Procédé de préparation d'un 1-nitrophényl-2-amino-propanediol-1,3. Dans le brevet suisse N 295837, on a décrit un nouveau procédé de préparation du trans-1-p-nitrophén3-1-2-dichloracétamido-pro- panediol-1,3.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation d'un autre composé 1-nitro- phényl-2-amino-propanediol-1,3, c'est-à-dire du trans-1-p-nitrophényl-2-amino-propanediol- 1,3 qui est. une substance connue dont toutes les formes optiques (D, L et DL) servent de produits intermédiaires pour la. préparation d'antibiotiques du type du chloramphénicol.
Le procédé selon l'invention est caracté risé en ce que l'on fait réagir un trans 1- plrényl-2-acylamido-propanediol-1,3 avec un halogrénure d'acide de formule
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où X est un atome tétravalent de poids ato mique inférieur à 34, et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un composé hétérocy clique de formule
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en ce que l'on soumet ce composé à une nitra tion, le groupe nitro entrant dans la position para du noyau phénylique, et en ce que l'on soumet ensuite ce composé cyclique nitré à.
une hydrolyse vigoureuse pour obtenir, par scission du noyau hétérocyclique et par sapo nification du groupe aeylamido, le trans-1-p- nitrophényl-2-amino-propanediol-1,3.
Ce procédé offre un avantage conïmereial par rapport aux procédés antérieurs qui con sistaient à protéger les groupes hydroxyde du diol de départ par acylation individuelle de ces groupes à l'aide d'un halogénure ou de l'anhydride d'un acide carboxylique tel que l'acide acétique, avant de soumettre le com- pos'ë 0,0,N triacylé à la nitration.
Comme acylamido-propanediol de départ, on utilise de préférence celui d'ans lequel le groupe acyle est le radical acétyle, c'est-à-dire le trans-1-phényl-2-acétamido-propanediol-1,3.
Dans le procédé selon l'invention, on uti lise comme halogénure d'acide soit un dihalo- génure de l'acide carbonique, où X est lnl atome de carbone, soit un halogénwre de thio- nyle (dihalogénure de l'acide sulfureux), où Y est un atome de soufre.
Comme composé hétérocylique intermédiaire, on obtient donc soit un carbonate cyclique, soit un sulfite cy clique du 1-phényl-2-acyla.mido-propanediol- 1,3, lequel est ensuite soumis à la .nitration.
De préférence, on utilise comme halogénure d'acide de formule générale
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le phosgène (COCl.) ou le chlorure clé thio- nyle (SOC12). La réaction entre l'halogénure d'acide et le trans% <B>-</B> -l.=phényl-2HacyIamido-p.ropanediol-1,3 s'effectue d'habitude à une température infé rieure à 50 C.
Lorsqu'on utilise un halogé- nure de thionyl.e, on obtient les meilleurs ré sultats à une température comprise entre 2'0 et 35 C environ, alors que la température optimum pour la réaction avec les halogé nures de carbonyle est inférieure à 20 C en viron, et comprise de préférence entre -10 et -I- 10 C. Les quantités relatives des réac tifs peuvent varier entre des limites assez lar ges.
Toutefois, pour des raisons économiques, ainsi que pour la facilité de pLuification des produits, on utilise généralement un excès d'halogénure.
Dans le cas des halogénures de thionyle, une deus manières les plus commo des d'effectuer la réaction consiste à utiliser assez d'halogénure de thionyle pour qu'il fonctionne en tant que milieu réactionnel ou solvant.
A titre d'autres solvants pouvant être utilisés pour la réaction entre l'halogénure acide et le trans-1-phényl-2-acylamido-propa- nediol-1,3, on peut citer des solvants organi ques inertes tels que le chloroforme, le di- chlorure de méthylène, etc.
Dans le cas des halogénures de carbonyle, le solvant préféré pour la réaction est une amine organique ter tiaire telle que la pyridine, la N-éthylpipéri- dine, la diméthylaniline, la N-méthylmorpho- line, la triéthylamine, etc.
La réaction avec les halogénures de carbo nyle, c'est-à-dire dans le cas où X est un atome de carbone, peut également être effec- tixée en présence d'eau. Le mode préféré con siste toutefois à effectuer la réaction dans des conditions anhydres, comme il. est décrit ci dessus.
Quand on opère en présence d'eau, on -utilise un mélange réactionnel à deux phases, dont l'une est formée par -m des solvants organiques inertes susmentionnés et l'autre est une phase aqueuse contenant. une matière faiblement alcaline -telle que le carbonate de calcium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de magnésium, le bicarbonate de sodium, etc., propre à neutraliser l'acide halohydrique formé au cours de la. réaction.
La nitration du composé hétérocyclique peut être effectuée au moyen d'acide nitrique fumant, d'acide nitrique à 100% ou d'un mélange d'acide nitrique concentré et d'acide sulfurique, le groupe nitro entrant dans la position para du noyau phénylique. De pré férence, la température est maintenue an cours de la nitration au-dessous de 10 C en viron, et avantageusement au-dessous de -10 C.
Le composé cyclique nitré obtenu est transformé par hydrolyse vigoureuse en le tr ans, 1-p-nitrophényl- 2-amino-propanediol- 1,3. D'ordinaire, on effectue cette hydrolyse par chauffage du composé cyclique nitré avec un acide minéral dilué pendant au moins une heure. On obtient les meilleurs résultats quand on ajoute au mélange réactionnel un solvant organique miscible à l'eau, pour augmenter la solubilité du composé cyclique soumis à l'hydrolyse et de l'aminodiol. obtenu.
Lors de l'hydrolyse vigoureuse, il s'effectue une scis sion du noyau hétérocyclique entre l'atome X et les deux atomes. d'oxygène voisin; en même temps lune saponification du groupe acylamido a lieu.
L'invention est illustrée plus en détail par les exemples suivants: <I>Exemple 1:</I> On fait passer lentement 10 g de phosgène en l'espace de deux heures dans -une solution de 12 g de (dl)_trans-1-plnényl-2-aeétamido- propanedioll-1,3 dans 65 cm3 de pyridine sè che. On maintient la température au cours de l'addition au voisinage de 5 C.
L'addition terminée, on verse le mélange réactionnel sur de la glace et on recueille sous forme de solide blanc le carbonate cyclique du (dl)-transr-1- phényl-2-acétamido-proparnediol-1,3. On lave le produit à l'eau et on le sèche. Il a. pour formule:
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On ajoute par petites portions, en agitant, 10 g de carbonate cyclique à 30 cm3 d'acide nitrique fumant. On maintient la tempéra ture au cours de l'addition entre -15 et -- 20 C en ajoutant de petites portions d'an hydride carbonique solide.
L'addition termi née, on verse le mélange réactionnel sur de la glace et on recueille le produit solide blanc.. On fait recristalliser le produit au sein du méthanol, de manière à obtenir le carbonate cyclique pur du (dl.)-trans-1-p-nitrophényl- 2-acétamido-propanediol-1,3.
On ajoute 2 g de ce carbonate cyclique nitré à un mélange formé de 65 cm3 d'éthanol et 65 cm-' d'acide sulfurique à 5 0/0. On chauffe le mélange au re flux pendant deux heures, puis on chas-;e l'éthanol du mélange réactionnel. par distilla tion. On étend la solution au moyen d'eau ct on l'alcalinise au moyen d'une solution d'hy droxyde de sodium.
On reprend la matièie insoluble par l'acétate d'éthyle, on sèche les extraits à l'acétate d'éthyle et on chasse l'acétate d'éthyle par distillation, de manière à obtenir le<B>(dl)</B> - trans -1- p - nitrophényl - 2- amino-propanediol-1,3; point de fusion 1-10 C. Exemple <I>2:
</I> On ajoute par petites portions 15 g de (dl)-trans-1-phényl-2-a,cétamido-propanediol- 1,3, en agitant, à 35 cm-' de chlorure de thio- nyle, à la température ambiante, on ahan- donne le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, puis on étend au moyen d'éther pour précipiter le sulfite cyclique désiré du (dl)-trans-1-phényl-2-acét- amido-propanediol-1,
3. Ce composé a pour formule ;
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On ajoute par petites portions, en.agitant, 14,5 g de ce sulfite cyclique à 65 cm- d'acide nitrique à 100 0/0, à - 25 C. On maintient la température au cours de l'addition vers -200 C par addition d'anhy dride carbonique 6 solide. L'addition terminée, on verse le mé lange réactionnel sur de la glace pilée, on recueille le sulfite cyclique blanc insoluble de (dl)-trans,-1 -,
p-nitrophényl-2-acétami do-pro- panediol-1,3 et on le purifie par recristallisa- e tien au sein d'éthanol; point de fusion 165-- 167 C avec décomposition.
On ajoute 4 g de ce sulfite cyclique nitré à un mélange formé de 125 cm3 d'éthanol et d'un volume égal d'acide chlorhydrique à 50/0. 7 On chauffe le mélange ainsi obtenu au reflux pendant deux heures, puis on l'évapore sous vide jusqu'à siccité.
On reprend le résidu par l'eau, on alcalinise la solution au moyen d'hy droxyde de .sodiLun et on fait cristalliser la 7 matière insoluble au sein de l'eau pour obte nir le (dl) trans-1-p-nitrophényl-2-amino-pro- panediol-1,3 de point,de fusion 140 C.
Process for preparing a 1-nitrophenyl-2-amino-propanediol-1,3. In Swiss patent No. 295837, a new process for the preparation of trans-1-p-nitrophen3-1-2-dichloracetamido-pro- panediol-1,3 has been described.
The present patent relates to a process for the preparation of another compound 1-nitro-phenyl-2-amino-propanediol-1,3, that is to say trans-1-p-nitrophenyl-2-amino -propanediol- 1,3 that is. a known substance of which all optical forms (D, L and DL) serve as intermediates for the. preparation of antibiotics of the chloramphenicol type.
The process according to the invention is characterized in that a trans 1-plrenyl-2-acylamido-propanediol-1,3 is reacted with an acid halide of formula
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where X is a tetravalent atom with an atomic weight less than 34, and Hal represents a halogen atom, to obtain a heterocyclic compound of the formula
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in that this compound is subjected to nitra tion, the nitro group entering the para position of the phenyl ring, and in that this nitrated cyclic compound is then subjected to.
vigorous hydrolysis to obtain, by scission of the heterocyclic ring and by saponification of the aeylamido group, trans-1-p-nitrophenyl-2-amino-propanediol-1,3.
This method offers a commercial advantage over previous methods which consisted in protecting the hydroxide groups of the starting diol by individual acylation of these groups with the aid of a halide or the anhydride of a carboxylic acid such as. acetic acid, before subjecting the 0,0, N triacylated compound to nitration.
As the starting acylamido-propanediol, the one in which the acyl group is the acetyl radical, that is to say trans-1-phenyl-2-acetamido-propanediol-1,3, is preferably used.
In the process according to the invention, either a carbonic acid dihalide, where X is a carbon atom, or a thionyl halide (sulfurous acid dihalide) is used as the acid halide. , where Y is a sulfur atom.
As an intermediate heterocyl compound, therefore, either a cyclic carbonate or a cyclic sulfite of 1-phenyl-2-acyla.mido-propanediol-1,3 is obtained, which is then subjected to the nitration.
Preferably, the acid halide of general formula is used
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phosgene (COCl.) or key thionyl chloride (SOC12). The reaction between the acid halide and the trans% <B> - </B> -l. = Phenyl-2HacyIamido-p.ropanediol-1,3 usually takes place at a temperature below 50 ° C. .
When a thionyl halide is used, the best results are obtained at a temperature between about 2 ° C. and 35 ° C., while the optimum temperature for the reaction with the carbonyl halides is below 20 ° C. C approximately, and preferably between -10 and -I-10 C. The relative amounts of the reagents can vary between fairly wide limits.
However, for economic reasons, as well as for ease of producting, excess halide is generally used.
In the case of thionyl halides, one of the most convenient ways to carry out the reaction is to use enough thionyl halide to function as the reaction medium or solvent.
As other solvents which can be used for the reaction between the acid halide and trans-1-phenyl-2-acylamido-propanediol-1,3, there may be mentioned inert organic solvents such as chloroform, methylene dichloride, etc.
In the case of carbonyl halides, the preferred solvent for the reaction is a tertiary organic amine such as pyridine, N-ethylpiperidine, dimethylaniline, N-methylmorpholine, triethylamine, etc.
The reaction with carbonyl halides, that is to say in the case where X is a carbon atom, can also be carried out in the presence of water. The preferred mode, however, is to carry out the reaction under anhydrous conditions, such as. is described above.
When operating in the presence of water, a two-phase reaction mixture is used, one of which is formed by the above-mentioned inert organic solvents and the other is an aqueous phase containing. a weakly alkaline material-such as calcium carbonate, calcium hydroxide, magnesium carbonate, sodium bicarbonate, etc., capable of neutralizing the hydrohalic acid formed during the. reaction.
Nitration of the heterocyclic compound can be carried out by means of fuming nitric acid, 100% nitric acid or a mixture of concentrated nitric acid and sulfuric acid, the nitro group entering the para position of the phenyl ring. . Preferably, the temperature is maintained during the nitration below about 10 ° C, and advantageously below -10 ° C.
The obtained nitro cyclic compound is converted by vigorous hydrolysis into the trans, 1-p-nitrophenyl-2-amino-propanediol-1,3. Usually, this hydrolysis is carried out by heating the nitro cyclic compound with dilute mineral acid for at least one hour. The best results are obtained when a water-miscible organic solvent is added to the reaction mixture to increase the solubility of the cyclic compound subjected to hydrolysis and of the aminodiol. got.
During vigorous hydrolysis, the heterocyclic ring splits between the X atom and the two atoms. neighboring oxygen; at the same time, saponification of the acylamido group takes place.
The invention is further illustrated by the following examples: <I> Example 1: </I> 10 g of phosgene are slowly passed over two hours in a solution of 12 g of (dl) _trans -1-plnenyl-2-aeetamido-propanedioll-1,3 in 65 cm3 of dry pyridine. The temperature is maintained during the addition at around 5 ° C.
When the addition is complete, the reaction mixture is poured onto ice and the cyclic carbonate of (dl) -transr-1-phenyl-2-acetamido-proparnediol-1,3 is collected as a white solid. The product is washed with water and dried. He has. for formula:
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10 g of cyclic carbonate are added in small portions, with stirring, to 30 cm3 of fuming nitric acid. The temperature during the addition is maintained between -15 and - 20 ° C by adding small portions of solid carbon dioxide.
When the addition is complete, the reaction mixture is poured onto ice and the white solid product is collected. The product is recrystallized from methanol, so as to obtain the pure cyclic carbonate of (dl.) - trans-. 1-p-nitrophenyl-2-acetamido-propanediol-1,3.
2 g of this nitrated cyclic carbonate are added to a mixture formed of 65 cm 3 of ethanol and 65 cm 3 of 5% sulfuric acid. The mixture is re-heated for two hours, then the ethanol is removed from the reaction mixture. by distillation. The solution is spread with water and alkalinized with a solution of sodium hydroxide.
The insoluble matter is taken up in ethyl acetate, the extracts are dried with ethyl acetate and the ethyl acetate is distilled off, so as to obtain <B> (dl) </ B > - trans -1- p - nitrophenyl - 2-amino-propanediol-1,3; melting point 1-10 C. Example <I> 2:
</I> Is added in small portions 15 g of (dl) -trans-1-phenyl-2-a, ketamido-propanediol-1,3, with stirring, to 35 cm- 'of thionyl chloride, to at room temperature, the reaction mixture is boiled at room temperature for one hour, then extended with ether to precipitate the desired cyclic sulfite from (dl) -trans-1-phenyl-2-acet-amido- propanediol-1,
3. This compound has the formula;
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Is added in small portions, with stirring, 14.5 g of this cyclic sulphite to 65 cm- of 100% nitric acid, at -25 C. The temperature is maintained during the addition at about -200. C by addition of solid carbon dioxide 6. When the addition is complete, the reaction mixture is poured onto crushed ice, the insoluble white cyclic sulphite of (dl) -trans, -1 -, is collected.
p-nitrophenyl-2-acetami do-pro-panediol-1,3 and purified by recrystallization from ethanol; melting point 165-- 167 C with decomposition.
4 g of this nitrated cyclic sulfite are added to a mixture formed of 125 cm3 of ethanol and an equal volume of 50/0 hydrochloric acid. The resulting mixture is heated under reflux for two hours, then evaporated in vacuo to dryness.
The residue is taken up in water, the solution is alkalized with sodium hydroxide and the insoluble material is crystallized from water to obtain (dl) trans-1-p-nitrophenyl. -2-amino-pro-panediol-1,3, melting point 140 C.