<B>Procédé pour la préparation de l'acide</B> ptéroïque. La. présente invention concerne un pro cédé perfectionné pour la préparation de l'acide ptéroïque, composé connu, dénommé également acide 4-([ (2-amino-4-hydroxy-6-py- rimida [4,5-b] pyrazyl)méthyl]-amino)-benzoï- que. L'acide ptéroïque est actif contre strepto- eoecus faecalis R..
Suivant la présente invention, on prépare l'acide ptéroïque en faisant réagir la 2,4,5-tri- amino-6-hydrox-#-pyrimidine avec. un acide N- aeyl-'-,\'- (bêta-dil:alo-gamma -halopropyl)-para- aminobenzoïque.
La 2,4,5-triamino-6-hydroxy-pyrimidine petit, comme il est connu, exister sous diffé rentes formes tautomères, par exemple sous forme de 2,4,5-tr..-iamino-pyrimidone-6. Ces for mes tautomères réagissent de faon identique dans le même processus chimique, elles peu vent être employées l'une pour l'autre. Ce composé peut être également utilisé sous forme d'un de ses sels, tels que le sulfate ou le ehlo- rnre.
Comme second produit de départ, on peut utiliser n'importe quel acide N-a-cyl-N-(bêta dihalo-gamma-halo@propyl)-para-,aminobenzoï- que. Il est préférable, toutefois, que les atomes d'halogènes soient tons identiques.
La réaction peut être effectuée à des tem pératures allant < le 20 à 120 C.', bien qu'il. soit préférable d'opérer à une température com- prise entre 70 et 110 C.
Elle est. d'ordinaire complète en l'espace d'une demi-heure ou d'une heure. Il est préférable d'effectuer la réaction dans une solution faiblement alcaline telle qu'une solution aqueuse d'un hydroxyde alca lin; on peut utiliser d'autres solvants tels que l'éthanol, le méthanol, le dioxane, etc., que l'on rend faiblement alcalins en y ajoutant des composés tels que de l'acétate ou dit car bonate de sodium, ete.
L'invention sera maintenant décrite à. l'aide d'un exemple. On a préparé tout d'abord de l'acide IT-acéty 1-N-(bêta-dibramo- gamma-bromopropyl)-pa:ra-aminobenzoïque en opérant comme suit: On chauffe à reflux, pendant 15 heures et dans 1300 -cm3 d'éthanol, un mélange de 34 g ,de carbonate de sodium, de 90,2 g d'acide p-aminobenzoïque et de 131,7 g de 2,3-di- bromopropène. Le mélange réactionnel est.
concentré sous pression réduite jusqu'à envi ron 500 cm3, puis versé dans 3 litres d'eau froide contenant 50 cms de CIH concentré. La solution est, refroidie pendant deux heures dans un bain de glace, puis filtrée, le préci pité est lavé à l'eau. Le précipité est séché sur du chlorure de calcium et cristallisé à partir d'une solution .dans environ 2,3 litres de chloroforme après avoir clarifié la solu tion en la. faisant passer sur du charbon activé.
On obtient un rendement de 85,0 g d'acide N - (bêta - bromallyl) - para-aminoben- zoïque.
A 20 g d'acide _NT-(béta-bromallyl)-para- aminobenzoïque, on ajoute 100 em3 d'a.nhy- dride acétique et on soumet le mélange à un chauffage à reflux pendant trente minutes. Tandis que la solution est encore chaude, on ajoute 18 em3 d'eau par petites quantités tout en agitant. Ensuite, on refroidit la solu tion, on la filtre et on la verse dans un litre d'eau froide. Le produit est filtré après un refroidissement de plusieurs heures, puis sé ché.
En faisant cristalliser le produit à par tir de sa solution dans un mélange de benzène et de chloroforme, il précipite en gros cris taux blancs. On obtient un rendement de 21 g d'acide N-acétyl-N-(bêta-bromallyl)-para- aminobenzoïque, dont le point de fusion se situe entre l53 5 et 154,15 C.
A 5 g d'acide N-acétyl-N-(bêta-bromallyl)- para-aminobenzoïque dissous dans 40 cm'- de chloroforme sec, on ajoute lentement 2,68 g de brome préalablement dissous dans 20 em3 de chloroforme. Après avoir ajouté environ 5 cm?, de la solution de brome, un produit huileux commence à se former, et se sépare en donnant lieu rapidement à des cristaux jaunes plutôt collants. Après avoir ajouté la totalité du brome, on refroidit et on filtre la. solution, on lave le précipité cristallin jaune avec du chloroforme et enfin on le sèche dans un dessiccateur à vide.
Le produit obtenu est l'acide N-acétyl-N-(bêta-dibromo-gamma-bro- mopropyl)-para-aminobenzoïque. A 141 mg de 2,4,5-triamino-pyrimidone-6, dissous dans 10 cm-' de soude .caustique 0,5 N contenant une trace d'hydrosulfite de sodium, on ajoute 458 mg d'acide N-acétyl-N-(bêta dibromo-gamma-bromopropyl.)-para-#amino- benzoïque et on chauffe la. solution pendant une heure au bain -de vapeur. Ensuite, on la. refroidit et la. neutralise avec CIH, de façon que son pu, ait une valeur de 3,4.
Le précipité brun jaunâtre est centrifugé, puis lavé à. l'eau. On le redissout dans une base diluée, puis on le traite avec. du charbon actif. On. le précipite ensuite avec de l'acide, puis on le lave et on le sèche. Le produit. obtenu con tient l'acide ptéroïque recherché.