Verfahren zur Herstellung von Oestriol-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung neuer Dicarbonsäureester des Oestriols in Form ihrer wasserlöslichen Salze.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass wasserlösliche Derivate des Oestriols blutungsstillend wirken und infolgedessen von grosser Bedeutung bei der Behandlung aller Arten von Blutungen sind. Versuche ergaben, dass die erfindungsgemäss her gestellten Verbindungen insbesondere die Wider standsfähigkeit der Kapillarwand erhöhen.
Ein grbsser Vorzug dieser Verbindungen ist darin zu sehen, dass sie ohne unerwünschte Neben wirkungen zu verursachen verwendet werden können.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung wasserlöslicher Derivate des Oestriols, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Oestriol in einen 16,17-Mono- oder Di-halbester mit einer Dicarbonsäure oder einem funktionellen Derivat dieser Verbindung überführt und anschliessend den erhaltenen Ester in ein wasserlösliches Salz umwan delt.
Sowohl die Dicarbonsäurehalbester des Oestriols als auch deren wasserlösliche Salze sind neue Ver bindungen. Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen können z. B. folgende Dicarbonsäu- ren verwendet werden:
Oxalsäure, Malonsäure, Bern- st--insäure, Glutarsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Asparagin säure, Glutaminsäure und Phthalsäure. Vorzugs weise werden niedere aliphatische Dicarbonsäuren mit 2 bis 8 C-Atomen, wie Bernsteinsäure, zur Veresterung verwendet.
Unter einem funktionellen Derivat der Dicarbon- säure wird das Anhydrid oder das Halogenid ver standen. Im allgemeinen wird die Veresterung mit einem Dicarbonsäureanhydrid durchgeführt, wie Bernsteinsäureanhydrid. Zur Herstellung der Dicarbonsäurehalbester des Oestriols wird vorzugsweise ein Überschuss an Säure anhydrid verwendet, berechnet auf eine oder zwei der zu veresternden Hydroxylgruppen. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Pyridin,
durchgeführt, ge gebenenfalls in Mischung mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan oder Benzol.
Die Herstellung der Salze der sauren Dicarbon- säureester kann durch Auflösen des Esters in einem wässrigen Medium zusammen mit einer äquivalenten Menge einer Base vorgenommen werden, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumbicarbonat. Man er hält das gewünschte Salz. Gegebenenfalls kann man das Salz aus der Lösung durch Gefriertrocknung bzw. Lyophilis-ieren in fester Form gewinnen.
Als wasserlösliche Salze kommen insbesondere die Alkali-, Ammonium- oder substituierten Ammo- niumsalze in Betracht. Die letztgenannten Verbin dungen sind Salze, bei denen eines oder mehrere der Wasserstoffatome des Stickstoffatoms durch eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aral- kylgruppe ausgetauscht sind.
Als Beispiele für der artige zur Herstellung der Salze zu verwendende Verbindungen sind Dimethylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Diäthanolamin, Dime- thyläthanolamin, Dimethylbenzylamin und N,N'-Te- tramethylhexamethylendiamin.
Wegen ihrer guten Löslichkeit sind die Salze besonders geeignet zur intravenösen Verabreichung. <I>Beispiel 1</I> 8 g Oestriol werden mit 20 g Bernsteinsäure anhydrid und 60 ml Pyridin vier Stunden lang auf 90 C erwärmt. Anschliessend wird das Reaktions gemisch in Wasser gegossen, die wässrige Lösung mit Äther extrahiert, die Ätherschicht abgetrennt mit verdünnter Schwefelsäure und anschliessend mit Wasser neutral gewaschen und zur Trockene ein gedampft. Man erhält 14 g einer amorphen Sub stanz vom Fp 82 bis 86 C.
Dieser Rückstand ist ein Gemisch von Oestriol- dibernsteinsäureester und Oestriolmonobernstein- säureester, das durch Umkristallisation aufgetrennt wird.
1 g des Oestriolmonobernsteinsäureesters wird in Wasser suspendiert und unter Rühren mit einer äquivalenten Menge an Natronlauge versetzt. Man erhält eine Lösung des Natriumsalzes des Oestriol- bernsteinsäurehalbesters. Die Lösung wird unter ver minderLem Druck lyophilisiert und man erhält das Salz in fester Form.
Unter Verwendung einer äqui valenten Menge an Kaliumbicarbonat, Ammonium- bicarbonat oder Äthanolamin anstelle des Natrium hydroxyds erhält man das Kalium-, Ammonium- und Äthanolaminsalz des Oestriolmonobernstein- säurehalbesters.
In gleicher Weise werden 1 g des Oestrioldibern- steinsäureesters in 20 ml Wasser suspendiert und anschliessend mit 0,42 g Kaliumbiearbonat versetzt. Hierauf wird die Lösung lyophilisiert und man er hält das Kaliumsalz des Oestrioldibernsteinsäure- esters in fester Form.
Durch Verwendung einer äquivalenten Menge an Natriumbicarbonat oder Diäthylamin anstelle des Kaliumbicarbonats erhält man die entsprechenden Natrium- und Diäthylamin- salze des Oestrioldibernsteinsäureesters.
<I>Beispiel 2</I> 2,9 g Oestriol werden mit 1,3g Glutarsäurean- hydrid, 10 ml Pyridin und 10 ml Benzol zwölf Stunden auf 80 C erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 1 beschrie bene Weise aufgearbeitet. Man erhält den Oestriol- monoglutarsäurehalbester.
Zu einer Lösung von 0,11 g Äthanolamin in 30 ml Wasser werden 0,74 g Oestriolmonoglutar- säurehalbester gegeben. Die klare Lösung wird lyo- philisiert und man erhält das Äthanolaminsalz in fester Form.
Ebenso werden die entsprechenden Kalium- und Natriumsalze hergestellt, indem man anstelle von Äthanolamin eine äquivalente Menge an Kalium hydroxyd oder Natriumbicarbonat zur Salzbildung verwendet.
Aus 2,9 g Oestriol und 3 g Glutarsäureanhydrid erhält man ein Gemisch von Oestrioldiglutarsäure- halbester und Oestriolmonoglutarsäurehalbester. Die Verbindungen werden durch Umkristallisation von einander getrennt.
<I>Beispiel 3</I> Zu einer Lösung von 7,25 g Oestriol in 75 ml Pyridin werden 12 g Weinsäureanhydrid gegeben und das Reaktionsgemisch neun Stunden auf 90' C erwärmt. Anschliessend giesst man das Gemisch in 750 ml Eiswasser. Die Aufarbeitung erfolgt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise. Man erhält 0estrioldi- weinsäureester und Oestriolmonoweinsäure-ester.
Die Verbindungen werden in Wasser suspen diert und unter Rühren mit der berechneten Menge an Kaliumhydroxyd versetzt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck lyophilisiert. Man erhält das Kaliumsalz des Oestriol- diweinsäureesters in fester Form.
Mit einer äquivalenten Menge an Ammonium- bicarbonat, Triäthylamin oder Dimethylbenzylamin anstelle von Kaliumhydroxyd werden die entsprechen den wasserlöslichen Salze erhalten. <I>Beispiel 4</I> Eine Lösung von 3 g Oestriol in 20 ml Pyridin und 5 ml Benzol wird mit 1,6 g Phthalsäure ver setzt und das Reaktionsgemisch sechs Stunden auf 85 C erwärmt. Die nachfolgende Aufarbeitung er folgt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise. Man erhält den 0estriolmonophthalsäurehalbester.
1 g dieser Verbindung wird mit einer äquivalen ten Menge Natriumbicarbonat auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise in das entsprechende Natrium salz übergeführt.
Mit einer äquivalenten Menge an Kaliumbicar- bonat oder Dimethylamin anstelle des Natrium- bicarbonats erhält man die entsprechenden Kalium- und Dimethvlaminsalze.
In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrie ben, wird der Oestrioldiphthalsäurehalbester herge stellt, der in die entsprechenden Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze umgewandelt wird.
<I>Beispiel 5</I> Auf die in den vorhergehenden Beispielen be schriebene Weise wird 0estriol mit den Anhydriden der Oxalsäure und Pimelinsäure umgesetzt. Man erhält die entsprechenden Mono- und Dihalbester.
Diese Ester werden in wasserlösliche Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Dimethylamin- und Triäthyl- aminsalze umgewandelt.
Process for the production of estriol derivatives The invention relates to a process for the production of new dicarboxylic acid esters of estriol in the form of their water-soluble salts.
It was surprisingly found that water-soluble derivatives of oestriol have a hemostatic effect and are consequently of great importance in the treatment of all types of bleeding. Tests have shown that the compounds made according to the invention increase in particular the resistance of the capillary wall.
A major advantage of these compounds is that they can be used without causing undesirable side effects.
The invention relates to a process for preparing water-soluble derivatives of estriol, which is characterized in that estriol is converted into a 16,17-mono- or di-semester with a dicarboxylic acid or a functional derivative of this compound and then the ester obtained is converted into a water-soluble salt.
Both the dicarboxylic acid half esters of estriol and their water-soluble salts are new compounds. For the inventive preparation of the compounds can, for. B. the following dicarboxylic acids can be used:
Oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, aspartic acid, glutamic acid and phthalic acid. Preferably, lower aliphatic dicarboxylic acids having 2 to 8 carbon atoms, such as succinic acid, are used for the esterification.
A functional derivative of dicarboxylic acid is understood to mean the anhydride or the halide. In general, the esterification is carried out with a dicarboxylic acid anhydride such as succinic anhydride. To prepare the dicarboxylic acid half-esters of estriol, an excess of acid anhydride is preferably used, calculated on one or two of the hydroxyl groups to be esterified. The reaction is generally carried out in the presence of a tertiary organic base such as pyridine,
carried out, optionally in a mixture with an organic solvent such as ether, dioxane or benzene.
The preparation of the salts of the acidic dicarboxylic acid esters can be carried out by dissolving the ester in an aqueous medium together with an equivalent amount of a base, e.g. B. sodium hydroxide or potassium bicarbonate. He holds the desired salt. If appropriate, the salt can be obtained in solid form from the solution by freeze-drying or lyophilization.
Particularly suitable water-soluble salts are the alkali metal, ammonium or substituted ammonium salts. The last-mentioned compounds are salts in which one or more of the hydrogen atoms of the nitrogen atom have been replaced by an optionally substituted alkyl, aryl or aralkyl group.
Examples of such compounds to be used to prepare the salts are dimethylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, diethanolamine, dimethylethanolamine, dimethylbenzylamine and N, N'-tetramethylhexamethylenediamine.
Because of their good solubility, the salts are particularly suitable for intravenous administration. <I> Example 1 </I> 8 g of estriol are heated to 90 ° C. for four hours with 20 g of succinic anhydride and 60 ml of pyridine. The reaction mixture is then poured into water, the aqueous solution is extracted with ether, the ether layer is separated off with dilute sulfuric acid and then washed neutral with water and evaporated to dryness. 14 g of an amorphous substance with a melting point of 82 to 86 C. are obtained.
This residue is a mixture of estriol disuccinic acid ester and estriol monosuccinic acid ester, which is separated by recrystallization.
1 g of the estriol monosuccinic acid ester is suspended in water and an equivalent amount of sodium hydroxide solution is added while stirring. A solution of the sodium salt of estriol succinic acid half-ester is obtained. The solution is lyophilized under reduced pressure and the salt is obtained in solid form.
Using an equivalent amount of potassium bicarbonate, ammonium bicarbonate or ethanolamine instead of the sodium hydroxide gives the potassium, ammonium and ethanolamine salt of the estriol monosuccinic acid half-ester.
In the same way, 1 g of the estrioldisuccinic acid ester is suspended in 20 ml of water and then 0.42 g of potassium carbonate is added. The solution is then lyophilized and the potassium salt of estrioldisuccinic acid ester is kept in solid form.
Using an equivalent amount of sodium bicarbonate or diethylamine instead of the potassium bicarbonate gives the corresponding sodium and diethylamine salts of the estrioldisuccinic acid ester.
<I> Example 2 </I> 2.9 g of estriol are heated to 80 ° C. for twelve hours with 1.3 g of glutaric anhydride, 10 ml of pyridine and 10 ml of benzene. The reaction mixture is then worked up in the manner described in Example 1. The estriol monoglutaric acid half-ester is obtained.
0.74 g of estriol monoglutaric acid half-ester are added to a solution of 0.11 g of ethanolamine in 30 ml of water. The clear solution is lyophilized and the ethanolamine salt is obtained in solid form.
The corresponding potassium and sodium salts are also prepared by using an equivalent amount of potassium hydroxide or sodium bicarbonate for salt formation instead of ethanolamine.
From 2.9 g of estriol and 3 g of glutaric anhydride, a mixture of estrioliglutaric acid half-ester and estriol monoglutaric acid half-ester is obtained. The compounds are separated from one another by recrystallization.
<I> Example 3 </I> 12 g of tartaric anhydride are added to a solution of 7.25 g of estriol in 75 ml of pyridine and the reaction mixture is heated to 90 ° C. for nine hours. The mixture is then poured into 750 ml of ice water. Working up is carried out in the manner described in Example 1. Estriol di tartaric acid ester and estriol mono tartaric acid ester are obtained.
The compounds are suspended in water and the calculated amount of potassium hydroxide is added while stirring. The solution is diluted with water and lyophilized under reduced pressure. The potassium salt of the estriol di tartaric acid ester is obtained in solid form.
With an equivalent amount of ammonium bicarbonate, triethylamine or dimethylbenzylamine instead of potassium hydroxide, the corresponding water-soluble salts are obtained. <I> Example 4 </I> A solution of 3 g of estriol in 20 ml of pyridine and 5 ml of benzene is treated with 1.6 g of phthalic acid and the reaction mixture is heated to 85 ° C. for six hours. The subsequent work-up is carried out in the manner described in Example 1. The estriol monophthalic acid half-ester is obtained.
1 g of this compound is converted into the corresponding sodium salt with an equivalen th amount of sodium bicarbonate in the manner described in Example 1.
With an equivalent amount of potassium bicarbonate or dimethylamine instead of sodium bicarbonate, the corresponding potassium and dimethylamine salts are obtained.
In a manner analogous to that described in Example 2, the estrioldiphthalic acid half-ester is Herge, which is converted into the corresponding sodium, potassium and ammonium salts.
<I> Example 5 </I> In the manner described in the preceding examples, estriol is reacted with the anhydrides of oxalic acid and pimelic acid. The corresponding mono- and di-half esters are obtained.
These esters are converted into water-soluble sodium, potassium, ammonium, dimethylamine and triethylamine salts.