CH301435A - Process for the preparation of threo-B-p-nitrophenyl-serine ethyl ester. - Google Patents

Process for the preparation of threo-B-p-nitrophenyl-serine ethyl ester.

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CH301435A
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Description

  

  Verfahren     zur    Herstellung von     threo-ss-p-Nitrophenyl-serinäthylester.       Die vorliegende Erfindung betrifft die       Herstellung    von     threo-ss-p-Nitrophenyl-serin-          estern    der allgemeinen Formel  
EMI0001.0006     
    in welcher R einen     Alkyl-    oder     Aralkylrest     bedeutet. Diese Verbindungen sind wertvolle       Zwisehenprodukte    für die Gewinnung von       Chloramphenicol.     



  Vorliegendes Patent hat ein Verfahren zur  Herstellung eines :dieser     Serinester    zum Ge  genstand, nämlich des     threo-ss-p-Nitrophenyl-          szerinäthylesters.    Dieses Verfahren ist dadurch  gekennzeichnet, dass man     Glykokolläthylester     mit der     doppeltmolaren    Menge p-Nitrobenzal-         dehyd        kondensiert,    wobei man ein Gemisch  der     stereoisomeren        threo-    und     erythro-Formen     des     2-p-Nitrophenyl-4-carbäthoxy-5-p-nitro-          phenyl-oxazolidins    erhält,

   dass man aus     diesem          Isomerengemisch    die     erythro-Form    abtrennt,  das verbleibende     threo-Isomere    in saurem  Milieu     hydrolysiert    und das so gebildete Salz  des     threo-ss-p-Nitrophenyl-serinäthylesters    mit  einem alkalischen Mittel umsetzt, um die freie       Esterbase    zu erhalten.  



  Der so gebildete     threo-ss-p-Nitrophenyl-          serinäthylester    ist eine schon bekannte Sub  stanz, welche als     Racemat    vorliegt und deren  sämtliche optische     Isomeren    (D, L und DL)  als     Zwischenprodukte    für die Gewinnung von       Chloramphenicol    dienen.  



  Der erfindungsgemässe Verfahren ist durch  folgendes Formelschema     veranschaulicht       
EMI0002.0001     
    Die Kondensation des     p-Nitrobenzaldehyds     mit     Glykokolläthylester    wird vorzugsweise in  einem     hydroxylgruppenhaltigen    Lösungsmit  tel, wie     Äthanol    oder Methanol, ausgeführt,       zweckmässig    bei einer Temperatur von     liöeli-          stens        40     C.

   Nach Beendigung der Reaktion  lässt man, nach Abtrennung des in fester  Form     ausgeschiedenen        DL-erytliro-2-p-Nitro-          phenyl--l-carbäthoxy        -5-p-nitropheny1-oxazoli-          dins,    auf das in der Mutterlauge verbliebene       threo-Isoniere    ein     vorzugsweise    wasserfreies,  saures Lösungsmittel, wie Eisessig oder halo  genwasserstoffhaltigen Alkohol, einwirken,  z. B. indem man für kurze Zeit erwärmt. Das       Reaktionsgemisch,    welches nun ein Salz des       threo-''-p-Nitrophenyl-serinäthylesters    enthält,  wird z.

   B. durch vollständiges Eindampfen  im Vakuum und Extraktion des     Rückstandes     mit Nasser aufgearbeitet, worauf die wässe  rige Phase     (Salz),        gewöhnlich    nach     Entfär-          bung    und Filtration, mit einem alkalischen  Mittel, z. B. Ammoniak, umgesetzt wird, wo  bei der     threo-ss-p-Nitrophenyl-serinäthylester     in fester Form ausfällt und durch     L?mkristal-          lisieren    in einem geeigneten Lösungsmittel wie    Alkohol     gereinigt        werden    kann.

   Wenn man        -ünscht,    kann man  < las so erhaltene     Raeeniat,     z. B. über das     Bromeanipliersttlfosäui-e-@alz     und fraktionierte Kristallisation desselben, in  die optisch     aktiven    D- und     L-Forinen        aufspal-          t    en.  



  Das bei der Kondensation als     Nebenprodukt.     erhaltene     DL-erythro-2-p-Nitrophen        y1--l-carb-          ätlioxy-5-p-nitrophenyl-oxazolidin    kann     eben-          fatls    sauer verseift und     das;

          -ebildete        DL-          ery        thro-#)-p-Nitroplienyl        -serinätliyl        ester-.salz     isoliert und durch     Isomerisation    in die     tlireo-          Verbindung        umgelagert    werden, so dass es für  die     Synthese    des     Endproduktes    nicht verlo  ren geht.  



  Das     erfindun,sgeinässe    Verfahren sei an  Hand folgenden Beispiels näher erläutert  <I>Beispiel:</I>  62 Gewichtsteile     p-Nitrobenzaldehyd    wer  den in 800     Raumteilen    Alkohol heiss gelöst,  dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit  21,5     Gewichtsteilen        Glykol@oll.-äthylester    ver  setzt.

   Nach etwa 1 Stunde beginnt eine     Kri-          stallabseheidung.    Nach weiteren     1:1    Stunden      saugt man das     DL-erythro-2-p-Nitrophenyl-          4-carbäthoxy-5-p-nitrophenyl-oxazolidin    ab  und wäscht es mit. kaltem Äther (Ausbeute =  20,5     (ewiehtsteile).    Durch Einengen der Mut  können noch weitere 16,5     Gewichts-          leilc        eryt.lrr-o-Oxazoliclin    erhalten werden. Aus       :1lkohol    umgelöst, schmilzt es bei     152-154     C.  



  Die das     threo-Isomere    enthaltende     Mutter-          lauge    wird im Vakuum der     Wasserstrahl-          punrpe    bei     30--10     C vollständig     eingedampft.          Naeli    Zugabe von 50 Raumteilen     30oloiger          alkolioliseher    Salzsäure erwärmt man 5     1Vlinu-          teri        auf        dem    Wasserbad,     versetzt    das     Reak-          lioris@,-eiriiselr    dann,

       eventuell        naelr        Eindamp-          fen        irn    Vakuum, mit<B>100</B> Raumteilen Wasser       und        zieht.    das     Gemisch    mit 10 Raumteilen       Essigester    aus. Die     wässrige    Phase wird nach       Zugabe    von Tierkohle filtriert, gekühlt und  mit konzentriertem Ammoniak bis zur stark       alkalischen    Reaktion versetzt, worauf sich der  unreine     DL-threo-ss-p-Nitrophenyl-serinäthyl-          ester    allmählich abscheidet.

   Durch     Umlösen     aus Alkohol erhält man den reinen Ester vom  Schmelzpunkt 137-139  C.  



  Ausbeute:     7,$    Gewichtsteile.



  Process for the preparation of threo-ss-p-nitrophenyl-serine ethyl ester. The present invention relates to the preparation of threo-ss-p-nitrophenyl-serine esters of the general formula
EMI0001.0006
    in which R denotes an alkyl or aralkyl radical. These compounds are valuable intermediate products for the production of chloramphenicol.



  The subject of the present patent is a process for the production of one of these serine esters, namely the threo-ss-p-nitrophenyl serine ethyl ester. This process is characterized in that glycocollethyl ester is condensed with twice the molar amount of p-nitrobenzaldehyde, a mixture of the stereoisomeric threo and erythro forms of 2-p-nitrophenyl-4-carbethoxy-5-p-nitro-phenyl -oxazolidins receives,

   that the erythro form is separated from this isomer mixture, the remaining threo isomer is hydrolyzed in an acidic medium and the salt of threo-ss-p-nitrophenyl-serine ethyl ester thus formed is reacted with an alkaline agent in order to obtain the free ester base.



  The threo-ss-p-nitrophenyl serine ethyl ester formed in this way is an already known substance which is present as a racemate and all of the optical isomers (D, L and DL) of which serve as intermediates for the production of chloramphenicol.



  The method according to the invention is illustrated by the following equation
EMI0002.0001
    The condensation of p-nitrobenzaldehyde with glycocollethyl ester is preferably carried out in a hydroxyl-containing solvent, such as ethanol or methanol, expediently at a temperature of at least 40 ° C.

   After the reaction has ended, after the DL-erytliro-2-p-nitrophenyl-1-carbethoxy -5-p-nitropheny1-oxazolidine has separated off in solid form, the threo-isonate remaining in the mother liquor is allowed to react a preferably anhydrous, acidic solvent, such as glacial acetic acid or halogenated hydrogen-containing alcohol, act, for. B. by heating for a short time. The reaction mixture, which now contains a salt of threo -''- p-nitrophenyl-serine ethyl ester, is z.

   B. worked up by complete evaporation in vacuo and extraction of the residue with water, whereupon the aqueous phase (salt), usually after decolorization and filtration, with an alkaline agent, eg. B. ammonia, where the threo-ss-p-nitrophenyl-serine ethyl ester precipitates in solid form and can be purified by crystallizing it in a suitable solvent such as alcohol.

   If you wish, you can read the Raeeniat thus obtained, e.g. B. via the Bromeanipliersttlfosäui-e- @ alz and fractional crystallization of the same, split into the optically active D and L forins.



  The by-product of condensation. DL-erythro-2-p-nitrophen y1-l-carb-ätlioxy-5-p-nitrophenyl-oxazolidine can also be acid hydrolyzed fatls and that;

          -formed DL ery thro - #) - p-nitroplienyl -serinätliyl ester-.salz are isolated and rearranged by isomerization into the tlireo compound, so that it is not lost for the synthesis of the end product.



  The process according to the invention will be explained in more detail using the following example <I> Example: </I> 62 parts by weight of p-nitrobenzaldehyde are dissolved in 800 parts by volume of hot alcohol, then cooled to room temperature and treated with 21.5 parts by weight of Glykol@oll.- ethyl ester ver sets.

   After about 1 hour, crystals begin to separate out. After a further 1: 1 hours, the DL-erythro-2-p-nitrophenyl-4-carbethoxy-5-p-nitrophenyl-oxazolidine is filtered off and washed with it. cold ether (yield = 20.5 parts by weight). By reducing courage, a further 16.5 parts by weight of eryt.lrr-o-oxazoliclin can be obtained. From: 1l alcohol, it melts at 152-154 C.



  The mother liquor containing the threo isomer is completely evaporated in the vacuum of the water jet pump at 30-10 ° C. Add 50 parts by volume of 30-vol. Alcoholic hydrochloric acid, heat 5 1 vlinuters on the water bath, then add the reac- lioris @, - eiriiselr,

       possibly after evaporation in a vacuum, with <B> 100 </B> spatial parts water and draws. the mixture with 10 parts by volume of ethyl acetate. After the addition of animal charcoal, the aqueous phase is filtered, cooled and concentrated ammonia is added until a strongly alkaline reaction occurs, whereupon the impure DL-threo-ss-p-nitrophenyl-serine ethyl ester gradually separates out.

   The pure ester with a melting point of 137-139 C.



  Yield: $ 7 parts by weight.

 

Claims (1)

PATENTAN SPRUCII Verfahren zur Herstellung von threo-ss-p- Nitroplrenyl-serinäthylester, dadurch gekenn zeichnet, dass man Glykolkolläthylester mit der doppeltmolaren Menge p-Nitrobenzaldehyd kondensiert, wobei man ein Gemisch der 5tereoisomeren threo- und erythro-Formen des 2-p-Nitrophenyl-4-carbäthoxy-5-p-nitrophenyl- oxazolidins erhält, PATENTAN SPRUCII Process for the preparation of threo-ss-p-nitroplrenyl-serine ethyl ester, characterized in that glycol ethyl ester is condensed with twice the molar amount of p-nitrobenzaldehyde, a mixture of the 5-tereoisomeric threo and erythro forms of 2-p-nitrophenyl -4-carbethoxy-5-p-nitrophenyl oxazolidine is obtained, dass man aus diesem Iso- merengemisch die erythro-Form abtrennt, das verbleibende threo-Isomere in saurem Milieu hydrolysiert und das so gebildete Salz des threo - ss - p - Nitrophenyl -serinäthylesters mit. einem alkalischen Mittel umsetzt, um die freie rsterbase zu erhalten. that the erythro form is separated off from this isomer mixture, the remaining threo isomer is hydrolyzed in an acidic medium and the salt of threo - ss - p - nitrophenyl serine ethyl ester formed in this way is also hydrolyzed. an alkaline agent in order to preserve the free earth base. UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Konden sation in einem Hydroxylgruppen enthalten den Lösungsmittel bei einer Temperatur von höchstens 40 C vornimmt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse des threo-Oxazolidins mittels einer wasserfreien Säure durchgeführt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse des threo-Oxazolidins mittels einer Halogen- @vasserstoffsäure ausführt. 4. SUBClaims: 1. The method according to claim, characterized in that the condensation in a hydroxyl group containing the solvent is carried out at a temperature of at most 40 C. 2. The method according to claim, characterized in that the hydrolysis of the threo-oxazolidine is carried out by means of an anhydrous acid. 3. The method according to claim, characterized in that the hydrolysis of the threo-oxazolidine is carried out by means of a halohydroic acid. 4th Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 2 und 3, dadurch gekenn zeichnet, dass man zur Hydrolyse a.lkoholisehe Salzsäure verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Hydrolyse Eisessig verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das Serinester- salz mit Ammoniak umsetzt. Process according to claim and dependent claims 2 and 3, characterized in that alcoholic hydrochloric acid is used for the hydrolysis. 5. The method according to claim and dependent claim 2, characterized in that glacial acetic acid is used for the hydrolysis. 6. The method according to claim, characterized in that the serine ester salt is reacted with ammonia.
CH301435D 1951-11-09 1951-07-31 Process for the preparation of threo-B-p-nitrophenyl-serine ethyl ester. CH301435A (en)

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