Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la phénothiazine. La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un nouveau dérivé 'de la phénothiazine, la chloro-3-(diméthyl- amino-3'-.propyl)-10-phénothiazine répondant s à la formule
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Le procédé selon la présente invention est.
caractérisé en ce que l'on fait réagir un di- méthylamino - 3 - halogéno -1- propane sur la ehloro-3-phénothiazine. De préférence, on effectue la réaction en présence d'un agent clé condensation susceptible de donner un dé rivé métallique avec la phénothiazine. Ces agents appartiennent au groupe des métaux alcalins ou de leurs dérivés (hydroxydes, hy drures, amidures, alcoolates, alcoyl- ou aryl- dérivés de métaux).
Dans ce domaine, on ci tera plus particulièrement l'amidure de so dium, le sodium métallique, la soude ou la po tasse en poudre, l'hydrure de lithium, le tertiobutylate de sodium, le butyllithium, le phényllithium.
On opère de préférence dans un solvant organique, à. la température d'ébullition de ce solvant. Il est particulièrement avantageux d'utiliser le diméthylamino - 3 - halogéno-1- propane sous forme de base libre en solution, par exemple dans le benzène, le toluène ou le xylène, et de l'ajouter au mélange des autres réactifs dans lequel la chloro-3-phénothiazine peut déjà se présenter, du moins en partie, sous forme de sel alcalin.
On peut également effectuer la réaction sans agent de condensa tion en introduisant peu à peu la solution de diméthylamino-3-halogéno-1-propane dans la ehloro-3-phénothiazine fondue.
La réaction peut également être réalisée avec un sel du diméthylamino-3-halogén.o-1- propane, mais, dans ce cas, il faut évidem ment mettre une proportion d'agent, de con densation plus forte, de facon à neutraliser l'acide du sel du diméthylamino-3-halogéno-1- propane. La chlorob3-phénothiazine utilisée comme matière de départ est préparée par condensa tion du soufre sur la méta-chlorodiphényl- amine.
La chloro-3-(diméthylainino-3'-propyl)-10- phénothiazine obtenue par le procédé de l'in vention est une nouvelle substance liquide dont le chlorhydrate fond à 177-178 C. Elle possède des propriétés physiologiques pré cieuses qui permettent de l'utiliser comme antihistaminique, ganglioplégique, spasmoly tique, anesthésique local analgésique, sympa tholytique, antifuirgique. Enfin, elle s'est ré vélée particulièrement intéressante comme potentialisateur des anesthésiques généraux, des analgésiques et des anesthésiques locaux.
L'exemple suivant illustre le procédé de l'invention.
Exemple: A une suspension bouillante de 11,6 - de ehloro-3-phénothiazine et. ?,-1 g d'amidure de sodium (à. 80%) dans 60 em3 de xvlène, on ajoute en une heure 7,5 g de dim6thvlamino- 3-chloro-1-propane en solution dans son poids de xylène. Après la fin de l'addition, on chauffe encore une heure à reflux. Après re froidissement, on reprend par .de l'eau acidu lée et sépare le xylène.
On rend la couche aqueuse fortement alcaline .au moyen de soude pour mettre la base en liberté et on l'extrait à. l'éther. Par rectification de l'extrait. éthéré, on obtient la chloro-3-(diméthylamino-3'-pro- pyl)-10-phénothiazine qui distille â. 200 à \-_'05 C sous 0,8 mm. Son chlorhydrate, recris tallisé dans le chlorobenzène, fond à 177 à l.78 C.
Process for the preparation of a novel derivative of phenothiazine. The present invention relates to a process for preparing a novel derivative 'of phenothiazine, chloro-3- (dimethyl-amino-3' -. Propyl) -10-phenothiazine corresponding to the formula
EMI0001.0006
The method according to the present invention is.
characterized in that a dimethylamino - 3 - halogeno -1-propane is reacted with the 3-chloro-phenothiazine. Preferably, the reaction is carried out in the presence of a key condensing agent capable of giving a metallic derivative with the phenothiazine. These agents belong to the group of alkali metals or their derivatives (hydroxides, hydrides, amides, alcoholates, alkyl- or aryl- derivatives of metals).
In this field, there will be more particularly sodium amide, metallic sodium, soda or powdered sodium hydroxide, lithium hydride, sodium tert-butoxide, butyllithium, phenyllithium.
The operation is preferably carried out in an organic solvent, at. the boiling point of this solvent. It is particularly advantageous to use dimethylamino - 3 - halogeno-1-propane in the form of the free base in solution, for example in benzene, toluene or xylene, and to add it to the mixture of other reagents in which the 3-chloro-phenothiazine can already be present, at least in part, as an alkali salt.
The reaction can also be carried out without a condensing agent by gradually introducing the solution of 3-dimethylamino-halo-1-propane into molten 3-chloro-phenothiazine.
The reaction can also be carried out with a salt of dimethylamino-3-halogen.o-1-propane, but, in this case, it is obviously necessary to put a proportion of agent, of stronger condensation, so as to neutralize the Acid of the salt of dimethylamino-3-halo-1-propane. Chlorob3-phenothiazine used as a starting material is prepared by condensing sulfur with meta-chlorodiphenylamine.
Chloro-3- (dimethylainino-3'-propyl) -10-phenothiazine obtained by the process of the invention is a new liquid substance, the hydrochloride of which melts at 177-178 C. It has valuable physiological properties which allow to use it as an antihistamine, ganglioplegic, spasmolyte, analgesic local anesthetic, sympathetic tholytic, antifuirgic. Finally, it has proved particularly interesting as a potentiator of general anesthetics, analgesics and local anesthetics.
The following example illustrates the process of the invention.
Example: To a boiling suspension of 11,6 - of ehloro-3-phenothiazine and. ?, - 1 g of sodium amide (at. 80%) in 60 em3 of xylene, 7.5 g of dim6thvlamino-3-chloro-1-propane in solution in its weight of xylene are added in one hour. After the end of the addition, the mixture is heated for a further hour at reflux. After cooling, the residue is taken up in acidulated water and the xylene is separated.
The aqueous layer is made strongly alkaline by means of sodium hydroxide to liberate the base and extracted with. ether. By rectification of the extract. ethereal gives chloro-3- (dimethylamino-3'-propyl) -10-phenothiazine which distills α. 200 to \ -_ '05 C under 0.8 mm. Its hydrochloride, recreated tallized in chlorobenzene, melts at 177 to 1.78 C.