CH293367A - Procédé de préparation d'une succinimide substituée. - Google Patents

Description

      Procédé    de     préparation    d'une     succinimide        substituée.       Dans le brevet principal on a décrit un  procédé de préparation de la     N-méthyl-a-phé-          nyl-succinimide.     



  Le     présent    brevet a pour objet un procédé  de préparation d'une autre nouvelle     suc-          cinimide        substituée,    c'est-à-dire de la     N-allyl-          a-phényl-succinimide    de formule .  
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    Cette substance     possède    une très forte  activité     anticonvulsive    spécialement avanta  geuse.  



  Le procédé selon l'invention, pour la pré  paration de la     N-allyl-a-phényl@succinimide,     est caractérisé en ce que l'on traite de l'acide       phényl-succinimique    ou son anhydride avec  (le     l'allyl-amine    et en ce qu'on chauffe ensuite  le produit intermédiaire formé. La     N-allyl-          a.-phényl-succinimide    ainsi obtenue est une    nouvelle substance cristallisée fondant à  58-60 C. Elle     sert    en thérapeutique.  



  A. Lorsqu'on emploie l'acide     phényl-suc-          cinique    comme un des corps de départ, on  obtient comme produit de réaction intermé  diaire le sel double de cet acide et de     l'allyl-          amine.    Ce sel se transforme par chauffage, de  préférence à une température de 200-250  C,  pour donner par déshydratation la     N-allyl-          o-phényl-succinimide    recherchée. .  



  B. Lorsqu'on utilise l'anhydride     phényi-          succinique    comme une     des    matières de dé  part, on obtient. comme produit de réaction  intermédiaire le     semi-amide,    c'est-à-dire  l'acide     P-N-allyl-phényl-succinamique.    Ce       semi-amide    subit, dans les conditions de la  réaction, c'est-à-dire par chauffage, de préfé  rence en présence d'un agent déshydratant,  une déshydratation pour donner la     N-allyl-          o-phényl-succinimide    recherchée.

   On peut uti  liser comme     aâent        déshvdratant    le chlorure  d'acétyle,     l'anhydride    acétique et autres  agents     analogues.    Ces transformations sus  mentionnées sous A. et B. peuvent. être illus  trées par les formules      < uiv    antes    
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    La     succinimide    substituée obtenue par le  procédé selon l'invention est particulièrement  utile pour le traitement du type     petit-mal    des  crises épileptiques.

   Elle a, comme d'ailleurs  la     N-méthyl-a-phényl-succinimide,    une effica  cité intense contre ce type de convulsion sans  produire     les    effets hypnotiques     indésirés    qui  sont normalement. associés à     d'autres    agents       anticonvulsifs.    Ces deux     succinimides    sont       aussi        avantageuses    pour le traitement. du  type     grand-mal    des crises épileptiques.  



  Lorsque la     N-allyl-a-phényl-suceinimide     est     essayée    d'après la méthode standard       cl'électro-choc    de     Putnam    et collaborateurs  [Science, 85, 525 (1937) ] sur des chats, et.  d'après celle de     Toman    et autres     [Journ.    of  N     europhysiology    9, 231 (1946) ]     sur    des     souris,       elle montre un degré élevé d'activité     anti-          convulsiv    e, comme indiqué dans le tableau.

    Comme il     ressort    de ce tableau, la     succinimide     obtenue selon l'invention présente un degré  élevé     d'activité    dans l'essai dit      test.        anti-          métrazol     pour le type petit-mal de convul  sion.

   Cet essai est effectué en administrant à  cinq rats d'un poids de 150 à 200 g une  quantité     prédéterminée    de la     drogue    à     exa-          uiiner,    suivi une demi-heure     après    d'une in  jection     sous-cutanée    de 93 mg par kg (95 à       1001/o    de la.

   dose convulsive), de     métrazol          (pentamétli-%-lène-tétrazol).    L'efficacité de la       drogue        est    basés sur le nombre des cinq rats  qui ne     subissent    pas de     convulsions    dans la  demi-heure qui suit l'injection du     métrazol;     une efficacité 4     -I-    signifie que tous     les    cinq  animaux ont     été    protégés des     convulsions,       
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    Tableau:

  
<tb>  Electro-choc <SEP> Electro-choc
<tb>  Test <SEP> sur <SEP> des <SEP> chats <SEP> Test <SEP> sur <SEP> des <SEP> souris <SEP> Test <SEP> antimétrazol
<tb>  Efficacité <SEP> Dose <SEP> mg/kg <SEP> Dose <SEP> de <SEP> la <SEP> N-allyl-a-phényl.- <SEP> Efficacité <SEP> Dosedeladrogue  succinimidet <SEP> (mg/kg)' <SEP> qui <SEP> pro- <SEP> mg/kg
<tb>  tège <SEP> 50 <SEP> % <SEP> des <SEP> souris <SEP> soumi  ses <SEP> à <SEP> l'essai <SEP> de <SEP> convulsions
<tb>  4 <SEP> + <SEP> 100 <SEP> 246 <SEP>  12 <SEP> 4 <SEP> + <SEP> 125
<tb>  1 <SEP> + <SEP> 50 <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 65       La     N-allyl-a-phényl-succinimide    n'est pas  du tout toxique.

   La     M.T.D.    (dose     maximum     tolérée)     administrée    par voie buccale est  pour les souris d'environ 0,5 g par kg et la       LD5o    (dose mortelle pour     501/o    des animaux)  est d'environ 1,6 g par kg. Cette substance non  toxique ne produit pas d'effets toxiques cu  mulatifs et n'a pas d'effets toxiques sur le  système hématopoïétique.  



  Le procédé selon l'invention est. illustré  en détail dans l'exemple suivant  <I>Exemple:</I>  On dissout 9 g d'anhydride     phényl-sue-          einique    dans 200     emS    d'éther absolu et on  traite la solution goutte à goutte avec de       l'allyl-amine    jusqu'à ce qu'il ne se     produise     plus de précipité. Cette opération est. accom  pagnée d'un dégagement considérable de cha  leur. On laisse reposer le mélange     résultant     pendant une demi-heure, puis on décante  l'éther et on dissout le résidu huileux dans  50     em3    d'eau.

   La solution qui en résulte est  filtrée et ensuite acidifiée à l'aide d'acide  chlorhydrique 6N, puis en     laissant    .reposer  une nuit entière, une solidification se pro  duit. On sépare par filtration le solide ob  tenu et on le sèche. Après     recristallisation     dans de l'éthanol aqueux, l'acide     P-N-allyl-          phényl-succinamique    obtenu fond à     94-960C.       On chauffe pendant     une    demi-heure au  bain-marie S g d'acide     P-N-allyl-phényl-suc-          cinamique    et 75     cm3    de chlorure d'acétyle.  On élimine l'excès de chlorure d'acétyle par  distillation à pression réduite.

   Le résidu hui  leux est agité et secoué avec 20     cm3    d'eau et  ensuite refroidi, ce qui provoque la solidifi  cation. L'eau est décantée et le résidu est dis  sous dans 60     cm3    d'éther. Après refroidisse  ment on obtient des     cristaux    blancs de       N-allyl-a-phényl-succinimide    fondant à  >5-60  C.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de la N-allyl-a- pliényl-succinimide, caractérisé en ce que l'on traite de l'acide phényl-succinique ou son anhydride avec de l'allyl-amine, et en ce qu'on chauffe ensuite le produit intermédiaire formé. La N-allyl-a-phényl-succiilimide obtenue est une substance cristallisée fondant à 58-60o C. .

   SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ee que l'on fait réagir l'anhydride de l'acide phényl-succinique avec de l'allyl- amine et en ce qu'on chauffe le produit, de réaction intermédiaire en présence d'un agent déshydratant.