Verfahren zur Herstellung der Molekularverbindung von 4-Dimethylamino-l-phenyl-2,3.dimethyl-pyrazolon.(5) mit Butylehloralhydrat in stabiler Form. Es ist seit langem bekannt, dass die nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift Nr. 150799 erhältliche, als Arzneimittel be kannte 111olekularverbindung von 4-DiDiethyl- amino-l-phenyl.-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5) mit Buty lchloralhydrat sowohl in Substanz als auch in Tabletten nur von begrenzter Lebensdauer ist. Nach kurzer Zeit, spätestens nach 6-8 Monaten, beginnt die Substanz, sich unter Braunfärbung fleckig zu zersetzen.
Es hat da her nicht an Versuchen gefehlt, die Substanz durch geeignete Zusätze zu stabilisieren.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung der hlolekular- verbindung von 4-Dimethylamino-l-phenyl- 2,3-dimethyl-pyrazolon-(5) mit Butylchloral- hydrat in stabiler Form durch Umsetzung der Komponenten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass zwecks Stabilisierung ausserdem Hexa- methylentetramin zugesetzt wird. Der Stabi lisator kann bereits bei der Herstellung der Nolekularverbindung aus den Komponenten oder nach Herstellung der 3lolekularverbindung zugesetzt werden.
Die Menge des Stabilisators beträgt zweckmässig etwa 2% vom Gewicht der Molekularverbindung.
Dieses Verfahren bietet grosse Vorteile ge genüber dem bisherigen und führt in der Praxis zu einer Ersparnis hinsichtlich der Ansatzgrösse, Abfüllung und Lagerhaltung mit daraus ent stehender Verringerung der Herstellungskosten für das Arzneimittel. Das Verfahren wird' z.
B. in der Weise ausgeführt, dass man ein nach den üblichen Methoden hergestelltes Butylchloralhydxat mit 4 - Dimethylamino -1- phenyl-2, 3-dimethyl-pyr- azolon-(5)
unter Benutzung eines Lösungsmit tels bei Temperaturen von 30-35 und unter Zugabe von etwa 2% von feingemahlenem Hexamethylentetramin zur Umsetzung bringt und die entstandene Molekularverbindung auf dem üblichen Wege isoliert. Gegebenenfalls kann man auch den Stabilisator nach der Iso lierung der fertigen Molekularverbindung zu dieser. hinzufügen, ohne dass ein Wirkungs verlust eintritt.
Ausserdem ist es zweckmässig, bei der Her stellung der Molekularverbindung aus den Ein- zelkomponenten von einem höchstens 0,05% freie Salzsäure enthaltenden Butylchloralhy- drat auszugehen. Beispiel <I>1:</I> 27 kg Butylchloralhydrat werden in etwa 601 wasserfreies Benzol bei 30-35 einge tragen und eine Viertelstunde verrührt. Nun werden 32,4 kg 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dime- thylamino-pyrazolon-(5) in kleinen Anteilen unter Rühren eingegeben.
Die anfangs dicke Masse wird dann dünnflüssiger. Nach Abküh len auf + 15 gibt man 1,1 kg ]Elexamethy-. lentetramin zu und verrührt noch 1 Stunde. Nach Abkühlen auf + 8 wird der Ansatz trocken geschleudert, einen Tag bei Zimmer- temperatur getrocknet, gesiebt und nochmals einen Tag bei Zimmertemperatur im Vakuum nachgetrocknet, granuliert und in braune Fla schen abgefüllt.
plan erhält 53 --55 kg der haltbaren Moleku- larverbindung von 4-Dimethylamino-l-phenyl.- 2,3-dimethyl-pyrazolon-(5) mit Butylchlorhy- drat.
Beispiel. <I>?:</I> Man verfährt wie im Beispiel 1, jedoch ohne Zugabe des Hexamethylentetramins. Nach der Trocknung der fertigen 3lolekularverbin- dung werden 1,1 kg Hexamethylentetramin in der Kugelmühle der -lolekularverbindung zugegeben und mit dieser innig vermischt, ge siebt und in braune Flaschen abgefüllt.
Die Ausbeute an der haltbaren Molekular verbindung beträgt 53-55 kg.
Process for the preparation of the molecular compound of 4-dimethylamino-1-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolone. (5) with butylehloral hydrate in stable form. It has long been known that the molecular compound of 4-di-diethylamino-1-phenyl.-2,3-dimethyl-pyrazolone- (5) with butyl chloralhydrate, obtainable by the process of German patent specification No. 150799, is known as a medicament both in substance and in tablets has a limited lifespan. After a short time, at the latest after 6-8 months, the substance begins to decompose in spots with a brown color.
There has therefore been no lack of attempts to stabilize the substance by means of suitable additives.
The subject of the present patent is a process for the preparation of the molecular compound of 4-dimethylamino-1-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolone- (5) with butyl chloroalhydrate in stable form by reacting the components, which is characterized by that for the purpose of stabilization, hexamethylene tetramine is also added. The stabilizer can already be added during the production of the molecular compound from the components or after the production of the molecular compound.
The amount of stabilizer is suitably about 2% of the weight of the molecular compound.
This method offers great advantages over the previous one and in practice leads to savings in terms of batch size, filling and storage with a resulting reduction in the manufacturing costs for the drug. The method is' e.g.
B. carried out in such a way that one prepared by the usual methods butylchloralhydxat with 4 - dimethylamino -1-phenyl-2, 3-dimethyl-pyr- azolone- (5)
using a solvent at temperatures of 30-35 and adding about 2% of finely ground hexamethylenetetramine to the reaction and the resulting molecular compound is isolated in the usual way. If appropriate, the stabilizer can also be used after the finished molecular compound has been isolated to form this. add without loss of effectiveness.
In addition, when preparing the molecular compound from the individual components, it is expedient to start from a butyl chloralhydrate containing at most 0.05% free hydrochloric acid. Example <I> 1: </I> 27 kg of butyl chlorohydrate are entered in about 60 liters of anhydrous benzene at 30-35 and stirred for a quarter of an hour. 32.4 kg of 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolone- (5) are then added in small portions with stirring.
The initially thick mass then becomes thinner. After cooling down to +15, 1.1 kg of elexamethy-. lentetramine and stirred for a further 1 hour. After cooling to +8, the batch is spun dry, dried for one day at room temperature, sieved and again dried for another day at room temperature in vacuo, granulated and filled into brown bottles.
plan receives 53-55 kg of the durable molecular compound of 4-dimethylamino-1-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolone- (5) with butyl chlorohydrate.
Example. <I>?: </I> The procedure is as in Example 1, but without adding the hexamethylenetetramine. After the finished molecular compound has dried, 1.1 kg of hexamethylenetetramine are added to the molecular compound in a ball mill and are intimately mixed with it, sieved and filled into brown bottles.
The yield of the stable molecular compound is 53-55 kg.