CA2373991A1 - Utilisation d'anticorps reconnaissant le recepteur de l'interleukine-2 dans la prevention et/ou le traitement des infections par les virus du sida - Google Patents
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Abstract
L'utilisation d'anticorps, ou analogues bloquant le récepteur de l'interleukine-2 empêche la fixation du virus du SIDA sur ses cellules-cibles et/ou sa pénétration dans lesdites cellules. Application dans le traitement des infections par un virus du SIDA.
Description
Utilisation d'anticorps reconnaissant le récepteur de l'interleukine-2 dans la prévention et/ou le traitement des infections par les virus du SIDA.
L'invention concerne l'utilisation d'anticorps reconnaissant le récepteur de l'interleukine-2 dans la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des infections par un virus du SIDA, chez un mammifère.
Les virus du SIDA incluent les virus de l'immunodéficience humaine (HIV), les virus de l'immunodéficience simienne (SIV) et les virus de l'immunodéficience féline (FIV).
L'invention tire son origine de la découverte d'une analogie de structure tridimensionnelle entre des zones de l'interleukine-2 (IL-2) participant à la fixation de l'IL-2 sur les sous-unités a, (3, et y du récepteur de l'IL-2, et des protéines d'enveloppe des virus du SIDä, notamment protéine gp41 pour HIV et SIV, gp36 pour FIV, lorsque ces protéines sont sous la forme de trimères. Ces trimères ont déjà été
décrits dans la littérature.
Ces analogies de structure sont décrites plus particulièrement dans la demande de brevet FR-97 14387, déposée le 17 novembre 1997 par la demanderesse et dans la demande PCT/FR-9802447, déposée le 17 novembre 1998, qui lui correspond. Le contenu de ces demandes de brevet est incorporé par référence à la description de la présente demande. Dans les demandes de brevet qui viennent d'être mentionnées, on propose notamment de préparer un agent vaccinal contre le SIDA, à base d'un polypeptide comprenant un fragment d'une zone immunodominante IL2-like d'une protéine d'enveloppe du virus, ce polypeptide étant modifié de façon à induire une réponse immunitaire dirigée contre la protéine d'enveloppe mais non contre l'IL-2. Une autre approche de la vaccination contre les infections dues aux virus du SIDA, est un agent vaccinal à base d'un polypeptide de la protéine d'enveloppe (ou d'un peptide analogue mimant ledit polypeptide) immunogène et non IL2-like. C'est le cas notamment du polypeptide 650-690, notamment 660-680 (en particulier 667-672) de la protéine gp41 de HIV1. La numérotation utilisée ici est celle de la banque SWISSPROT
(version 34), et on fait référence notamment à la séquence ayant pour code ENV-HV1BR. Bien entendu, on peut également utiliser tout peptide homologue de la protéine d'enveloppe de FIV ou SIV dans le cas d'un vaccin contre ces virus.
La FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) formulation des compositions vaccinales, et leur mode d'administration sont connus en soi et ne seront pas décrits davantage ici.
L'analogie de structure mentionnée ci-dessus a conduit les auteurs de la présente invention à penser que le récepteur de l'interleukine-2 (RIL-2) joue un rôle dans la fixation du virus sur ses cellules cibles et/ou sa pénétration dans lesdites cellules cibles.
II existe plusieurs types de cellules, lymphocytes et autres, qui expriment à
leur surface une ou plusieurs sous-unités du récepteur de l'IL-2.
II est donc possible d'utiliser des anticorps ou des fractions d'anticorps, contenant des paratopes dirigés contre le récepteur de l'IL-2, pour bloquer, sur les récepteurs des cellules cibles du virus, les sites d'interaction avec l'IL-2 et/ou leur voisinage, et empêcher ainsi la fixation des particules virales sur ces cellules et/ou la pénétration desdites particules virales dans lesdites cellules, afin de prévenir ou de limiter l'infection de sujets ayant été exposés, ou redoutant d'avoir été
exposés, au virus.
Le terme "infection" désigne ici la pénétration du virus dans les cellules cibles.
Les anticorps ou fraction d'anticorps utilisés sont ceux qui reconnaissent l'une au moins des sous-unités a, (3 et y du récepteur de l'IL-2, y compris les anticorps qui reconnaissent plus précisément le site de fixation de l'IL-2 sur son récepteur. Dans les deux cas, ces anticorps peuvent empêcher la fixation du virus sur les cellules cibles, ne serait-ce que par empêchement stérique.
L'invention s'étend à l'utilisation d'analogues des anticorps qui viennent d'être mentionnés. On entend ici par "analogue" tout peptide mimant les paratopes de ces anticorps, ou encore tout peptide capable de se fixer sur l'une au moins des sous-unités a, (3 et y du récepteur de l'IL-2. De tels peptides incluent des fragments de l'IL-2 contenant son site de fixation sur le récepteur RIL-2, ainsi que tout peptide capable de mimer le site de fixation de l'IL-2 sur son récepteur. Cette définition des analogues exclut toutefois l'IL-2 elle-même, compte tenu des risques connus liés aux effets secondaires indésirables de l'IL-2, notamment à doses importantes.
Les anticorps dirigés contre le récepteur de l'IL-2 du sujet à protéger (IL-2 humaine ou IL-2 animale selon les cas) peuvent être obtenus selon les méthodes usuelles. Certains ont déjà été décrits. II peut s'agir notamment d'anticorps polyclonaux purifiés par chromatographie d'affinité, d'anticorps monoclonaux, d'anticorps chimères FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) tels que décrits dans Ie brevet FR-2 641 468, ou d'anticorps bispécifiques reconnaissant deux des sous-unités du récepteur de l'IL-2.
Bien entendu, l'invention s'étend à l'utilisation de tout fragment d'anticorps contenant un paratope dirigé contre le récepteur de l'IL-2, par exemple des fragments Fab, Fab' et F(ab')2.
Le traitement avec des anticorps anti-RIL-2 n'affaiblit pas les défenses immunitaires, car il a été observé, lors des études ayant conduit à
l'invention, que de tels anticorps n'ont généralement pas d'effet immunosuppresseur marqué.
Il ne peut pas être exclu cependant que certains anticorps anti-RIL-2 puissent avoir un effet immunosuppresseur. Un tel effet serait évidemment indésirable, et il est évident que seuls des anticorps n'ayant pas d'effet immunosuppresseur marqué
peuvent être utilisés conformément à la présente invention.
Dans la présente demande, on considère qu'un anticorps n'a pas d'effet immunosuppresseur marqué lorsque, dans des tests classiques de lymphoprolifération in vitro (induite par exemple par le mitogène du pokeweed, la concanavaline A, ou l'IL-2), l'inhibition, provoqué par l'anticorps, de la prolifération, n'excède pas 25 %, et en particulier n'excède pas 20 %. De tels anticorps non immunosuppresseurs peuvent donc être sélectionnés par de simples expériences de routine.
Les quantités d'anticorps ou de fractions d'anticorps nécessaires pour bloquer les sites RIL-2 peuvent être déterminées, pour chaque espèce et pour chaque anticorps, par de simples expériences de routine in vitro. Il en va de même pour les analogues peptidiques de ces anticorps.
Le médicament obtenu selon l'invention, peut se présenter sous la forme de solutions injectables ou sous la forme de préparations lyophilisées permettant de reconstituer une solution injectable au moment de l'emploi. Un tel médicament peut être administré in vivo par voie intraveineuse, ou ex vivo par addition à des échantillons de sang destinés à être réinjectés. Dans le cas d'anticorps, on administre par exemple entre 1 et 100 mg de principe actif par kg de poids corporel et par jour. Pour des fragments d'anticorps ou d'autres analogues peptidiques, on utilise des doses molaires équivalentes à celles qui viennent d'être indiquées. Le traitement est poursuivi tant que la charge virale de l'individu traité est détectable.
Pour montrer que le blocage des sites RIL-2 par des anticorps est susceptible FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) d'empêcher la pénétration du virus dans ses cellules cibles, on peut utiliser par exemple le modèle expérimental suivant Cellules infectables exprimant les sous-unités a, (3, et y de l'IL-2 : MT4 ou HUT 102.
Anticorps anti-RIL2 : 33B31 encore appelé ARIL-2 (anti-aRIL2) ;-clone A41 (anti-(3RIL2) ; MAB284 commercialisé par R&D SYSTEM (anti-yRIL2).
Les cellules sont préincubées avec l'un au moins des anticorps anti-RIL2 à la température de 4°C, une heure avant la mise en contact avec le virus.
On révèle la pénétration intracellulaire éventuelle du virus avec un anticorps fluorescent (clone KC57 FITC) dirigé contre le core du virus.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
L'invention concerne l'utilisation d'anticorps reconnaissant le récepteur de l'interleukine-2 dans la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des infections par un virus du SIDA, chez un mammifère.
Les virus du SIDA incluent les virus de l'immunodéficience humaine (HIV), les virus de l'immunodéficience simienne (SIV) et les virus de l'immunodéficience féline (FIV).
L'invention tire son origine de la découverte d'une analogie de structure tridimensionnelle entre des zones de l'interleukine-2 (IL-2) participant à la fixation de l'IL-2 sur les sous-unités a, (3, et y du récepteur de l'IL-2, et des protéines d'enveloppe des virus du SIDä, notamment protéine gp41 pour HIV et SIV, gp36 pour FIV, lorsque ces protéines sont sous la forme de trimères. Ces trimères ont déjà été
décrits dans la littérature.
Ces analogies de structure sont décrites plus particulièrement dans la demande de brevet FR-97 14387, déposée le 17 novembre 1997 par la demanderesse et dans la demande PCT/FR-9802447, déposée le 17 novembre 1998, qui lui correspond. Le contenu de ces demandes de brevet est incorporé par référence à la description de la présente demande. Dans les demandes de brevet qui viennent d'être mentionnées, on propose notamment de préparer un agent vaccinal contre le SIDA, à base d'un polypeptide comprenant un fragment d'une zone immunodominante IL2-like d'une protéine d'enveloppe du virus, ce polypeptide étant modifié de façon à induire une réponse immunitaire dirigée contre la protéine d'enveloppe mais non contre l'IL-2. Une autre approche de la vaccination contre les infections dues aux virus du SIDA, est un agent vaccinal à base d'un polypeptide de la protéine d'enveloppe (ou d'un peptide analogue mimant ledit polypeptide) immunogène et non IL2-like. C'est le cas notamment du polypeptide 650-690, notamment 660-680 (en particulier 667-672) de la protéine gp41 de HIV1. La numérotation utilisée ici est celle de la banque SWISSPROT
(version 34), et on fait référence notamment à la séquence ayant pour code ENV-HV1BR. Bien entendu, on peut également utiliser tout peptide homologue de la protéine d'enveloppe de FIV ou SIV dans le cas d'un vaccin contre ces virus.
La FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) formulation des compositions vaccinales, et leur mode d'administration sont connus en soi et ne seront pas décrits davantage ici.
L'analogie de structure mentionnée ci-dessus a conduit les auteurs de la présente invention à penser que le récepteur de l'interleukine-2 (RIL-2) joue un rôle dans la fixation du virus sur ses cellules cibles et/ou sa pénétration dans lesdites cellules cibles.
II existe plusieurs types de cellules, lymphocytes et autres, qui expriment à
leur surface une ou plusieurs sous-unités du récepteur de l'IL-2.
II est donc possible d'utiliser des anticorps ou des fractions d'anticorps, contenant des paratopes dirigés contre le récepteur de l'IL-2, pour bloquer, sur les récepteurs des cellules cibles du virus, les sites d'interaction avec l'IL-2 et/ou leur voisinage, et empêcher ainsi la fixation des particules virales sur ces cellules et/ou la pénétration desdites particules virales dans lesdites cellules, afin de prévenir ou de limiter l'infection de sujets ayant été exposés, ou redoutant d'avoir été
exposés, au virus.
Le terme "infection" désigne ici la pénétration du virus dans les cellules cibles.
Les anticorps ou fraction d'anticorps utilisés sont ceux qui reconnaissent l'une au moins des sous-unités a, (3 et y du récepteur de l'IL-2, y compris les anticorps qui reconnaissent plus précisément le site de fixation de l'IL-2 sur son récepteur. Dans les deux cas, ces anticorps peuvent empêcher la fixation du virus sur les cellules cibles, ne serait-ce que par empêchement stérique.
L'invention s'étend à l'utilisation d'analogues des anticorps qui viennent d'être mentionnés. On entend ici par "analogue" tout peptide mimant les paratopes de ces anticorps, ou encore tout peptide capable de se fixer sur l'une au moins des sous-unités a, (3 et y du récepteur de l'IL-2. De tels peptides incluent des fragments de l'IL-2 contenant son site de fixation sur le récepteur RIL-2, ainsi que tout peptide capable de mimer le site de fixation de l'IL-2 sur son récepteur. Cette définition des analogues exclut toutefois l'IL-2 elle-même, compte tenu des risques connus liés aux effets secondaires indésirables de l'IL-2, notamment à doses importantes.
Les anticorps dirigés contre le récepteur de l'IL-2 du sujet à protéger (IL-2 humaine ou IL-2 animale selon les cas) peuvent être obtenus selon les méthodes usuelles. Certains ont déjà été décrits. II peut s'agir notamment d'anticorps polyclonaux purifiés par chromatographie d'affinité, d'anticorps monoclonaux, d'anticorps chimères FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) tels que décrits dans Ie brevet FR-2 641 468, ou d'anticorps bispécifiques reconnaissant deux des sous-unités du récepteur de l'IL-2.
Bien entendu, l'invention s'étend à l'utilisation de tout fragment d'anticorps contenant un paratope dirigé contre le récepteur de l'IL-2, par exemple des fragments Fab, Fab' et F(ab')2.
Le traitement avec des anticorps anti-RIL-2 n'affaiblit pas les défenses immunitaires, car il a été observé, lors des études ayant conduit à
l'invention, que de tels anticorps n'ont généralement pas d'effet immunosuppresseur marqué.
Il ne peut pas être exclu cependant que certains anticorps anti-RIL-2 puissent avoir un effet immunosuppresseur. Un tel effet serait évidemment indésirable, et il est évident que seuls des anticorps n'ayant pas d'effet immunosuppresseur marqué
peuvent être utilisés conformément à la présente invention.
Dans la présente demande, on considère qu'un anticorps n'a pas d'effet immunosuppresseur marqué lorsque, dans des tests classiques de lymphoprolifération in vitro (induite par exemple par le mitogène du pokeweed, la concanavaline A, ou l'IL-2), l'inhibition, provoqué par l'anticorps, de la prolifération, n'excède pas 25 %, et en particulier n'excède pas 20 %. De tels anticorps non immunosuppresseurs peuvent donc être sélectionnés par de simples expériences de routine.
Les quantités d'anticorps ou de fractions d'anticorps nécessaires pour bloquer les sites RIL-2 peuvent être déterminées, pour chaque espèce et pour chaque anticorps, par de simples expériences de routine in vitro. Il en va de même pour les analogues peptidiques de ces anticorps.
Le médicament obtenu selon l'invention, peut se présenter sous la forme de solutions injectables ou sous la forme de préparations lyophilisées permettant de reconstituer une solution injectable au moment de l'emploi. Un tel médicament peut être administré in vivo par voie intraveineuse, ou ex vivo par addition à des échantillons de sang destinés à être réinjectés. Dans le cas d'anticorps, on administre par exemple entre 1 et 100 mg de principe actif par kg de poids corporel et par jour. Pour des fragments d'anticorps ou d'autres analogues peptidiques, on utilise des doses molaires équivalentes à celles qui viennent d'être indiquées. Le traitement est poursuivi tant que la charge virale de l'individu traité est détectable.
Pour montrer que le blocage des sites RIL-2 par des anticorps est susceptible FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) d'empêcher la pénétration du virus dans ses cellules cibles, on peut utiliser par exemple le modèle expérimental suivant Cellules infectables exprimant les sous-unités a, (3, et y de l'IL-2 : MT4 ou HUT 102.
Anticorps anti-RIL2 : 33B31 encore appelé ARIL-2 (anti-aRIL2) ;-clone A41 (anti-(3RIL2) ; MAB284 commercialisé par R&D SYSTEM (anti-yRIL2).
Les cellules sont préincubées avec l'un au moins des anticorps anti-RIL2 à la température de 4°C, une heure avant la mise en contact avec le virus.
On révèle la pénétration intracellulaire éventuelle du virus avec un anticorps fluorescent (clone KC57 FITC) dirigé contre le core du virus.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
Claims (5)
1. Utilisation d'anticorps, ou de fragments ou d'analogues desdits anticorps, reconnaissant l'une au moins des sous-unités .alpha., .beta. et .gamma. du récepteur de l'interleukine-2, dans la préparation d'un médicament destiné à être administré in vivo pour prévenir ou li-miter la pénétration d'un virus de l'immunodéficience dans ses cellules cibles, chez un mammifère ayant été exposé, ou susceptible d'avoir été exposé audit virus, dans laquelle lesdits anticorps, fragments ou analogues sont choisis de façon que, dans des tests de lymphoprolifération in vitro induite par le mitogène du pokeweed, par la concana-valine A ou par l'IL-2, l'inhibition, provoquée par lesdits anticorps, fragments au analo-gues, de la prolifération, n'excède pas 25%.
2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ladite inhibition de la prolifération n'excède pas 20%.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle ledit virus est choisi parmi HIV, SIV et FIV.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit médicament est destiné à être administré in vivo.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle ledit médicament est ajouté à des échantillons de sang destinés à être reinjectés.
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| FR99/06528 | 1999-05-21 | ||
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|---|---|---|---|---|
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| JPH05244982A (ja) * | 1991-12-06 | 1993-09-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | 擬人化ｂ−ｂ１０ |
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- 1999-05-21 FR FR9906528A patent/FR2793691B1/fr not_active Expired - Fee Related
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- 2000-05-22 CA CA002373991A patent/CA2373991A1/fr not_active Abandoned
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FZDE | Discontinued |