gewonnen werden können. Auch bei Zusatz schm.elzpunkternied- rigender Stoffe bringt die Anwendung von besonders tiefschmelzenden Hormonderivaten Vorteile mit sich, weil der Anteil der Zusatz stoffe niedrig gehalten werden kann.
Es wurden nun in gewissen Estern von Steroidhormonen neue Verbindungen gefun den, die zufolge ihres überraschend niedrigen Schmelzpunktes zur Herstellung von Schmelz gemischen von Hormonderivaten besonders ge- eignet sind. Eine Anzahl dieser neuen Ste- roidester besitzt so niedrige Schmelzpunkte, dass sogar reine Schmelzen dieser Verbindun gen unter Vermeidung von Gewebeschädigun gen direkt injiziert werden können.
Die neuen Steroidhormonester werden er findungsgemäss dadurch erhalten, dass man Steroidhormone mit Verbindungen, welche Reste aliphatischer Carbonsäuren mit mehr als 3, vorzugsweise mit 4 bis 8, Kohlenstoff atomen enthalten, umsetzt. Die auffallend niedrigen Schmelzpunkte der neuen Ester der Steroidbormone waren nicht vorauszusehen, da die nächsthöheren und nächstniedrigeren Homologen bedeutend höher schmelzen.
Nach dem bisherigen Stand der Technik war die Injektion von Schmelzen von Steroid- derivaten grösstenteils undurchführbar, da die bisher bekannten Hormone und deren Deri vate infolge ihrer hohen Schmelzpunkte im nichtkristallinen Zustand bei Zimmertem peratur fast durchwegs zähe Harze sind.
Durch die Verwendung von Schmelzen der neuen Steroidhormonester im Sinne des oben erwähnten Prinzips gelingt es, Injektionsprä parate von bisher nicht gekannter hoher Kon zentration und Wirksamkeit zu schaffen.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung eines nied- rigschmelzenden Steroidhormonesters, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Desoxy- corticosteron mit einer den Önanthatsäure- rest enthaltenden Verbindung verestert.
Das erhaltene Desoxycorticosteronönanthat schmilzt bei 51-55 C.
Beispiel Eine Mischung von 10 g Desoxycorticoste- ron, 40 em3 Pyridin und 20 cm3 Önanth- säureanhydrid wird 1i/2 Stunden auf 125 C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird unter Rühren und Kühlen mit Wasser zer setzt.
Nach längerem Stehen bei Temperatu ren unterhalb der Raumtemperatur wird aus geäthert und die ätherische Lösung nachein ander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, 5o/oiger Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen. Der beim Eindampfen der ge trockneten Ätherlösung verbleibende Roh ester schmilzt nach wiederholtem Umkristal- lisieren aus Pentan bei 51-55 C.
Process for the production of a new, low melting point steroid hormone ester The present invention relates to a process for the production of a new, low melting point steroid hormone ester.
It has been found that highly concentrated injection preparations of steroid hormones, which are suitable for the creation of hormone deposits in the organism, can be produced by producing low-melting mixtures of hormone derivatives or mixing or mixing hormone derivatives with one another according to methods known per se Hormone derivatives add small amounts of additives that lower the melting point. The mixtures produced in this way can be injected in the molten state without thermal damage to the cell tissue.
According to the above principle, preference is given to using hormone derivatives which already have a relatively low melting point, since low-melting individual components can be used to obtain low-melting mixtures particularly easily. Even with the addition of substances that lower the melting point, the use of particularly low-melting hormone derivatives has advantages because the proportion of additives can be kept low.
New compounds have now been found in certain esters of steroid hormones which, due to their surprisingly low melting point, are particularly suitable for the production of enamel mixtures of hormone derivatives. A number of these new steroid esters have such low melting points that even pure melts of these compounds can be injected directly while avoiding tissue damage.
The new steroid hormone esters are obtained according to the invention by reacting steroid hormones with compounds which contain residues of aliphatic carboxylic acids with more than 3, preferably 4 to 8, carbon atoms. The strikingly low melting points of the new esters of the steroid hormones could not be foreseen, since the next higher and next lower homologues melt significantly higher.
According to the prior art, the injection of melts of steroid derivatives was largely impracticable because the previously known hormones and their derivatives are almost entirely tough resins due to their high melting points in the non-crystalline state at room temperature.
By using melts of the new steroid hormone esters in the sense of the above-mentioned principle, it is possible to create injection preparations of previously unknown high concentration and effectiveness.
The subject of the present patent is a process for the production of a low-melting steroid hormone ester, which is characterized in that deoxycorticosterone is esterified with a compound containing the oenanthate acid residue.
The deoxycorticosterone enanthate obtained melts at 51-55 C.
Example A mixture of 10 g of deoxycorticosterone, 40 cubic meters of pyridine and 20 cm3 of enanthic anhydride is heated to 125 ° C. for 1½ hours. The cooled reaction mixture is zer sets with stirring and cooling with water.
After prolonged standing at temperatures below room temperature, ether is removed and the ethereal solution is washed one after the other with dilute sulfuric acid, water, 50% sodium hydroxide solution and again with water. The crude ester remaining after evaporation of the dried ether solution melts after repeated recrystallization from pentane at 51-55 ° C.