Procédé de préparation de dérivés organiques du bore
Au brevet principal, on a décrit un procédé de préparation de nouveaux dérives cycliques d'acides arylboriques dont la structure peut être représentée par la formule générale :
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Ar étant un radical aryle substitué ou non et n étant égal à 0 ou 1, par condensation d'acides arylboriques de formule :
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ou leurs anhydrides avec des diols, notamment les diols 1, 2 et 1, 3, la préférence étant donnée aux diols de ce type possédant des propriétés physiologiques, car ces propriétés sont exaltées par les acides arylboriques en sorte que les dérivés (I) correspondants constituent des produits thérapeutiques très intéres- sants.
Alors que le mode de formation des dérivés (I) conduit tout naturellement à les considérer, ainsi que cela a été fait au brevet principal, comme des diesters cycliques d'acides arylboriques et de diols, il s'est avéré que les dérivés (I) pouvait nt à plus juste titre être considérés comme des déprit s hétéro- cycliques du bore, c'est-à-dire des dioxa rolannes (n = 0) ou des dioxaborannes (n = 1).
Ce fait résulte, d'une part, de la très grande stabilité de ces composés vis-à-vis de l'hydrolyse. Or, on sait que les esters boriques, en général, sont au contraire des produits très facilement hydrolysables, que la simple exposition à l'humidité de l'air suffit souvent à scinder en acide borique et alcool.
On a découvert que si l'on condense en présence d'une solution alcaline aqueuse l'acide arylborique et un diol- (1, 2) ou- (1, 3), celui-ci se dissout peu à peu, même s'il était à l'origine insoluble dans l'eau.
L'acidification ultérieure de la solution obtenue conduit à un dérivé (I), ce qui montre que ce dernier composé a pris naissance au sein du milieu alcalin.
Un tel mode de formation conduit donc à considérer les dérivés (I) plutôt comme des dérivés hété- rocycliques du bore que comme des esters.
C'est sur cette découverte qu'est basée la présente invention, selon laquelle on condense un acide borique de formule :
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dans laquelle Ar représente un radical aryle substitué ou non, avec un diol- (1, 2) ou- (1, 3), en présence d'une solution alcaline. Pour isoler le composé cherché, il convient de le précipiter à partir du milieu réactionnel par acidification de celui-ci.
La solution alcaline peut être une solution d'une base forte organique ou minérale dans l'eau, un solvant organique ou un mélange des deux.
Divers modes de mise en oeuvre de ce procédé peuvent être utilisés.
Selon un mode de mise en oeuvre, on prépare une solution alcaline d'acide arylborique, par dissolution de celui-ci dans un excès de solution aqueuse de soude ou de potasse, on ajoute le diol en proportion de préférence stoechiométrique et l'on agite jusqu'à dissolution complète. On précipite alors par un acide le composé formé, l'essore, le sèche et le purifie par recristallisation dans un solvant convenable.
Selon d'autres modes de mise en oeuvre du procédé, on mélange ensemble les deux constituants avant de les traiter par une solution alcaline, en opérant à température ambiante ou à une température plus élevée, selon les cas, ou on dissout préala- blement le diol, ou l'acide, ou les deux, dans un solvant convenable avant de les porter en milieu alcalin. On peut effectuer la réaction en présence de soude ou de potasse, ou de toute autre base minérale ou organique capable d'assurer au milieu réactionnel un pH suffisamment alcalin pour provoquer la dissolution des réactifs. Les solutions alcalines utilisées peuvent être des solutions purement aqueuses, ou hydroalcooliques ou alcooliques, ou de tous autres solvants convenables, ou de mélanges de ceux-ci.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion qui y sont indiqués sont des points de fusion instantanée déterminés au bloc Maquenne.
Les composés préparés selon ces exemples, comme d'une manière générale les dérivés (I), présentent par rapport aux constituants qui leur ont donné naissance, des propriétés souvent très avantageuses. Ainsi les solubilités des produits de condensation sont, en général, beaucoup plus faibles que celles des produits de départ ; leurs propriétés pharmacodynamiques sont plus puissantes ou plus nuancées, leur toxicité moins grande.
Exemple 1
2-p-Tolyl-S-snéthyl-S-n-propyl-dioxaboranne-1, 3, 2
(Ce composé a déjà été obtenu selon le procédé du brevet principal et décrit dans celui-ci sous le nom de p-tolylborate de 2-méthyl-2-n-propyl-pro- panediol- (1, 3).)
On fait dissoudre 13 g d'acide p-tolylborique dans une solution de 10 g de soude caustique dans 100 cm3 d'eau. On fait dissoudre, d'autre part, 13, 2 g de 2-méthyl-2-n-propyl-propanediol-(1, 3) dans 200 cm3 d'eau. On mélange les deux solutions et après quelques instants, on acidifie par l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 6.
Le produit précipite sous forme cristallisée ; on essore, sèche, recristallise dans l'éthanol. Point de fusion 544 C. Rendement 95 /o.
Exemple 2
2-p-Tolyl-4-o-toloxynaethyl-dioxaborolanne-1, 3, 2
On fait dissoudre 7, 47 g d'acide p-tolylborique dans 750cm3 de solution aqueuse de soude N, on ajoute 10 g de 3-o-crésoxy-propanediol-(1, 2) et agite vigoureusement. Lorsque la dissolution est totale, on acidifie par l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 7. Le produit précipite sous forme d'huile qui ne tarde pas à se prendre en masse. On essore, sèche et recristallise dans l'hexane. Cristaux incolores. Point de fusion 420 C. Rendement 70"/0. Ce produit qui est nouveau a pu également être obtenu selon le procédé décrit dans le brevet principal.
Exemple 3 2-(l-cis-p-Tolyl)-4-p-nilropllényl-5-dichloro-
acétamido-dioxaboranne-l, 3, 2
A une solution de 6, 4 g d'acide p-tolylborique dans 50 cm de soude normale, et portée à une température de 600 C, on ajoute par petites portions 15, 2 g de chloramphénicol-[D-(-)-thréo-2-dichloro- acétamido-l-p-nitrophényl-propanediol-(1, 3)] pulvé- risé, en agitant vigoureusement. Le chloramphénicol ainsi ajouté se dissout peu à peu. Lorsque la dissolution est complète, on laisse refroidir, puis on acidifie par l'acide sulfurique dilué jusque pH 7. Le produit précipite sous forme de fins cristaux incolores ou légèrement crème.
On essore, sèche et recristallise dans le méthanol.
Cristaux incolores, point de fusion 177-178 C.
Rendement 80 /o. Ce produit qui est nouveau a pu également être obtenu par le procédé décrit dans le brevet principal.
Exemple 4 2-p-Carboxyplzenyl-5-methyl-5-n-propyl-
dioxaboranne-1, 3, 2
A une solution de 16, 6 g d'acide p-carboxy phénylborique dans 150 cm3 de soude 2 N, on ajoute une solution de 20 g de 2-méthyl-2-n-propyl-pro panediol- (l, 3) dans 300 cm3 d'eau. On agite quelques instants, puis acidifie par 1'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2. Le produit précipite sous forme de cristaux incolores. On essore, sèche et recristallise dans le méthanol. Point de fusion, 218-220 C. Rendement 80 /o. Ce produit qui est nouveau a également pu être obtenu par le procédé décrit dans le brevet principal.
Exemple 5 2-p-Carboxyphényl-4-p-chlorophényl-4, 5, 5-tri-
méthyl-slioxaborolanne-l, 3, 2
A une solution de 2 g d'acide p-carboxyphényl- borique dans 20 cm de soude 2 N, on ajoute lentement une solution de 2, 6 g de 2-p-chlorophényl-3- méthyl-butanediol-(2, 3) dans 50 cm3 de méthanol, en agitant fortement. Lorsque l'addition est terminée, on agite encore jusqu'à obtenir une solution parfaitement limpide. On distille alors le méthanol sous pression réduite, puis on acidifie par l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2. Le produit précipite sous forme huileuse, on reprend cette huile dans le mélange hexane-cyclohexane bouillant.
Par refroidissement le produit cjstallise. Cristaux incolores, point de fusion 175-. t780 C. Rendement 50 /o.
Ce produit qui est nouveau a également pu être obtenu par Je procédé décrit dans le brevet principal.
Exemple 6 2-p-Carboxyphényl-4-o-toloxyméthyl-
dioxaborolanne-1, 3, 2
A une solution de 10 g d'acide p-carboxyphényl- borique dans 50 cm3 de soude 2, 5 N, on ajoute une solution de 10, 9 g de 3-o-crésoxy-propanediol-(1, 2) dans 4Ocm3 de méthanol. On agite quelques instants, distille le méthanol sous pression réduite et acidifie par l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2. Le produit précipite sous forme de cristaux incolores.
On essore, sèche et recristallise dans le méthanol.
Cristaux incolores, point de fusion 210-2110C.
Rendement 80 /0. Ce produit qui est nouveau a éga- lement pu être obtenu par le procédé décrit dans le brevet principal.
Exemple 7
16a, 17a-p-Tolylboredioxy-9a-f luoro-11 (3, 21-di-
hydroxy-l, 4-pregnadiène-3, 2O-dione
A une solution de 3, 61 mg d'acide p-tolylborique dans 2 cm3 de soude N/10, on ajoute en agitant fortement 9, 85 mg de 9a-fluoro-llp, 16a, 17a, 21-tétra- hydroxy-1, 4-pregnadiène-3, 2Q-dione (triamcinolone), qui se dissout peu à peu. On filtre et acidifie par l'acide chlorhydrique. Le produit précipite sous forme de cristaux incolores que l'on recristallise dans un mélange alcool-eau. Point de fusion 200-2100 C.
Rendement 50 /o.
Ce produit qui est nouveau a également pu être obtenu par le procédé décrit dans le brevet principal.
Exemple 8
p-Tolylboredioxy-glucochloralose
A une solution de 1 g d'acide p-tolylborique dans 16 cm3 de soude N, on ajoute, en agitant fortement, 2, 34 g de chloralose qui se dissout peu à peu.
On acidifie par l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 1.
Le produit précipite sous forme de cristaux incolores. Point de fusion 95o C.
Process for the preparation of organic boron derivatives
The main patent describes a process for the preparation of novel cyclic derivatives of arylboric acids, the structure of which can be represented by the general formula:
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Ar being a substituted or unsubstituted aryl radical and n being equal to 0 or 1, by condensation of arylboric acids of formula:
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or their anhydrides with diols, in particular diols 1, 2 and 1, 3, preference being given to diols of this type having physiological properties, since these properties are enhanced by the arylboric acids so that the corresponding derivatives (I) constitute very interesting therapeutic products.
While the mode of formation of the derivatives (I) quite naturally leads to consider them, as was done in the main patent, as cyclic diesters of arylboric acids and diols, it turned out that the derivatives (I ) could more correctly be considered as heterocyclic boron spirits, that is to say dioxa rolans (n = 0) or dioxaboranes (n = 1).
This fact results, on the one hand, from the very high stability of these compounds with respect to hydrolysis. Now, it is known that boric esters, in general, are, on the contrary, very easily hydrolyzable products, which simple exposure to the humidity of the air is often sufficient to split into boric acid and alcohol.
It has been found that if one condenses in the presence of an aqueous alkaline solution the arylboric acid and a diol- (1, 2) or- (1, 3), the latter dissolves little by little, even if it was originally insoluble in water.
The subsequent acidification of the solution obtained leads to a derivative (I), which shows that the latter compound originated in the alkaline medium.
Such a mode of formation therefore leads to considering the derivatives (I) rather as heterocyclic boron derivatives than as esters.
It is on this discovery that the present invention is based, according to which a boric acid of formula is condensed:
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in which Ar represents a substituted or unsubstituted aryl radical with a diol- (1, 2) or - (1, 3), in the presence of an alkaline solution. To isolate the desired compound, it should be precipitated from the reaction medium by acidification thereof.
The alkaline solution can be a solution of a strong organic or inorganic base in water, an organic solvent, or a mixture of both.
Various embodiments of this method can be used.
According to one embodiment, an alkaline solution of arylboric acid is prepared, by dissolving the latter in an excess of aqueous sodium hydroxide or potassium hydroxide solution, the diol is added in a preferably stoichiometric proportion and the mixture is stirred. until complete dissolution. The compound formed is then precipitated with an acid, filtered off, dried and purified by recrystallization in a suitable solvent.
According to other embodiments of the process, the two constituents are mixed together before treating them with an alkaline solution, operating at room temperature or at a higher temperature, as the case may be, or the mixture is dissolved beforehand. diol, or acid, or both, in a suitable solvent before bringing them to alkaline medium. The reaction can be carried out in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide, or any other inorganic or organic base capable of providing the reaction medium with a pH which is sufficiently alkaline to cause the reactants to dissolve. The alkaline solutions used can be purely aqueous solutions, or hydroalcoholic or alcoholic solutions, or any other suitable solvents, or mixtures thereof.
The following examples illustrate the invention. The melting points which are indicated there are instantaneous melting points determined at the Maquenne block.
The compounds prepared according to these examples, like in general the derivatives (I), have, compared with the constituents which gave rise to them, often very advantageous properties. Thus the solubilities of the condensation products are, in general, much lower than those of the starting products; their pharmacodynamic properties are more powerful or more nuanced, their toxicity less.
Example 1
2-p-Tolyl-S-snethyl-S-n-propyl-dioxaborane-1, 3, 2
(This compound has already been obtained according to the process of the main patent and described therein as 2-methyl-2-n-propyl-pro-panediol- (1, 3) p-tolylborate.)
13 g of p-tolylboric acid are dissolved in a solution of 10 g of caustic soda in 100 cm3 of water. On the other hand, 13.2 g of 2-methyl-2-n-propyl-propanediol- (1, 3) are dissolved in 200 cm3 of water. The two solutions are mixed and after a few moments, acidified with hydrochloric acid to pH 6.
The product precipitates in crystalline form; filtered, dried and recrystallized from ethanol. Melting point 544 C. Yield 95 / o.
Example 2
2-p-Tolyl-4-o-toloxynaethyl-dioxaborolane-1, 3, 2
7.47 g of p-tolylboric acid are dissolved in 750 cm3 of aqueous N sodium hydroxide solution, 10 g of 3-o-cresoxy-propanediol- (1, 2) are added and stirred vigorously. When the dissolution is complete, it is acidified with hydrochloric acid to pH 7. The product precipitates in the form of an oil which does not take long to solidify. It is filtered off, dried and recrystallized from hexane. Colorless crystals. Melting point 420 C. Yield 70 "/ 0. This new product could also be obtained according to the process described in the main patent.
Example 3 2- (1-cis-p-Tolyl) -4-p-nilropllenyl-5-dichloro-
acetamido-dioxaboran-l, 3, 2
To a solution of 6.4 g of p-tolylboric acid in 50 cm of normal sodium hydroxide, and brought to a temperature of 600 C, is added in small portions 15, 2 g of chloramphenicol- [D - (-) - threo -2-Dichloroacetamido-1p-nitrophenyl-propanediol- (1, 3)] sprayed, with vigorous stirring. The chloramphenicol thus added gradually dissolves. When the dissolution is complete, it is allowed to cool, then it is acidified with dilute sulfuric acid to pH 7. The product precipitates in the form of fine colorless or slightly creamy crystals.
It is filtered off, dried and recrystallized from methanol.
Colorless crystals, melting point 177-178 C.
Yield 80 / o. This new product could also be obtained by the process described in the main patent.
Example 4 2-p-Carboxyplzenyl-5-methyl-5-n-propyl-
dioxaborane-1, 3, 2
To a solution of 16.6 g of p-carboxyphenylboric acid in 150 cm3 of 2N sodium hydroxide, is added a solution of 20 g of 2-methyl-2-n-propyl-pro panediol- (1.3) in 300 cm3 of water. Stirred for a few moments, then acidified with hydrochloric acid to pH 2. The product precipitates in the form of colorless crystals. It is filtered off, dried and recrystallized from methanol. Melting point, 218-220 C. Yield 80 / o. This new product could also be obtained by the process described in the main patent.
Example 5 2-p-Carboxyphenyl-4-p-chlorophenyl-4, 5, 5-tri-
methyl-slioxaborolan-1,3,2
To a solution of 2 g of p-carboxyphenyl-boric acid in 20 cm of 2N sodium hydroxide, is slowly added a solution of 2.6 g of 2-p-chlorophenyl-3-methyl-butanediol- (2, 3) in 50 cm3 of methanol, stirring vigorously. When the addition is complete, the mixture is further stirred until a perfectly clear solution is obtained. The methanol is then distilled off under reduced pressure, then acidified with hydrochloric acid to pH 2. The product precipitates in oily form, this oil is taken up in a boiling hexane-cyclohexane mixture.
By cooling the product is installed. Colorless crystals, melting point 175-. t780 C. Yield 50 / o.
This new product could also be obtained by the process described in the main patent.
Example 6 2-p-Carboxyphenyl-4-o-toloxymethyl-
dioxaborolane-1, 3, 2
To a solution of 10 g of p-carboxyphenyl boric acid in 50 cm3 of 2.5N sodium hydroxide, there is added a solution of 10.9 g of 3-o-cresoxy-propanediol- (1, 2) in 40cm3 of methanol. Stirred for a few moments, the methanol distilled off under reduced pressure and acidified with hydrochloric acid to pH 2. The product precipitates in the form of colorless crystals.
It is filtered off, dried and recrystallized from methanol.
Colorless crystals, melting point 210-2110C.
Yield 80/0. This new product could also be obtained by the process described in the main patent.
Example 7
16a, 17a-p-Tolylboredioxy-9a-fluoro-11 (3, 21-di-
hydroxy-1,4-pregnadiene-3, 2O-dione
To a solution of 3.61 mg of p-tolylboric acid in 2 cm3 of N / 10 sodium hydroxide is added with vigorous stirring 9.85 mg of 9a-fluoro-llp, 16a, 17a, 21-tetra-hydroxy-1 , 4-pregnadiene-3, 2Q-dione (triamcinolone), which gradually dissolves. Filtered and acidified with hydrochloric acid. The product precipitates in the form of colorless crystals which are recrystallized from an alcohol-water mixture. Melting point 200-2100 C.
Yield 50 / o.
This new product could also be obtained by the process described in the main patent.
Example 8
p-Tolylboredioxy-glucochloralose
To a solution of 1 g of p-tolylboric acid in 16 cm3 of N sodium hydroxide is added, with vigorous stirring, 2.34 g of chloralose which gradually dissolves.
Acidified with hydrochloric acid to pH 1.
The product precipitates in the form of colorless crystals. Melting point 95o C.