Procédé de préparation de l'acide 4-amino-2-hydroxy-benzoïque. L'acide 4-amino-2-hydroxy-benzoïque (ap pelé aussi 4-amino-salicylique) n'a été pré paré, jusqu'ici, que par réduction du dérivé nitré correspondant., lui-même obtenu par trois voies principales: 1 A partir du 4-nitro-2-acétamino-toluène (Naelting, Collin, Ber. Chem. Gesell. 17, p. 269).
Le corps est oxydé en acide nitro- acétyl - antliranilique, qu'on désaeétyle et diazote. Le remplacement du groupe diazo par un oxhydrile phénolique, dans les condi tions les plus favorables, conduit à un mé lange d'acide nitro-salicylique et de métani- trophénol, par suite d'une décarboxylation simultanée.
La perte de rendement au cours de cette seule opération atteint. 501/o. Cette méthode a été décrite par Seidel et Bittner (Mon. fief. für Chemie 23, p. -131), puis par Rupe et liersten (Helv. 9, 582<B>[19261).</B>
2 A partir de la 4-nitro-phtalimide (Sei- del et Bittner (Mon. Hef. fiir Chemie [1902] 23, p. 423); par dégradation d'Hoffmann, on obtient. un mélange des acides 4- et 5-nitro- anthraniliques, dont la séparation est fort laborieuse.
3 Par chauffage de l'acide 2-chloro-4- nitro-benzoïque avec la chaux et la poudre de cuivre (Ullinann, Wagner, Liebigs Ann. 355, p. 360). La réduction de l'acide nitré est, elle même, rendue difficile par la très facile dé- carboxy lation de l'acide amino-salicylique, de sorte que le rendement final, calculé à partir des produits de départ, est très faible.
Les titulaires ont établi que L'acide 4- amino-salicyligue pouvait être préparé facile ment, à l'état de pureté, -en une opération unique, avec un rendement pratiquement quantitatif, par carboxylation directe du méta-amino-phénol, dans des conditions sem blables à. celles de la préparation de l'acide salicylique à partir du phénol, suivant le schéma donné ci-après.
Le brevet allemand N 50835 décrit un procédé de condensation du méta - amino- phénol avec le carbonate d'ammonium qui aboutit à l'obtention d'un acide amino- hydroxy-benzoïque, de point. de fusion 148 C et de constitution non déterminée. Ce corps est décrit dans le Beilstein Handbuch für or-. Chemie (Vol. 14, p.592) comme ayant la formule probable de l'acide 2-amino-4- hydroxy-benzoïque.
Les titulaires ont établi que cet acide est en réalité un mélange dans lequel prédomine l'acide 4-amino-salicylique, qu'on peut isoler à l'état. de pureté par cristallisation du sel de soude de son dérivé N-acéty lé.
Cependant, le mode opératoire du brevet précité ne conduit qu'à de faibles rendements, d'ailleurs constants même si on fait varier dans de grandes limites les conditions de la réaction. Tout se passe comme si, en milieu aqueux, un équilibre s'établissait entre la fixa- tion de C0, et la décarboxylation par départ de ce CO.. 80 % environ de l'amino-phénol non entré en réaction peuvent être retrouvés dans les eaux-mères.
Les titulaires ont trouvé qu'en faisant. réagir sur du méta-amino-phénol ou un de ses sels alcalins de l'anhydride carbonique sous pression, à une température comprise entre 130 et 160 C, la réaction se poursuit jusqu'à son terme.
Cette préparation est analogue à certaines préparations connues de l'acide salicylique et il est remarquable de constater qu'elle ne provoque aucune réaction secondaire résul tant de la présence du groupe amino. Il est avantageux de travailler en présence de carbonate de potasse anhydre, de façon que l'eau éventuellement formée dans la réaction soit utilisée à la formation de bicar bonate de potassium.
Il est avantageux d'additionner le mé lange intime de carbonate de potasse et d'amino-phénol d'une certaine quantité de substance poreuse inerte, telle que la terre d'infusoires ou de la poudre de ponce, qui, en donnant de la porosité au mélange, faci lite l'arrivée du<B><U>CO.,</U></B> au contact de la masse réactionnelle.
La réaction, en présence de CO,Ii;, peut être exprimée par l'équation:
EMI0002.0019
L'expérience montre qu'un excès de car bonate de potassium améliore les rendements, comme il ressort :de l'exemple ci-après.
L'acide 4-amino-salicylique se laisse très facilement isoler, grâce à la très faible solu bilité de son chlorhydrate -et de son sulfate, surtout en présence des sels alcalins corres pondants.
Il est ainsi obtenu sans mélange d'iso mères, ainsi que l'attestent les points de fu sion de quelques dérivés cristallisés préparés à partir du produit brut. de la réaction Ester méthylique N-acétylé F : 151 C, Ester méthylique 0-méthy lé N-acétylé F 125 C.
La pureté est encore attestée par l'aspect cristallographique caractéristique du sulfate, et plus facilement encore par dosage colori- métrique en présence de chlorure ferrique.
La purification complète du corps, dont la décarboxylation est déjà rapide au-dessous de 100 C, ne peut être faite par cristallisa tion à chaud; on la réalise de préférence par dissolution :dans l'acide azotique ou perchlo rique étendus, suivie d'une précipitation par l'acétate de sodium. On peut aussi partir du dérivé sodé (ou potassé) sec du méta-amino-phénol an lieu du méta-amino-phénol lui-même, mais la pré paration du dérivé alcalin sec -est assez déli cate, à cause de son altérabilité très grande; il est plus avantageux de partir du -phénol.
On peut néanmoins utiliser le dérivé sodé par exemple à l'état pulvérulent et le faire réagir avec l'anhydride carbonique au sein d'un solvant indifférent. Dans ce but, on pré pare d'abord le dérivé sodé par action du sodium sur une solution de méta-amino- phénol dans l'anisol par exemple, puis on chauffe le mélange pendant plusieurs heures sous une pression de gaz carbonique, à une température comprise entre 130 .et 160 C. L'acide 4-amino-salicylique est alors isolé et purifié de la manière habituelle.
Les exemples ci-après se réfèrent à deux réalisations du procédé faisant l'objet de l'in vention.
Exemple <I>1:</I> Dans une bouteille d'acier, munie d'une fermeture à vis à joint de plomb de 3 litres de capacité, on introduit un mélange intime, préparé au broyeur à boulets, de 327 g de méta-amino-phénol, 900 g de C03K, rigoureusement sec, 400 g de Kieselgur, puis 300 g de glace carbonique.
Après fermeture étanche, on porte la bou teille à 150 C pendant 12 heures. La masse pulvérulente est retirée, traitée par l'eau pour dissoudre les sels alcalins, puis, après filtra tion, acidifiée fortement par l'acide chlor hydrique, qui précipite l'acide 4-amino-sali- eylique à l'état de chlorhydrate très peu solu ble et blanc, pratiquement pur. Le rende ment est de 92<B>%</B>.
Avec une moindre proportion de carbo nate de potasse, soit: 327 g d'amino-phénol, 660 g de CO.,K@, 660 g de Kieselgur, 300 g de CO, et 12 heures de chauffage à 160 C, le rende ment n'est que de 73 %.
L'acide 4-amino-salicylique libre est isolé de son chlorhydrate en traitant ce dernier par une solution d'acétate de sodium en excès ou la quantité théorique de carbonate de sodium.
<I>Exemple 2:</I> 218g de méta-amino-phénol sont dissous dans 2500 cm' d'anisol et chauffés en pré sence de 46 g de sodium. Une réaction assez vive se produit et, lorsque le dégagement d'hydrogène a pris fin, l'amino-phénol est complètement transformé en une bouillie du dérivé sodé très finement divisé. On intro duit cette bouillie dans un autoclave à agita tion relié à une bouteille d'anhydride carbo nique. On maintient une pression de 10 à 15 atm. et une température de 150 à 160 C pendant 8 à 10 heures.
Le sel de sodium de l'acide amino-salicylique est séparé du solvant par extraction à l'eau, puis l'acide est préci pité à .l'état de chlorhydrate et est enfin régénéré à l'état d'acide libre en traitant le chlorhydrate comme indiqué dans l'exemple 1.
L'acide 4-amino-salicylique est utilisé comme agent thérapeutique ou comme inter médiaire dans la préparation de médica ments.