Verfahren zur Herstellung eines Jodpräparates. Es wurde gefunden, dass die Giftigkeit von Halogenen und halogenhaltigen bzw. halogenabgebenden Stoffen durch Umsetzung mit polymerem N-Vinylpyrrolidon, wie es beispielsweise im USA-Patent Nr. 2265450 be schrieben ist, ganz beträchtlich herabgesetzt wird.
Dagegen ist die abtötende Wirkung sol cher Halogen-Polyvinylpyrrolidon-Verbindun- gen auf Mikroorganismen, wie Bakterien, Hefen, Schimmel, Pilze, Protozoen und Meta- zoen, nicht beeinträchtigt, sondern im Gegen teil in manchen Fällen noch verstärkt.
Es wurde ausserdem gefunden, dass die Ha logen-Polyvinylpyrrolidon-Verbindungen ver längerte Wirkungsdauer aufweisen.
Der Polymerisationsgrad, das heisst das Molekulargewicht des N-Vinylpyrrolidons hat keinen Einfluss auf den Verlauf der Reaktion. Es ist aber aus andern Gründen zweckmässig, Polymerisate von ganz bestimmtem Molekular gewicht zu verwenden.
Der K-Wert nach Finckentsher ist eine gebräuchliche Grösse, um den Polymerisationsgrad oder das relative Molekulargewieht auszudrücken, und soll des halb in den folgenden Ausführungen, die sich speziell auf die Umsetzungsprodukte mit Jod beziehen, zur näheren Charakterisierung der verwendeten Polymerisate ebenfalls Anwen dung finden.
Es hat sich gezeigt, dass mit zunehmendem K-Wert des verwendeten Polyvinylpyrroli- dons die Löslichkeit des erhaltenen Produktes ab- und die Viskosität seiner Lösungen zu- nimmt. Weiter wurde gefunden, dass in den menschlichen Körper eingeführte Präparate mit niederen K-Werten bedeutend rascher mit dem Urin ausgeschieden werden als höher polymere Produkte.
Polyvinylpyrrolidone mit niedrigeren K- Werten als 10 sind ihrer geringen entgiften den Wirkung wegen wenig geeignet. Wasser unlösliche, sehr hochpolymere Polyvinylpyrro- lidone reagieren auch mit Jod, und zwar er hält man dabei ebenfalls unlösliche Umset zungsprodukte.
Da aber die in Frage stehen den Präparate zweckmässig in gelöster Form Anwendung finden oder doch bei der Anwen dung in fester Form ihre volle Wirkung erst entfalten, wenn sie in der im Gewebe enthal tenen Flüssigkeit löslich sind, kommen um lösliche Polyvinylpyrrolidone weniger in Be tracht. Die wasserlöslichen Polymere von N Vinylpyrrolidon wurden schon in grossem Ausmass als Blutplasmaersatz verwendet und haben dabei ihre Unschädlichkeit erwiesen.
Da die entgiftende Wirkung vom Molekular gewicht unabhängig ist, kann jeweils das Polymerisat mit demjenigen Molekulargewicht gewählt werden; das sich für einen bestimmten Zweck besonders gut eignet. Bei äusserlichem Gebrauch scheint dem K-Wert keine Bedeu tung zuzukommen, ausser dass mit höherem Molekulargewicht die Viskosität zunimmt.
Die akute Giftigkeit des Jods wird durch die Verbindung mit. dem N-Vinylpyrrolidön auf etwa den zehnten Teil herabgesetzt, und die chronische Giftigkeit wird so stark verrin gert, dass eine beträchtliche Erhöhung der täglichen Dosis des jodhaltigen Mittels mög lich ist. Alle untersuchten Jod-Polyvinyl- pyrrolidon-Verbindungen waren vollständig ohne Reizwirkung. Die lästige Jodfleckenbil- dung trat nicht auf, und ein Jodgeruch war nicht feststellbar.
Dagegen wurde beobachtet, dass die bakterizide Wirkung gegenüber der entsprechenden Menge freien Jodes nicht nur nicht geringer war, sondern sogar noch eine Steigerung erfuhr.
Beim Erwärmen einer mit Polyvinylpyrro- lidon behandelten Lugolschen Jodlösung auf dem Wasserbad konnte keine Jodreaktion an einem über der Flüssigkeit aufge hängten Stärkepapier erhalten werden; der, Joddampfdruck war also praktisch auf Null zurückgegangen.
Lugol-Lösung ohne und mit Polyvinyl- pyrroHdonzusatz wurde der üblichen Kultur- prüfung im Reagenzglas unterzogen. Dabei wurde zu jeder mit einprozentiger Lugol- Lösung in den angegebenen Konzentrationen vermischten Nährbrühe je ein ml einer 24stün- digen Kultur von Staphylococcus aureus in Nährbrühe gegeben.
Die untenstehenden Ta bellen geben die Resultate wieder. Polyvinyl- pyrrolidon ist mit PVP abgekürzt.
EMI0002.0032
<I>Tabelle <SEP> I:</I>
<tb> Serien <SEP> A
<tb> Nährbrühe <SEP> 1/25 <SEP> l./50 <SEP> 1/100 <SEP> 1/150 <SEP> 1/300 <SEP> 1/400 <SEP> 1/600
<tb> ohne <SEP> PVP
<tb> 24 <SEP> Stunden <SEP> - <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +. <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> -I- <SEP> L
<tb> 48 <SEP> Stunden <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +. <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> -f- <SEP> ;
- <SEP> -E mit <SEP> 1 <SEP> % <SEP> PVP
<tb> 24 <SEP> Stunden <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -I- <SEP> +-f 48 <SEP> Stunden <SEP> - <SEP> - <SEP> + <SEP> -j- <SEP> ++
<tb> Serien <SEP> B
<tb> Nährbrühe <SEP> 1/20 <SEP> 1/40 <SEP> 1/80 <SEP> 1/160 <SEP> 1/320
<tb> ohne <SEP> PVP
<tb> 24 <SEP> Stunden <SEP> - <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> ++
<tb> 48 <SEP> Stunden <SEP> - <SEP> ++ <SEP> +-E mit <SEP> 1 <SEP> %o <SEP> PVP
<tb> 24 <SEP> Stunden <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 48 <SEP> Stunden <SEP> - <SEP> - <SEP> 'l2 <SEP> Stunden <SEP> - <SEP> - <SEP> ++ <SEP> +-f- Wie zu sehen ist, war die Lugolsche Lö sung bis zu Verdünnungen von 1:
25 wirksam, währenddem die gleiche, aber mit 1 % Poly- vinylpyrrolidon versetzte Lösung bis zur Ver- dünnung 1 : 300 wirkte. Praktisch gleiche Re- sultate wurden mit Agarkulturen in. Petri- schalen erhalten, wobei 2 cm3 einer 24stündigen Staph.-aur.-Kultur pro 100 cm3 Agar ange wendet wurde.
EMI0003.0001
<I>Tabelle <SEP> 1I:</I>
<tb> Verdünnung <SEP> Zonendurch- <SEP> Verdünnung <SEP> Zonendurch in. <SEP> H20 <SEP> Messer <SEP> in <SEP> 2,5% <SEP> PVP <SEP> Messer
<tb> 112 <SEP> 10 <SEP> mm <SEP> 112 <SEP> 13 <SEP> mm
<tb> 1110 <SEP> 3 <SEP> mm <SEP> 1110 <SEP> 8 <SEP> mm
<tb> 1150 <SEP> 0,5 <SEP> mm <SEP> 1/50 <SEP> 2 <SEP> mm
<tb> 1<B>1</B>100 <SEP> 0,0 <SEP> mm <SEP> 11100 <SEP> 0,0 <SEP> mm
<tb> <I>Tabelle <SEP> Irr:
</I>
<tb> Konzentration <SEP> von <SEP> PVP <SEP> Zonendurch messer
<tb> <B>2,5%</B> <SEP> 7,0 <SEP> mm
<tb> <B>1,25%</B> <SEP> 7,0 <SEP> mm
<tb> <B>0,63%</B> <SEP> 6,0 <SEP> mm
<tb> <B>0,315%</B> <SEP> 3,0 <SEP> mm
<tb> Wasser <SEP> (Kontrollversuch) <SEP> - <SEP> 3,0 <SEP> miii
<tb> 2,5 <SEP> % <SEP> Gelatine <SEP> 1,5 <SEP> mm
<tb> 2,5 <SEP> % <SEP> Gelatine <SEP> ohne <SEP> Jod <SEP> 0,0 <SEP> mm Die neuen Verbindungen von Polyvinyl- pyrroiidon mit Jod können einfach hergestellt werden, indem eine Lösung von Polyvinyl- pyrrolidon in einem Lösungsmittel wie Me thanol,
Äthanol oder Methylenchlorid mit einer Jodlösung in einem ebensolchen Lö sungsmittel vermischt wird. Mit Vorteil kann auch eine wässrige Polyvinylpyrrolidonlösung mit einer wässrigen Jodlösung, wie z. B. Lugol- scher Lösung, vermischt werden. In diesem Falle sollte die Polyvinylpyrrolidonlösung zur .Jodlösung zugegeben werden, da so leichter Vermischung eintritt, während umgekehrt eine Tendenz zur Ausfällung besteht und eine homogene Lösung nicht so leicht erhalten wird.
Die so hergestellte, den Polyvinylpyrrolidon- Jod-Komplex enthaltende Mischung kann als solche verwendet oder getrocknet und in Pul verform verwendet werden. Wenn gewünscht, kann ein derartiges Pulver vor Gebrauch leicht in Wasser gelöst werden.
Es wurde auch gefunden, dass das Poly- vinylpyrrolidon auch trocken mit Jod zu rea gieren vermag und die neuen Komplexver bindungen deshalb auch durch inniges Ver- mischen von elementarem Jod mit Polyvinyl- pyrrolidon erhalten werden können, etwa durch Verreiben im Mörser oder in einer Ku gelmühle. Es scheint aber, dass in diesem Fall nicht alles Jod mit dem PolyvinylpyTro- lidon chemisch reagiert, sondern dass ein Teil des Jods lediglich adsorptiv gebunden wird, besonders wenn grosse Jodmengen verwendet werden.
Es kann nämlich eine merkliche Jod- menge durch Äther ausgewaschen werden, und derartige Produkte zeigen auf der Haut eine deutliche, wenn auch reduzierte Dagegen erhält man durch trockenes Verrei ben von Jod und Polyvinylpyrrolidon, an schliessendes Auflösen in Wasser und Ein dampfen der Lösung ein Produkt, in welchem .das gesamte Jod chemisch an das Polymer ge bunden ist, so dass mit Äther kein Jod mehr ausgewaschen werden kann und auch die Reiz wirkung auf die Haut fehlt.
Trockene Pro dukte mit an Polyvinylpyrrolidon gebundenem Jod können auch erhalten werden, indem trockenes Polyvinylpyrrolidon in einer Jod lösung suspendiert wird, deren Lösungsmittel das Polymer nicht zu lösen vermag. Das sich nach einiger Zeit abscheidende Produkt ent hält ziemlich viel an das Polyvinylpyrrolidon chemisch gebundenes Jod.
Die neuen Produkte können sowohl trok- ken als auch gelöst in den Handel gebracht werden. Im allgemeinen werden Lösungen des niedrigen Preises wegen vorgezogen. Es ist praktisch vorteilhaft, ein. trockenes Produkt herzustellen -Lind dieses vor der Verwendung aufzulösen. Trockene und gelöste Präparate sind sehr vielseitig anwendbar.
Eine 10 % ige Polyvinylpyrrolidonlösung mit 5 % an die Trockensubstanz chemisch ge bundenem Jod erwies sich wertvoll als all gemeines Desinfektionsmittel, z. B. bei Ver letzungen, und zwar bei Hautverletzungen und auch tiefen Wunden.
Die neuen Polyvinylpyrrolidon-Jod-Präpa- rate sind zur Behandlung von Oberflächen infektionen durch Bakterien und Virusarten und dadurch hervorgerufenen Erkrankungen und von Pilzinfektionen der Haut geeignet. Sowohl trockene Präparate als auch Lösungen dürfen uneingeschränkt auf der ganzen Kör peroberfläche verwendet werden. Sie können auch für äusserlichen Gebrauch bestimmten Lösungen, Pudern, Salben, Gelees, Zäpfchen usw. zugesetzt werden.
Wässrige Lösungen der Polyvinylpyrro- lidon-Jod-Präparate sind, wie sich zeigte, auch intravenös zur Behandlung vieler vom Blut strom getragener Krankheiten anwendbar.
Dabei ist es besser, zuerst eine Lösung zu injizieren, welche unverändertes Polyvinyl- pyrrolidon und nur wenig Polyvinylpyrro- lidon-Jod-Komplex enthält, und erst anschlie ssend eine konzentriertere Polyvinylpyrro- lidon-Jod-Komplex-Lösung, die natürlich gleichzeitig auch noch andere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten kann, zu injizieren.
Zu den durch intravenöse Einspritzung von Polyvinylpyrrolidon-Jod-Präparaten be- kämpfbaren bakteriellen Infektionen gehören die verschiedenartigsten vom Blutstrom ge tragenen Infektionen durch pyrögene Organis men, durch Protozoen, wie Malaria, Try- panosomiasis (Afrikanische Schlafkrankheit und Chagaskrankheit), Leishmaniasis - und andere.
Auch vom Blutstrom getragene Wurm infektionen können wahrscheinlich durch intravenöse Anwendung von Polyvinylpyrro- lidon-Jod-Präparaten behandelt werden, so der sogenannte Madura-Fuss, Schistosomiasis, Elephantiasis und andere. Auch Viruserkran kungen des Blutes sind einer gleichen Behand lung zugänglich. Es ist bekannt, dass Jod den Typhusvirus abtötet.
Bei Verwendung der neuen Präparate können leicht wirksame Kon zentrationen erreicht werden, sei es durch ein malige Injektion oder durch Dauerinfusion.
Auch Erkrankungen des Verdauungskanals fallen in den Anwendungsbereich der neuen Präparate. Die Halogentoxizität ist so weit gehend herabgesetzt, dass Jod in dieser Form zur Behandlung verschiedener Dysenterien und Wurminfektionen in wirksamen Dosen oral verabreicht werden kann. Durch Einneh men der Polyvinylpyrrolidon-Jod-Präparate kann der Verdauungskanal desinfiziert und können dort anwesende Organismen, Zysten, Sporen und Eier, abgetötet werden.
Auch intramuskuläre Injektion des Jod- präparates zur Behandlung von Krankheiten und zur Anregung der Tätigkeit verschiedener Drüsen, besonders der Schilddrüse, ist mög lich.
In Form von Lösungen, Pudern, Gelees, Salben usw. lassen sich die Präparate auch in der Veterinärmedizin verwenden. Sie erlau ben eine wirksame Bekämpfung von Haut infektionen durch Bakterien, Virusarten, Mil ben und dergleichen, z. B. der Katzen- und Hunderäude. Zur Bekämpfung von Blut parasiten können sie intravenös und gegen Darmparasiten oral bei allen Haustieren, Rin dern, Schafen, Ziegen und Schweinen ange wendet werden.
Wahrscheinlich lassen sich die Präparate auch zur erfolgreichen Behandlung von Bak terien- und Virusinfektionen der Haustiere verwenden, z. B. zur Behandlung der Bru- cellosis der Rinder, Schafe, Ziegen und Schweine. Sie scheinen auch geeignet zur Therapie der Neweastle-Krankheit, Coccidosis, Seeiim-Wurmbefall und anderer Krankheiten des Geflügels. Untersuchungen haben ergeben, dass sie sich auch zur Behandlung der Hunde staupe eignen.
Die neuen Polyvinylpyrrolidon-Jod-Präpa- rate können auch in als Form wässriger Lö sungen zu Aerosolen versprüht und so in die Lungen inhaliert werden.
Zur Linderung des Schmerzes bei Wunden oder Infektionen kann den zur intravenösen oder intramuskulären Injektion bestimmten Lösungen der neuen Präparate Procain oder ein anderes schmerzstillendes Mittel zugesetzt werden. Es erwies sich, dass durch die An wesenheit des Polyvinylpyrrolidon-Jod-Kom- plexes, gleich wie durch Polyvinylpyrrolidon selber, die Dauer der schmerzstillenden Wir kung des Procains wesentlich verlängert wird. Die Injektion der Lösungen selber ist prak tisch schmerzlos.
In der beschriebenen Weise hergestellte Polyvinylpyrrolidon-Jod-Präparate können auch zur Behandlung gewisser Stoffwechsel krankheiten geeignet sein, da die Anwesenheit des Polyvinylpyrrolidon-Jod-Komplexes den Cholesteringehalt des Blutes herabsetzt.
Eine weitere wichtige Anwendung finden die Präparate zur Reinigung und Sterilisie rung der verschiedenartigsten, zur intra venösen, intramuskulären, oralen und äusser lichen Anwendung bestimmten, pharmazeuti schen Produkte, die sich durch die übliche Wärmesterilisation nicht keimfrei machen las sen, weil sie hohe Temperaturen nicht er tragen. So wurden z. B. hitzeempfindliche En zyme durch Zusatz von Polyvinylpyrrolidon- Jod-Präparaten wirksam sterilisiert, ohne dass sie dadurch an therapeutischer Wirkung ein büssten.
Das Gleiche gilt für zahlreiche andere hitzeempfindliche biologische Präparate.
Natürlich können die für sich schon wirk samen Polyvinylpyrrolidon-Jod-Präparateauch mit andern therapeutischen Stoffen kombi niert werden, sei es durch Vermischen, sei es durch aufeinanderfolgende Anwendung.
So können die Präparate mit Schilddrüsen extrakten, Hormonen, Wuchsstoffen, wie B- Vitaminen, oder Blutplasma vermischt wer den; im. letzteren Fall wirken die Präparate gleichzeitig als Plasmaersatz und Desinfek- tionsmittel. Auch eine Kombination mit Anti- biotica wie Streptomycin, Pennicillin und der gleichen,
mit Sulfamiden und mit verschie denen Vaccinen ist möglich. So wird bei spielsweise durch die Kombination von Pok- kenvaccine mit einem Polyvinylpyrrolidon- Jod-Präparat die Infektionsgefahr bei der Impfung bedeutend herabgesetzt. Bei vielen solchen Kombinationen wirken die Polyvinyl- pyrrolidon-Jod-Präparate wie das unver änderte Polymer, indem sie nämlich die Wir kungsdauer des gleichzeitig angewendeten Stoffes verlängern.
Die Präparate sind auch zur Desinfektion von Wasser und Futtermitteln verwendbar; vor allem sind sie wertvolle Zusätze zu Vieh futter. Dem Futter für Rinder, Schafe, Zie gen und Schweine zugesetzt;
wirken sie gleich zeitig als Jodquelle und zusätzlicher Wachs- tumsfaktor und als Bekämpfungsmittel von Eingeweideparäsiten und -erkrankungen, wo zu sie noch nach Wunsch mit andern, gewöhn lich verwendeten Medikamenten, so dem zur Behandlung der Hühnercoccidosis gebrauchten Sulfooxychinolin, vermischt werden können.
Überall, wo bisher jodiertes Salz dem Vieh- futter zugesetzt wurde, erweisen sich die neuen Präparate als wertvolle Zusätze, mit deren Hilfe in gegebener Zeit grössere Jodmengen zu geführt werden können. Statt dem Futter können sie natürlich auch dem Trinkwasser zu gesetzt werden.
Die neuen Präparate können in. verschie denen Konzentrationen angewendet werden. Im allgemeinen werden Präparate mit 5 % Jod und 95 % Polyvinylpyrrolidon (beides Trok- kengewicht) gewählt, weil sich diese Konzen tration bei oraler, intravenöser, intramusku lärer und äusserlicher Anwendung als un giftig erwiesen hat. Präparate mit bis zu 10 Jod, bezogen auf das Polymergewicht, wurden ebenfalls als ungiftig und reizfrei befunden.
Solche Lösungen können intravenös und intra- muskulär in sehr verschiedenen Konzentratio nen angewendet werden, also als hyper-, iso- und hypotonische Lösungen, wobei allerdings die isotonischen Lösungen bevorzugt werden.
Im allgemeinen empfiehlt es sich, zur Injek- tion eine 2,5- bis 5/ö ige' Lösung -von Poly- vinylpyrrolidon-Jod-gomplex mit etwa 5 Jodgehalt, und einem K-Wert des Polymers von 30 zu verwenden.
Den Polyvinylpyrrolidon-Jod-Komplexen können die verschiedensten Benetzungsmittel zugesetzt werden, etwa anionische Stoffe, wie Seifen oder Alkylarylsulfate und -sulfonate, Sulfate und Sulfonate höherer Fettalkohole, kationische Stoffe, wie quaternäre Ammonium- basen und schliesslich nichtionisierte Netz mittel,
wie Polyglykoläther der Alkylphenole oder höhere Fettalkohol- oder Polyglykoläther- ester der höheren Fettsäuren. Dadurch ent stehen wertvolle und hochwirksame Produkte, die ein weites Anwendi-uigsgebiet zum Reini gen und Sterilisieren durch Waschen, Baden, Versprühen usw. finden.
Gegenstand des Patentes ist nun ein Ver- i fahren zur Herstellung eines Jodpräparates geringer Giftigkeit, welches dadurch Bekenn zeichnet ist, dass man wasserlösliches, poly meres N-Vinylpyxrolidon, das mindestens den g-Wert 10 aufweist, mit einer höchstens 10 des Polymergewichtes ausmachenden Menge freien Jodes in innige Berührung bringt.
Die so erhaltene Jod-Polyvinylpyrrolidon-Verbin- ,düng stellt ein- hellbraunes, wasserlösliches Pulver dar.