Verfahren zur Herstellung von 11,23-Dibrom-22-isoallospirostan-3ss-ol-12-on-3-acetat. Das natürlich vorkommende Hecogenin wurde schon verschiedentlich als Ausgangs- material für die Synthese von therapeutisch wertvollen Steroidverbindungen verwendet, doch ergaben sieh dabei erhebliche Schwierig keiten, da zur Gewinnung der gewünschten Zwischen- und Endprodukte zahlreiche, zum Teil komplizierte und schlechte Ausbeuten er gebende Reaktionen nötig waren.
Es wurde nun gefunden, dass man durch Bromierung von Spirostan-li2-on-verbindun- getl, (las heisst 12-Keto-sapogeninen, die in 22- Stellung eine normale oder iso=.Seitenkette aufweisen, zu denen auch das Hecogenin ge hört, die entsprechenden 11,23-Dibromderi- vate erhalten kann, aus denen sieh leicht viele wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von Cortiealhormonen gewinnen lassen.
So erhält. man beispielsweise durch Bro- mierung von Isospirostan-l2-onen die ent sprechenden :2.2-Iso-11;2'3-dibromspirostan-12- one, aus denen durch Behandeln mit einem. stark wirkenden Alkali 11-Keto-12-oxy-23- brom-verbindungen entstehen, die dann durch direkten Bromentzug mit Hilfe eines Debro- mierungsmittels in die entsprechende 22-Iso- spirostan-11-on-12-ol-v erbinditngen verwandelt werden können.
Durch Bromwasserstoffabspaltung mit Col- li(lin und anschliessende Abspaltung des Bromatoms in der Seitenkette erhält man aus den dibromierten Spirostan-12-on-verbindun- gen die entsprechenden a,ss-ungesättigtel betone, das heisst da(11)-Spirostane.
Diese Spirostane können durch Erwärmen mit Essigsäureanhydrid auf etwa 200 zu den entsprechenden d2022)-Furostenverbindungen abgebaut werden.
Schliesslich können diese Furostene ohne Störung der Ketolgruppierung zu den ent sprechenden z116-Pregnenen abgebaut und diese selektiv unter Bildung der entsprechen den, in 16,17-Stellung gesättigten Verbindun gen hydriert werden.
Amts dem Gesagten ist ersichtlich, dass die angegebene Dibromierung eine ganze Reihe von neuen Möglichkeiten zur Herstellung wertvollerrSteroidzwischenprodukte erschliesst.
Besonders wichtig ist die Dibromierung des natürlich vorkommenden 22-Isoallospiro- stan-3ss-ol-12-ons oder Hecogenins und seines 3-Acetates, weil dadurch ein -W?eg zur Her stellung zahlreicher Zwischenprodukte aus einem relativ leicht erhältlichen Ausgangs stoff geöffnet wird.
Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 111,2ss,-Dibrom-22-isoallo- spirostan-3ss-ol-12-on-3-acetat aus 2'2#-Isoallo- spirostan-3ss-ol=12-on-3-acetat (Hecogenin- acetat). Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass das Hecogenin- acetat in Essigsäure gelöst und der Lösung bei einer über Zimmertemperatur liegenden Temperatur langsam mindestens die sröchio- metrisch berechnete Brommenge zugesetzt. wird.
Das Einsetzen der Reaktion wird erleieli- tert, wenn man dem Reaktionsgemisch vor der Bromzugabe eine geringe Menge Brom wasserstoff zusetzt. Es ist vorteilhaft, das Brom nicht in unverdünnter Form, sondern in Mischung mit etwas Essigsäure zuzugeben und einen gewissen Bromübersehuss zu ver wenden. Mit Vorteil werden auf ein lIol Heeogeninaeetat 2,.5 bis 3 Mol Brom zugesetzt.
Nach beendetem Bromzusatz wird das Reaktionsgemiseh gewöhnlich bis zur Beendi gung der Bromierimg bei gewöhnlicher Tem peratur stehengelassen und dann mit viel Wasser verdünnt, wodurch sieh das Reak tionsprodukt, vermutlich ein Isomerengemisch des 11,23-Dibrom-22-isoallospirostan-3,ss-ol-12- on-3-acetates, abseheidet und durch Filtration gewonnen werden kann.
Das erhaltene, ausgewasehene und im Vakuum getrocknete, feste, weisse Produkt schmilzt bei 1-10-150 C unter Zersetzung. Aus verschiedenen Ansätzen stammende Pro dukte unterscheiden sieh auffällig stark im optischen Drehvermögen (a D zwischen etwa --15 und -2011!), was darauf hinweist, dass das Produkt die verschiedenen Isomere offen bar nicht. immer im gleichen Verhältnis enthält.
Das Produkt eignet sich zur Gewinnung vieler wertvoller Zwischenprodukte, die zur Herstellung von Corticalhormonen verwendet. werden können. .Seiner geringen Beständig keit und schlechten Kristallisierbarkeit wegen wird es meist so weiterverarbeitet, wie es bei der Bromierung anfällt, und auf eine weit gehende Reinigung oder Zerlegung in die einzelnen Isomere verzichtet.
<I>Beispiel.:</I> Eine Lösung von 20 g 22-Isoallospirostan- 3ss-ol-12-on-3-acetat (Hecogeninacetat; Smp. 244-246 C;
aD =-? ) in 600 cms Essig säure, enhaltend zwei Tropfen einer Brom wasserstofflösung in Essigsäure, wurde auf 35 C erwärmt und ihr allmählich eine Lösung von \?,5 bis 3 lloläquiv alenten Brom in 200 cm3 Essigsäure zugetropft. Die lIi- schung wurde bei Zimmertemperatur andert halb Stunden bis zur Beendigung der Bromie- rung stehengelassen.
Die Bromfarbe war nach. dieser Zeit infolge des angewendeten Bromüberschusses nicht vollständig ver- schwunden. \Tun wurde die -Mischung mit. einer grossen Menge Wasser verdünnt, der ausfallende Niederschlag abfiltriert und der Filterrüekstand sorgfältig ausgewaschen und im Vakuum bei 90 C getrocknet. Es wurden 25,1 g festes Material mit dem Smp. 1-10 bis 1'50 C (Zersetzung) erhalten.
Bei den Produkten mehrerer Ansätze schwankte die Drehung zwischen aD = -1-1 und - 21 , der Bromgehalt zwischen 2'.3 und 271/o (theoretischer Bromgehalt für C.oH4205Br.: 25,3150/0). Es ist offensichtlich, dass das Produkt ein bei verschiedenen An sätzen in seiner Zusammensetzung etwas sehwankendes Gemisch darstellt.
Process for the preparation of 11,23-dibromo-22-isoallospirostan-3ss-ol-12-one-3-acetate. The naturally occurring hecogenin has already been used on various occasions as a starting material for the synthesis of therapeutically valuable steroid compounds, but this resulted in considerable difficulties, since numerous reactions, some of which were complicated and poor yields, were necessary to obtain the desired intermediate and end products .
It has now been found that bromination of spirostane-li2-one compounds (this is called 12-keto-sapogenins, which have a normal or iso = side chain in position 22, to which hecogenin also belongs , the corresponding 11,23-dibromo derivatives can be obtained from which many valuable intermediates for the synthesis of cortical hormones can easily be obtained.
So get. for example, by brominating isospirostan-12-ones, the corresponding: 2,2-iso-11; 2'3-dibromospirostan-12-ones can be obtained by treating with one. Strong alkali 11-keto-12-oxy-23-bromine compounds are formed, which are then converted into the corresponding 22-isospirostan-11-one-12-ol compounds by direct extraction of bromine with the aid of a debromination agent can.
By splitting off hydrogen bromide with Colli (lin and then splitting off the bromine atom in the side chain, the dibrominated spirostane-12-one compounds are converted into the corresponding α, β-unsaturated tones, that is to say there (11) -spirostanes.
These spirostanes can be broken down to the corresponding d2022) -furosten compounds by heating them with acetic anhydride to about 200.
Finally, these furostenes can be broken down into the corresponding z116-pregnenes without disturbing the ketol grouping and these can be hydrogenated selectively to form the corresponding compounds which are saturated in the 16,17-position.
In spite of what has been said, it can be seen that the specified dibromination opens up a whole range of new possibilities for the production of valuable steroid intermediates.
The dibromination of the naturally occurring 22-isoallospirostane-3ss-ol-12-one or hecogenin and its 3-acetate is particularly important, because this opens up a way to produce numerous intermediate products from a relatively easily available starting material .
The subject of the patent is a process for the production of 111,2ss-dibromo-22-isoallo-spirostan-3ss-ol-12-one-3-acetate from 2'2 # -isoallo-spirostan-3ss-ol = 12-one -3-acetate (hecogenin acetate). The method according to the invention is characterized in that the hecogenin acetate is dissolved in acetic acid and at least the srochiometrically calculated amount of bromine is slowly added to the solution at a temperature above room temperature. becomes.
The onset of the reaction is achieved if a small amount of hydrogen bromide is added to the reaction mixture before the addition of bromine. It is advantageous not to add the bromine in undiluted form, but rather in a mixture with a little acetic acid and to use a certain excess of bromine. It is advantageous to add 2.5 to 3 mol of bromine to one lIol of Heeogeninaeetat.
When the addition of bromine is complete, the reaction mixture is usually left to stand at the usual temperature until the end of the bromination and then diluted with plenty of water, which results in the reaction product, probably an isomer mixture of 11,23-dibromo-22-isoallospirostan-3, ss-ol -12- on-3-acetates, separates and can be obtained by filtration.
The solid, white product obtained, washed out and dried in vacuo melts at 1-10-150 ° C. with decomposition. Products derived from different approaches differ noticeably strongly in terms of their optical rotation ability (a D between about -15 and -2011!), Which indicates that the product obviously does not have the different isomers. always contains in the same proportion.
The product is suitable for obtaining many valuable intermediate products that are used for the production of cortical hormones. can be. Because of its low stability and poor crystallizability, it is usually further processed in the same way as it occurs during bromination, and extensive purification or breakdown into the individual isomers is dispensed with.
<I> Example: </I> A solution of 20 g of 22-isoallospirostan- 3ss-ol-12-one-3-acetate (hecogenin acetate; mp 244-246 C;
aD = -? ) in 600 cms of acetic acid, containing two drops of a hydrogen bromine solution in acetic acid, was heated to 35 C and gradually a solution of 5 to 3 molar equivalent of bromine in 200 cm3 of acetic acid was added dropwise. The solution was left to stand at room temperature for an hour and a half until the bromination had ended.
The bromine color was after. this time did not completely disappear due to the excess bromine used. \ Was doing the mix with. diluted with a large amount of water, the precipitate which separates out is filtered off and the residue on the filter is carefully washed out and dried in vacuo at 90.degree. 25.1 g of solid material with a melting point of 1-10 to 1'50 ° C. (decomposition) were obtained.
For the products of several approaches, the rotation fluctuated between aD = -1-1 and - 21, the bromine content between 2.3 and 271 / o (theoretical bromine content for C.oH4205Br .: 25.3150 / 0). It is obvious that the product is a mixture that varies somewhat in its composition when used in different approaches.