Verfahren zur Herstellung von erythro-¯-p-Nitrophenyl-serinÏthylester-hydrochlorid.
Im Hauptpatent Nr. 301435 ist ein Verfah- tell zur Herstellung von threo-¯-p-Nitrophe nyl-serinäthylester beschrieben, welehes darin besteht, dass man Glykokolläthylester mit der doppeltmolaren Menge p-Nitrobenzaldehyd kondensiert, wobei man ein Gemisch der stereoisomeren threo-und d erythro-Formen des Kondensationsproduktes erhält, dass man aus diesem Isomerengemiseh die erythro Form abtrennt, das verbleibende threo-Isomere in saurem Milieu hydrolysiert und das so gebildete Salz des threo-$p-Nitrophenyl- serinäthylesters mit einem alkalisehen Mittel umsetzt, um den freien threo-ss-p-Nitrophenyl- serinäthylester zu erhalten.
Es wurde nun gefunden, da¯ man f r die im Hauptpatent beschriebene Kondensation an Stelle des schwer zugänglichen Glykokoll äthylesters dessen Salze von Säuren, insbesondere das leicht zugängliche Hydroehlorid des Glykokolläthylesters, verwenden kann.
Vorliegendes Patent betrifft ein Verfah- ren zur Tierstellung von erythro-ss-p-Nitro- phenyl-serinäthylester-hydrochlorid, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Salz aus Glykokolläthylester und einer Säure mit der doppeltmolaren Menge p-Nitrobenzaldehyd in Gegenwart mindestens der einmolaren Menge eines sekundären organischen Amins kondensiert, das Kondensationsprodukt isoliert und mit mindestens einem Äquivalent Salzsäure hydrolysiert. Das so erhaltene erythro-ss-p-Nitrophenyl-serinäthylester-hy- droehlorid ist eine schon bekannte Substanz, deren sämtliche optische Isomeren (D, L und DL) als Zwischenprodukte für die Gewinnung von Chloramphenieol dienen.
Als sekundäres organisches Amin wird vorzugsweise Diäthyl- amin verwendet. Die Kondensation wird zweckmäRig in einem Hydroxylgruppen enthaltenden L¯sungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Das gewünsehte Kon densationsprodukt wird in ausgezeichneter Ausbeute erhalten. Wenn gewiinscht, kann das Endprodukt vorliegenden Verfahrens in die threo-Form übergeführt werden, wie dies im Hauptpatent näher beschrieben ist.
Beispiel :
150 Gewichtsteile p-Nitrobenzaldehyd werden in 1500 Raumteilen Alkohol warm gelost, dann auf 38 C abgekühlt und nacheinander unter gutem Rühren mit 63, 6 Gewiehtsteilen Glykokolläthylester-hydrochlorid und 37, 5 Gewiehtsteilen Diäthylamin versetzt, wobei eine klare, anfänglich gefärbte Losung entsteht.
Mittels regulierbarer Kühlung wird die Reak- tionstemperatur zwischen etwa 38 und 40 C gehalten. Nach einigen Minuten beginnt eine Kristallabscheidung und der Kolbeninhalt er starrt fast vollständig. Man rührt noch 2 Stunden weiter, wobei der Kolbeninhalt wieder etwas flüssiger wird. Nach Stehen ber Nacht im Kühlschrank wird abgesaugt und der Filterrückstand mit 100 Raumteilen Äther gewaschen, wobei ein farbloses Kondensations produkt vom Schmelzpunkt 146-148 C erhalten wird. Ausbeute : 163 Gewichtsteile.
200 Gewiehtsteile dieses Kondensationsproduktes werden in 1200 Raumteilen absolutem Alkohol zum Sieden erhitzt. Nun gibt man in einer Portion 200 Raumteile 30 /oige alkoho- lische Salzsäure hinzu, worauf zunäehst Losung eintritt. Nach kurzer Zeit beginnt die Abscheidung von DL-erythro--p-Nitrophe- nyl-serinäthylester-hydrochlorid. Man erwärmt 2 Stunden lang am Rückflusskühler und dampft anschliessend den Alkohol im Vakuum fast vollständig ab. Nachdem der Kolbeninhalt abgekühlt ist, gibt man 2000 Raumteile gewohnliehen Äther hinzu, lässt während 2 Stunden unter Eiskühlung stehen, saugt ab und wäscht den Filterrüekstand mit etwa 500 Raumteilen Äther aus. Das DL-erythro--p- N ist eine farblose bekannte Substanz und schmilzt bei 173-175 C.
Process for the production of erythro-¯-p-nitrophenyl-serinÏthylester-hydrochloride.
The main patent no. 301435 describes a process for the preparation of threo-¯-p-nitrophenyl-serine ethyl ester, which consists in condensing glycocollethyl ester with twice the molar amount of p-nitrobenzaldehyde, with a mixture of the stereoisomeric threo and The erythro forms of the condensation product are obtained by separating the erythro form from this mixture of isomers, hydrolyzing the remaining threo isomer in an acidic medium and reacting the salt of threo- $ p-nitrophenyl serine ethyl ester thus formed with an alkaline agent to remove the free to obtain threo-ss-p-nitrophenyl serine ethyl ester.
It has now been found that for the condensation described in the main patent, instead of the difficult to access glycocollethyl ester, its salts of acids, in particular the easily accessible hydrochloride of glycocollethyl ester, can be used.
The present patent relates to a process for the preparation of animals from erythro-ss-p-nitrophenyl-serine ethyl ester hydrochloride, which is characterized in that a salt of glycocollethyl ester and an acid with a double molar amount of p-nitrobenzaldehyde in the presence of at least one molar Amount of a secondary organic amine condensed, the condensation product isolated and hydrolyzed with at least one equivalent of hydrochloric acid. The erythro-ss-p-nitrophenyl serine ethyl ester hydrochloride obtained in this way is an already known substance, all of the optical isomers (D, L and DL) of which are used as intermediate products for the production of chloramphenyl.
Diethylamine is preferably used as the secondary organic amine. The condensation is expediently carried out in a solvent containing hydroxyl groups, such as methanol or ethanol. The desired condensation product is obtained in excellent yield. If desired, the end product of the present process can be converted into the threo form, as described in more detail in the main patent.
Example:
150 parts by weight of p-nitrobenzaldehyde are dissolved warm in 1500 parts by volume of alcohol, then cooled to 38 ° C. and 63.6 parts by weight of glycocollethyl ester hydrochloride and 37.5 parts by weight of diethylamine are added one after the other with thorough stirring, a clear, initially colored solution being formed.
The reaction temperature is kept between approx. 38 and 40 C by means of adjustable cooling. After a few minutes, crystals begin to separate and the contents of the flask are almost completely rigid. The mixture is stirred for a further 2 hours, the contents of the flask becoming somewhat more liquid again. After standing overnight in the refrigerator, it is suctioned off and the filter residue is washed with 100 parts by volume of ether, a colorless condensation product having a melting point of 146-148 ° C. being obtained. Yield: 163 parts by weight.
200 parts by weight of this condensation product are heated to boiling in 1200 parts by volume of absolute alcohol. 200 parts by volume of 30% alcoholic hydrochloric acid are then added in one portion, whereupon the solution first appears. After a short time, the separation of DL-erythro-p-nitrophenyl-serine ethyl ester hydrochloride begins. The mixture is heated in the reflux condenser for 2 hours and the alcohol is then almost completely evaporated in vacuo. After the contents of the flask have cooled down, add 2000 parts by volume of normal ether, leave to stand for 2 hours under ice cooling, suction off and wash the residue on the filter with about 500 parts by volume of ether. The DL-erythro - p- N is a colorless known substance and melts at 173-175 C.