Verfahren zur Herstellung von threo-ss-p-Nitrophenyl-serinäthylester. Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von threo-ss-p-Nitrophenyl-serin- estern der allgemeinen Formel
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in welcher R einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet. Diese Verbindungen sind wertvolle Zwisehenprodukte für die Gewinnung von Chloramphenicol.
Vorliegendes Patent hat ein Verfahren zur Herstellung eines :dieser Serinester zum Ge genstand, nämlich des threo-ss-p-Nitrophenyl- szerinäthylesters. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Glykokolläthylester mit der doppeltmolaren Menge p-Nitrobenzal- dehyd kondensiert, wobei man ein Gemisch der stereoisomeren threo- und erythro-Formen des 2-p-Nitrophenyl-4-carbäthoxy-5-p-nitro- phenyl-oxazolidins erhält,
dass man aus diesem Isomerengemisch die erythro-Form abtrennt, das verbleibende threo-Isomere in saurem Milieu hydrolysiert und das so gebildete Salz des threo-ss-p-Nitrophenyl-serinäthylesters mit einem alkalischen Mittel umsetzt, um die freie Esterbase zu erhalten.
Der so gebildete threo-ss-p-Nitrophenyl- serinäthylester ist eine schon bekannte Sub stanz, welche als Racemat vorliegt und deren sämtliche optische Isomeren (D, L und DL) als Zwischenprodukte für die Gewinnung von Chloramphenicol dienen.
Der erfindungsgemässe Verfahren ist durch folgendes Formelschema veranschaulicht
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Die Kondensation des p-Nitrobenzaldehyds mit Glykokolläthylester wird vorzugsweise in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmit tel, wie Äthanol oder Methanol, ausgeführt, zweckmässig bei einer Temperatur von liöeli- stens 40 C.
Nach Beendigung der Reaktion lässt man, nach Abtrennung des in fester Form ausgeschiedenen DL-erytliro-2-p-Nitro- phenyl--l-carbäthoxy -5-p-nitropheny1-oxazoli- dins, auf das in der Mutterlauge verbliebene threo-Isoniere ein vorzugsweise wasserfreies, saures Lösungsmittel, wie Eisessig oder halo genwasserstoffhaltigen Alkohol, einwirken, z. B. indem man für kurze Zeit erwärmt. Das Reaktionsgemisch, welches nun ein Salz des threo-''-p-Nitrophenyl-serinäthylesters enthält, wird z.
B. durch vollständiges Eindampfen im Vakuum und Extraktion des Rückstandes mit Nasser aufgearbeitet, worauf die wässe rige Phase (Salz), gewöhnlich nach Entfär- bung und Filtration, mit einem alkalischen Mittel, z. B. Ammoniak, umgesetzt wird, wo bei der threo-ss-p-Nitrophenyl-serinäthylester in fester Form ausfällt und durch L?mkristal- lisieren in einem geeigneten Lösungsmittel wie Alkohol gereinigt werden kann.
Wenn man -ünscht, kann man < las so erhaltene Raeeniat, z. B. über das Bromeanipliersttlfosäui-e-@alz und fraktionierte Kristallisation desselben, in die optisch aktiven D- und L-Forinen aufspal- t en.
Das bei der Kondensation als Nebenprodukt. erhaltene DL-erythro-2-p-Nitrophen y1--l-carb- ätlioxy-5-p-nitrophenyl-oxazolidin kann eben- fatls sauer verseift und das;
-ebildete DL- ery thro-#)-p-Nitroplienyl -serinätliyl ester-.salz isoliert und durch Isomerisation in die tlireo- Verbindung umgelagert werden, so dass es für die Synthese des Endproduktes nicht verlo ren geht.
Das erfindun,sgeinässe Verfahren sei an Hand folgenden Beispiels näher erläutert <I>Beispiel:</I> 62 Gewichtsteile p-Nitrobenzaldehyd wer den in 800 Raumteilen Alkohol heiss gelöst, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 21,5 Gewichtsteilen Glykol@oll.-äthylester ver setzt.
Nach etwa 1 Stunde beginnt eine Kri- stallabseheidung. Nach weiteren 1:1 Stunden saugt man das DL-erythro-2-p-Nitrophenyl- 4-carbäthoxy-5-p-nitrophenyl-oxazolidin ab und wäscht es mit. kaltem Äther (Ausbeute = 20,5 (ewiehtsteile). Durch Einengen der Mut können noch weitere 16,5 Gewichts- leilc eryt.lrr-o-Oxazoliclin erhalten werden. Aus :1lkohol umgelöst, schmilzt es bei 152-154 C.
Die das threo-Isomere enthaltende Mutter- lauge wird im Vakuum der Wasserstrahl- punrpe bei 30--10 C vollständig eingedampft. Naeli Zugabe von 50 Raumteilen 30oloiger alkolioliseher Salzsäure erwärmt man 5 1Vlinu- teri auf dem Wasserbad, versetzt das Reak- lioris@,-eiriiselr dann,
eventuell naelr Eindamp- fen irn Vakuum, mit<B>100</B> Raumteilen Wasser und zieht. das Gemisch mit 10 Raumteilen Essigester aus. Die wässrige Phase wird nach Zugabe von Tierkohle filtriert, gekühlt und mit konzentriertem Ammoniak bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt, worauf sich der unreine DL-threo-ss-p-Nitrophenyl-serinäthyl- ester allmählich abscheidet.
Durch Umlösen aus Alkohol erhält man den reinen Ester vom Schmelzpunkt 137-139 C.
Ausbeute: 7,$ Gewichtsteile.
Process for the preparation of threo-ss-p-nitrophenyl-serine ethyl ester. The present invention relates to the preparation of threo-ss-p-nitrophenyl-serine esters of the general formula
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in which R denotes an alkyl or aralkyl radical. These compounds are valuable intermediate products for the production of chloramphenicol.
The subject of the present patent is a process for the production of one of these serine esters, namely the threo-ss-p-nitrophenyl serine ethyl ester. This process is characterized in that glycocollethyl ester is condensed with twice the molar amount of p-nitrobenzaldehyde, a mixture of the stereoisomeric threo and erythro forms of 2-p-nitrophenyl-4-carbethoxy-5-p-nitro-phenyl -oxazolidins receives,
that the erythro form is separated from this isomer mixture, the remaining threo isomer is hydrolyzed in an acidic medium and the salt of threo-ss-p-nitrophenyl-serine ethyl ester thus formed is reacted with an alkaline agent in order to obtain the free ester base.
The threo-ss-p-nitrophenyl serine ethyl ester formed in this way is an already known substance which is present as a racemate and all of the optical isomers (D, L and DL) of which serve as intermediates for the production of chloramphenicol.
The method according to the invention is illustrated by the following equation
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The condensation of p-nitrobenzaldehyde with glycocollethyl ester is preferably carried out in a hydroxyl-containing solvent, such as ethanol or methanol, expediently at a temperature of at least 40 ° C.
After the reaction has ended, after the DL-erytliro-2-p-nitrophenyl-1-carbethoxy -5-p-nitropheny1-oxazolidine has separated off in solid form, the threo-isonate remaining in the mother liquor is allowed to react a preferably anhydrous, acidic solvent, such as glacial acetic acid or halogenated hydrogen-containing alcohol, act, for. B. by heating for a short time. The reaction mixture, which now contains a salt of threo -''- p-nitrophenyl-serine ethyl ester, is z.
B. worked up by complete evaporation in vacuo and extraction of the residue with water, whereupon the aqueous phase (salt), usually after decolorization and filtration, with an alkaline agent, eg. B. ammonia, where the threo-ss-p-nitrophenyl-serine ethyl ester precipitates in solid form and can be purified by crystallizing it in a suitable solvent such as alcohol.
If you wish, you can read the Raeeniat thus obtained, e.g. B. via the Bromeanipliersttlfosäui-e- @ alz and fractional crystallization of the same, split into the optically active D and L forins.
The by-product of condensation. DL-erythro-2-p-nitrophen y1-l-carb-ätlioxy-5-p-nitrophenyl-oxazolidine can also be acid hydrolyzed fatls and that;
-formed DL ery thro - #) - p-nitroplienyl -serinätliyl ester-.salz are isolated and rearranged by isomerization into the tlireo compound, so that it is not lost for the synthesis of the end product.
The process according to the invention will be explained in more detail using the following example <I> Example: </I> 62 parts by weight of p-nitrobenzaldehyde are dissolved in 800 parts by volume of hot alcohol, then cooled to room temperature and treated with 21.5 parts by weight of Glykol@oll.- ethyl ester ver sets.
After about 1 hour, crystals begin to separate out. After a further 1: 1 hours, the DL-erythro-2-p-nitrophenyl-4-carbethoxy-5-p-nitrophenyl-oxazolidine is filtered off and washed with it. cold ether (yield = 20.5 parts by weight). By reducing courage, a further 16.5 parts by weight of eryt.lrr-o-oxazoliclin can be obtained. From: 1l alcohol, it melts at 152-154 C.
The mother liquor containing the threo isomer is completely evaporated in the vacuum of the water jet pump at 30-10 ° C. Add 50 parts by volume of 30-vol. Alcoholic hydrochloric acid, heat 5 1 vlinuters on the water bath, then add the reac- lioris @, - eiriiselr,
possibly after evaporation in a vacuum, with <B> 100 </B> spatial parts water and draws. the mixture with 10 parts by volume of ethyl acetate. After the addition of animal charcoal, the aqueous phase is filtered, cooled and concentrated ammonia is added until a strongly alkaline reaction occurs, whereupon the impure DL-threo-ss-p-nitrophenyl-serine ethyl ester gradually separates out.
The pure ester with a melting point of 137-139 C.
Yield: $ 7 parts by weight.