Procédé de préparation du sel sodique pratiquement pur de la chlortétracycline
La présente invention concerne un procédé de préparation du sel sodique pratiquement pur de la chlortétracycline à partir d'une matière impure contenant du chlorhydrate de chlortétracycline.
Ce procédé est caractérisé en ce qu'on dissout la matière impure dans un solvant organique polaire à l'aide d'un composé basique en présence d'ions sodium, de manière à obtenir une solution présentant un PH compris entre 7 et 10, qu'on ajoute à la solution de l'eau pour précipiter le sel sodique de la chlortétracycline et qu'on recueille le produit ainsi précipité.
Parmi les solvants organiques polaires qui conviennent, on peut citer l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, les alcools supérieurs, les alcoxyalcanols, tels que le 2-méthoxy-éthanol (méthylcellosolve), le 2-éthoxy-éthanol (cellosolve), l'éthylène-chlorhydrine, le dioxane,
I'éther mono éthylique du diéthylène-glycol (carbitol), l'éthylène-glycol, l'alcool benzylique, le nitrométhane, l'acétonitrile, la propylène-chlorhydrine, l'alcool diacétonique, l'acétophénone, l'acétate de méthylcellosolve et des mélanges de deux ou plusieurs de ces solvants.
Parmi ces derniers, l'alcool méthylique, la cellosolve et la méthylcellosolve sont particulièrement indiqués, car ils sont relativement peu coûteux. L'alcool éthylique et le méthyl-carbitol (éther monométhylique du diéthylène-glycol) sont également très efficaces, bien qu'un peu plus coûteux. La présence d'un peu d'eau dans ces solvants, dans les limites de miscibilité, peut être tolérée, notamment avec l'éthanol ou le dioxane. On peut obtenir d'excellents rendements en sel sodique de chlortétracycline en utilisant du méthanol ou de l'éthylène-chlorhydrine anhydres.
II peut, en outre, être avantageux de traiter la solution avec un agent décolorant, avant de précipiter le sel sodique.
La quantité de composé basique requise pour ajuster le PH de la solution peut être déterminée, soit à partir de la pureté et de la quantité de la matière de départ utilisée, soit par une mesure du PH existant. Pour la détermination du p, des solutions non aqueuses, on a procédé comme suit on dilue la solution organique avec un volume égal d'eau-, puis on mesure le p, de la couche aqueuse, si elle n'est pas miscible, ou du mélange avec une électrode de verre.
Comme composé basique, on peut utiliser la soude caustique ou des amines. n est indiqué d'utiliser une amine non toxique et de préférence à bas poids moléculaire et à bas prix, de façon à réduire au minimum la dépense et la quantité d'amine nécessaire et d'éviter la nécessité d'une élimination complète de l'amine.
L'ammoniaque, qui peut être considérée comme le premier terme de la famille des amines convient très bien, car elle est relativement non toxique et s'il en reste un peu, par exemple, sous forme d'un sel d'ammonium, dans le produit final, cela ne gêne pas.
La triéthylamine est particulièrement utile, car elle provoque une solubilisation rapide et on la manipule facilement. D'autres amines, telles que la diéthylamine, la tri-n-butylamine, la cyclohexylamine, la morpholine, la di-n propylamine, la pphényl-éthylamine, l'éthanolamine, l'isoamylamine, l'éthylmorpholine, la diméthylbenzylamine, la 2-amino-pyridine, l'isobutylamine, la dicyclohexylamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, le ss-diéthylamino- éthanol et la triméthylamine, et des mélanges de ces amines donnent des f résultats satisfaisants, bien que les frais de récupération ou leur rareté les rendent moins intéressantes du point de vue commercial.
En général, on préfère les amines présentant une constante de dissociation de 10-7 au moins, et avantageusement de 10-6 ou même davantage, car elles opèrent plus rapidement et assurent une solubilité supérieure.
Après la séparation du sel sodique de la chlortétracycline, il est indiqué de laver le produit pour éliminer le solvant et toutes les impuretés comme dans les procédés de cristallisation ordinaires. I1 est avantageux, mais non nécessaire, que le solvant de lavage soit le même que celui dans lequel on a dissous initialement la matière impure, car cela simplifie les problèmes de récupération du solvant. On peut ensuite laver le produit avec une petite quantité d'eau, puis de l'alcool. L'eau tend à éliminer tous les sels pouvant être présents, tels que ceux d'ammoniaque ou des amines qui ont pu se former simultanément avec le sel de chlortétracycline désiré. On sèche ensuite le produit lavé.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1:
On met en suspension 100 grammes de chlorhydrate de chlortétracycline brut dans 500 cc de 2-éthoxy-éthanol. On y ajoute 35,8 cc d'une solution de soude caustique 10,8 N et on agite le mélange jusqu'à dissolution. On élimine toutes les impuretés insolubles par filtration et au filtrat clair, dont le
PH est de 9,5, on ajoute 100 cc d'eau distillée.
On abandonne le mélange, tout en l'agitant, pendant une demi-heure à la température ambiante, puis on le place jusqu'au lendemain dans un endroit frais. I1 se forme un précipité jaune orange que l'on filtre, que l'on lave deux fois avce un mélange d'eau et de cellosolve dans les proportions de 6: 1 et une fois à l'éthanol anhydre. On sèche les cristaux lavés sur du pentoxyde de phosphore et on obtient ainsi 62 grammes de cristaux jaune orange du sel sodique de la chlortétracycline, dont l'activité correspond à 890 microgrammes par mg.
Le sel de sodium est hygroscopique et on doit le garder au sec pour éviter qu'il n'absorbe une quantité indésirable d'eau.
Exemple 2:
On prépare une suspension de 30 grammes de chlorhydrate de chlortétracycline brut dans 150 cc de 2-éthoxy-éthanol. A cette suspension, on ajoute suffisamment d'une solution de soude caustique 10 N pour élever le PH à 8,5. On agite rapidement le mélange pour éviter toute suralcalinisation locale et l'on prend soin de s'assurer que la quantité totale de soude caustique est ajoutée en peu de temps. La solution est relativement claire. On y ajoute 1 gramme de charbon décolorant, on agite le mélange, on le laisse reposer, puis on le filtre. On élimine ainsi la plus grande partie de la coloration et des impuretés.
A 50 cc de ce filtrat clair, on ajoute un volume égal d'eau, on refroidit le mélange en agitant et on le laisse reposer jusqu'au lendemain dans une pièce froide. On sépare alors par filtration le sel sodique de la chlortétracycline précipité. On lave le sel de sodium une fois à l'alcool éthylique, puis à l'éther et on le sèche. On obtient une matière jaune pâle sèche.
Process for preparing the substantially pure sodium salt of chlortetracycline
The present invention relates to a process for the preparation of substantially pure sodium salt of chlortetracycline from an impure material containing chlortetracycline hydrochloride.
This process is characterized in that the impure material is dissolved in a polar organic solvent using a basic compound in the presence of sodium ions, so as to obtain a solution having a pH of between 7 and 10, which Water is added to the solution to precipitate the sodium salt of the chlortetracycline and the product thus precipitated is collected.
Among the polar organic solvents that are suitable, there may be mentioned methyl alcohol, ethyl alcohol, higher alcohols, alkoxyalkanols, such as 2-methoxy-ethanol (methylcellosolve), 2-ethoxy-ethanol (cellosolve), ethylene-chlorohydrin, dioxane,
Monoethyl ether of diethylene glycol (carbitol), ethylene glycol, benzyl alcohol, nitromethane, acetonitrile, propylene chlorohydrin, diacetone alcohol, acetophenone, methylcellosolve acetate and mixtures of two or more of these solvents.
Among the latter, methyl alcohol, cellosolve and methylcellosolve are particularly indicated because they are relatively inexpensive. Ethyl alcohol and methyl carbitol (diethylene glycol monomethyl ether) are also very effective, although a little more expensive. The presence of a little water in these solvents, within the limits of miscibility, can be tolerated, in particular with ethanol or dioxane. Excellent yields of the sodium salt of chlortetracycline can be obtained using anhydrous methanol or ethylene chlorohydrin.
It may also be advantageous to treat the solution with a bleaching agent, before precipitating the sodium salt.
The amount of basic compound required to adjust the pH of the solution can be determined, either from the purity and amount of the starting material used, or by measuring the existing pH. For the determination of p, non-aqueous solutions, the following procedure was carried out: diluting the organic solution with an equal volume of water, then measuring the p, of the aqueous layer, if it is not miscible, or of the mixture with a glass electrode.
As the basic compound, caustic soda or amines can be used. It is advisable to use a non-toxic and preferably low molecular weight and inexpensive amine, so as to minimize the expense and amount of amine required and avoid the need for complete removal of the amine. 'amine.
Ammonia, which can be considered the first term of the amine family is very suitable, since it is relatively non-toxic and if some of it remains, for example, in the form of an ammonium salt, in the final product, it does not interfere.
Triethylamine is particularly useful because it causes rapid solubilization and is easily handled. Other amines, such as diethylamine, tri-n-butylamine, cyclohexylamine, morpholine, di-n propylamine, pphenyl-ethylamine, ethanolamine, isoamylamine, ethylmorpholine, dimethylbenzylamine, 2-amino-pyridine, isobutylamine, dicyclohexylamine, diethanolamine, triethanolamine, ss-diethylaminoethanol and trimethylamine, and mixtures of these amines give satisfactory results, although the cost of recovery or their scarcity. make them less attractive from a commercial point of view.
In general, amines exhibiting a dissociation constant of at least 10-7, and preferably 10-6 or even more, are preferred because they operate faster and provide higher solubility.
After separation of the sodium salt from the chlortetracycline, it is advisable to wash the product to remove the solvent and all impurities as in ordinary crystallization processes. It is advantageous, but not necessary, for the washing solvent to be the same as that in which the impure material was initially dissolved, as this simplifies the problems of solvent recovery. The product can then be washed with a small amount of water, followed by alcohol. The water tends to remove any salts that may be present, such as ammonia or amines which may have formed simultaneously with the desired chlortetracycline salt. The washed product is then dried.
The following examples illustrate the invention.
Example 1:
100 grams of crude chlortetracycline hydrochloride are suspended in 500 cc of 2-ethoxy-ethanol. 35.8 cc of 10.8 N caustic soda solution are added thereto and the mixture is stirred until dissolved. All insoluble impurities are removed by filtration and a clear filtrate, including the
PH is 9.5, 100 cc of distilled water are added.
The mixture is left, while stirring, for half an hour at room temperature, then placed overnight in a cool place. A yellow-orange precipitate forms, which is filtered and washed twice with a mixture of water and cellosolve in the proportions of 6: 1 and once with anhydrous ethanol. The washed crystals are dried over phosphorus pentoxide and 62 grams of orange yellow crystals of the sodium salt of chlortetracycline are thus obtained, the activity of which corresponds to 890 micrograms per mg.
Sodium salt is hygroscopic and should be kept dry to prevent it from absorbing unwanted amounts of water.
Example 2:
A suspension of 30 grams of crude chlortetracycline hydrochloride in 150 cc of 2-ethoxy-ethanol is prepared. To this suspension, enough of a 10 N caustic soda solution is added to raise the pH to 8.5. The mixture is stirred rapidly to avoid any local over-alkalization and care is taken to ensure that the full amount of caustic soda is added in a short time. The solution is relatively clear. 1 gram of decolorizing charcoal is added thereto, the mixture is stirred, allowed to stand and then filtered. This eliminates most of the coloring and impurities.
To 50 cc of this clear filtrate is added an equal volume of water, the mixture is cooled with stirring and left to stand overnight in a cold room. The sodium salt of the precipitated chlortetracycline is then filtered off. The sodium salt is washed once with ethyl alcohol, then with ether and dried. A dry pale yellow material is obtained.