Procédé de préparation d'un nouveau sel de l'acide salicylique. La présente invention, due à hl. J. Ledrut, a pour objet un procédé de préparation d'un nouveau sel de l'acide salicylique, à savoir le salicylate de morpholine.
Suivant l'invention, on fait agir de l'acide salicylique sur une quantité équimoléculaire de morpholine.
En opérant sans précautions spéciales, le produit. obtenu se présente sous forme d'un solide jaunâtre fondant à 92-94 C. Ce pro duit est impur et résulte de la prise en masse du mélange réactionnel.
En vue d'obtenir un produit présentant les caractéristiques d'un corps pur et d'ob vier, le cas échéant, à da prise en masse sus dite qui peut s'effectuer avant que la réac tion ne soit complète, il est indiqué d'opérer en présence d'un solvant, notamment d'un solvant organique, dans lequel au moins un des deux réactifs susdits est soluble. De pré férence, toutefois, les deux réactifs susdits sont solubles dans le solvant utilisé.
Parmi les solvants organiques convenant pour la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention, on peut citer le toluène, le xylène, l'éther de pétrole, et les éthers-oxydes alipha tiques tels que l'éther éthylique, dans lesquels l'acide salicylique et la morpholine sont solu bles, mais pas le salicylate de inorpholine.
Des solvants organiques chlorés, tels que le tétrachlorure de carbone, le trichloréthy lène et le chlorobenzène, dans lesquels l'acide salicylique est peu soluble et le salicylate de morphodine est insoluble, mais dans lesquels la morpholine est soluble, conviennent égale ment.
Enfin, bien que leur emploi rende le pro cédé plus compliqué, des solvants orga niques, tels que le méthanol, .l'éthanol, le propanol normal, l'isopropanol, les alcools amyliques, les alcools butyliques, les alcools octy ligues, l'alcool benzylique, l'acétate<B>d'é-</B> thyle, l.'anisol, l'acétone, le benzène, le nitro benzène, le chloroforme et le bromure de bu tyle, dans lesquels l'acide salicylique, la mor pholine et le salicylate de morpholine sont solubles, peuvent également. être em ployés.
En vue d'éliminer les impuretés accom pagnant le salicylate formé, on petit dis soudre celui-ci dans un solvant organique dans lequel les impuretés susdites sont inso lubles, séparer ensuite lesdites impuretés et provoquer enfin la cristallisation ,du sali cylate.
Lorsque la réaction entre l'acide salicy lique et la, morpholine s'opère en milieu aqueux, en extrait .le salicylate de morpho- line en solution aqueuse à. l'aide d'un solvant organique non miscible à l'eau, on isole en suite la solution organique de salicylate et on provoque enfin la cristallisation du sali cylate.
Le salicylate .de morpholine pur se pré sente sous forme de cristaux blancs fondant. à 110-111 C. Il est très soluble dans l'eau, l'alcool éthylique, l'acétate d'éthyle, peu so luble :dans le benzène et très peu soluble dans l'éther isopropylique et l'éther suifu- rique.
Comparé au salicylate de sodium, le sa:li- cylate de morpholine est avantageux comme médicament appliqué notamment dans les affections rhumatismales, en ce sens qu'il s'élimine beaucoup pl-as lentement que le salicylate de sodium. De plus, alors que le salicylate -de sodium ne peut être administré par voie intramuscu laire, mais doit, au contraire, être administré par voie intraveineuse, le salicylate de mor- pholine s'administre aisément par voie intra musculaire.
Les exemples suivants se réfèrent. à, des modes de réalisation préféré:; de l'invention. Exemple <I>1:</I> A 87 parties en poids de morpholine, on ajoute lentement, en agitant et en refroidis sant, 138 parties en poids d'acide salicylique. Les cristaux .de salicylate de morpholine ob tenus sont essorés ou centrifugés.
La réac tion entre l'acide salicylique et la. morpholine peut se schématiser comme suit
EMI0002.0020
Exemple w: A une solution aqueuse de morpholine de titre connu :contenant par exemple 87 parties en poids de morpholine, on ajoute dans les conditions spécifiées ci-dessus 138 parties en poids d'acide salicylique. On obtient de cette façon une solution de salicylate de mor- pholine qui peut être employée :directement sous forme -de solution ou dont le salicylate peut être extrait par cristallisation.
<I>Exemple 3:</I> On dissout 435 parties en poids de mor- pholine dans 2400 parties d'alcool éthylique à 99 . A cette solution alcoolique on ajoute par petites portions, tout en agitant et en refroidissant, 690 parties en poids d'acide salicylique solide.
Lorsque la réaction est terminée, la. disso lution est complète. Au bout d'un certain temps, on obtient par refroidissement de beaux cristaux de salicylate de morpholine, que l'on :essore, lave et sèche.
Le salicylate de morpholine formé fond à 110-111 C.
Le rendement s'élève à 53 /o.
On peut récupérer le salicylate de mor- pholine contenu dans les eaux mères soit en concentrant celles-ci, soit en précipitant le salicylate à l'aide d'un solvant :dans lequel il est insoluble.
<I>Exemple 1:</I> On ajoute, en agitant et. en refroidissant, 138 parties en poids .d'acide salicylique dis soutes dans 500 parties d'éther à 87 parties en poids -de morpholine.
Le salicylate de morpholine formé préci pite. On le lave à l'éther et. on le sèche. Le rendement atteint 99 %. Le produit obtenu fond à 110-1l.1 C. <I>Exemple 5:</I> On mélange 87 parties en poids de mor- pholine avec 500 parties en poids de toluène. A ce mélange, on ajoute, en agitant et en re froidissant, 138 parties en poids d'acide sali ey lique solide. Le produit pris en masse est essoré, lavé au toluène et séché. Le rende ment est :de 91 %. Le salicylate de morpholine obtenu fond à 110-11l C.
Exemple <I>6:</I> A 138 parties en poids d'acide salicy lique, on .ajoute lentement, en agitant et en refroidissant, 87 parties en poids de morpho- line (PE 128 C/760 mm). Lorsque l'addition de morpholine est ter minée, on dilue à l'aide de 100 parties d'al cool éthylique. Après chauffage jusqu'à dis solution complète, on filtre à chaud. Le fil trat est refroidi et l'on obtient des cristaux qui sont essorés, lavés à l'éther et séché. Le rendement est .de 53 %.
Process for preparing a new salt of salicylic acid. The present invention, due to hl. J. Ledrut, relates to a process for preparing a new salt of salicylic acid, namely morpholine salicylate.
According to the invention, salicylic acid is made to act on an equimolecular amount of morpholine.
By operating without special precautions, the product. obtained is in the form of a yellowish solid melting at 92-94 ° C. This product is impure and results from the caking of the reaction mixture.
In order to obtain a product having the characteristics of a pure substance and to ob vey, where appropriate, the aforementioned caking which can be carried out before the reaction is complete, it is advisable to 'operate in the presence of a solvent, in particular an organic solvent, in which at least one of the aforementioned two reagents is soluble. Preferably, however, the above two reagents are soluble in the solvent used.
Among the organic solvents suitable for carrying out the process according to the invention, mention may be made of toluene, xylene, petroleum ether, and aliphatic ethers-oxides such as ethyl ether, in which the salicylic acid and morpholine are soluble, but inorpholine salicylate is not.
Chlorinated organic solvents, such as carbon tetrachloride, trichlorethylene and chlorobenzene, in which salicylic acid is poorly soluble and morphodine salicylate is insoluble, but in which morpholine is soluble, are also suitable.
Finally, although their use makes the process more complicated, organic solvents, such as methanol, .ethanol, normal propanol, isopropanol, amyl alcohols, butyl alcohols, octyl alcohols, l. 'benzyl alcohol, ethyl acetate, anisol, acetone, benzene, nitro benzene, chloroform and bu tyl bromide, in which the acid salicylic acid, morpholine morpholine and morpholine salicylate are soluble, can also. to be employed.
In order to eliminate the impurities accompanying the salicylate formed, the latter is dissolved in an organic solvent in which the aforesaid impurities are insoluble, then to separate said impurities and finally to cause crystallization of the salicylate.
When the reaction between salicylic acid and morpholine takes place in an aqueous medium, the morpholine salicylate is extracted in aqueous solution. using an organic solvent immiscible with water, the organic solution of salicylate is subsequently isolated and finally crystallization of the salicylate is brought about.
Pure morpholine salicylate occurs as white, melting crystals. at 110-111 C. It is very soluble in water, ethyl alcohol, ethyl acetate, slightly soluble: in benzene and very slightly soluble in isopropyl ether and sulfuric ether .
Compared to sodium salicylate, morpholine sa: li-cylate is advantageous as a medicament especially applied in rheumatic diseases, in that it is eliminated much more slowly than sodium salicylate. In addition, while sodium salicylate cannot be administered intramuscularly, but must, on the contrary, be administered intravenously, morpholine salicylate is readily administered intramuscularly.
The following examples refer. to, preferred embodiments :; of the invention. Example <I> 1: </I> To 87 parts by weight of morpholine is added slowly, with stirring and cooling, 138 parts by weight of salicylic acid. The morpholine salicylate crystals obtained are drained or centrifuged.
The reaction between salicylic acid and. morpholine can be schematized as follows
EMI0002.0020
Example w: To an aqueous solution of morpholine of known title: containing for example 87 parts by weight of morpholine, 138 parts by weight of salicylic acid are added under the conditions specified above. In this way a solution of morpholine salicylate is obtained which can be used: directly in solution form or from which the salicylate can be extracted by crystallization.
<I> Example 3: </I> 435 parts by weight of morpholine are dissolved in 2400 parts of 99% ethyl alcohol. To this alcoholic solution is added in small portions, while stirring and cooling, 690 parts by weight of solid salicylic acid.
When the reaction is complete, the. dissolution is complete. After a certain time, beautiful crystals of morpholine salicylate are obtained by cooling, which are: wrung out, washed and dried.
The morpholine salicylate formed melts at 110-111 C.
The yield is 53%.
The morpholine salicylate contained in the mother liquors can be recovered either by concentrating the latter or by precipitating the salicylate with the aid of a solvent in which it is insoluble.
<I> Example 1: </I> We add, shaking and. on cooling, 138 parts by weight of salicylic acid dissolved in 500 parts of ether to 87 parts by weight of morpholine.
The morpholine salicylate formed precipitates. It is washed with ether and. we dry it. The yield reaches 99%. The product obtained melts at 110-1.1 ° C. <I> Example 5: </I> 87 parts by weight of morpholine are mixed with 500 parts by weight of toluene. To this mixture is added, with stirring and re-cooling, 138 parts by weight of solid salicylic acid. The solid product is drained, washed with toluene and dried. The yield is: 91%. The morpholine salicylate obtained melts at 110-111 C.
Example <I> 6: </I> To 138 parts by weight of salicylic acid is slowly added, with stirring and cooling, 87 parts by weight of morpholine (PE 128 C / 760 mm). When the addition of morpholine is complete, it is diluted with 100 parts of ethyl alcohol. After heating to complete solution, filtered hot. The treated wire is cooled and crystals are obtained which are drained, washed with ether and dried. The yield is 53%.